Desenvolvimento da Farmacocinética e Metabolismo do Voriconazol em Crianças e Adolescentes

A taxa de mortalidade em crianças devido à infecção fúngica invasiva chamada aspergilose é superior a 50%. O voriconazol é a terapia de primeira linha para esta infecção. Numa publicação anterior, os investigadores demonstraram uma relação altamente significativa entre as concentrações plasmáticas de voriconazol e a sobrevivência. No entanto, atualmente, a dosagem de voriconazol está mal estabelecida e a exposição plasmática ao fármaco varia entre crianças em 400% ou mais, mesmo após a administração intravenosa. O objetivo deste estudo é investigar as razões para esta variabilidade na farmacocinética (PK) do voriconazol. Em dois estudos, os investigadores irão inscrever 80 crianças/adolescentes recebendo voriconazol oral ou intravenoso, divididos por idade inferior a 2 anos (n=15), e 2-18 anos (n=65). De cada paciente, os investigadores irão coletar o seguinte: 1) uma amostra de sangue para detecção de várias alterações genéticas conhecidas por afetar a atividade da enzima metabolizadora de drogas (DME); 2) até 9 amostras de sangue após uma dose de voriconazol para medição de voriconazol ("amostragem PK"); 3) amostras de acompanhamento após cada visita de amostragem farmacocinética, se necessário, para ajustar a dose de modo que as concentrações de voriconazol no sangue sejam satisfatórias (conhecido como monitoramento de drogas terapêuticas ou TDM). No momento da dose de voriconazol antes da amostragem farmacocinética, também administraremos doses baixas intravenosas ou orais (correspondentes à via de administração de voriconazol) de esomeprazol (um antiácido), midazolam (um sedativo) e ranitidina (um antiácido ) como um coquetel para testar ou sondar a atividade do DME. Todos esses medicamentos já são usados ​​comumente em crianças. Os investigadores estimarão a atividade ou fenótipo do DME usando proporções de metabólito do medicamento sonda para concentrações do medicamento original, ao mesmo tempo em que quantificam a quantidade de material genético do DME (mRNA) e proteína nos glóbulos brancos. Os investigadores irão testar as associações entre a atividade DME, mRNA, proteína, voriconazol PK, idade, sexo e grau da doença. Os investigadores também usarão um programa de computador para integrar todos esses dados para desenvolver um modelo abrangente que preverá as concentrações sanguíneas de voriconazol em crianças de todas as idades, bem como auxiliará médicos e farmacêuticos a dosar voriconazol com mais precisão. A duração total do estudo para cada assunto será até depois da visita de acompanhamento TDM, geralmente cerca de uma semana.