Entwicklung der Pharmakokinetik und des Stoffwechsels von Voriconazol bei Kindern und Jugendlichen

Die Sterblichkeitsrate bei Kindern aufgrund der invasiven Pilzinfektion namens Aspergillose beträgt mehr als 50 %. Voriconazol ist die Erstlinientherapie dieser Infektion. In einer früheren Veröffentlichung haben die Forscher einen hochsignifikanten Zusammenhang zwischen Voriconazol-Plasmakonzentrationen und dem Überleben gezeigt. Allerdings ist die Dosierung von Voriconazol derzeit kaum etabliert und die Plasma-Arzneimittelexposition variiert zwischen Kindern um 400 % oder mehr, selbst nach intravenöser Gabe. Ziel dieser Studie ist es, die Gründe für diese Variabilität in der Pharmakokinetik (PK) von Voriconazol zu untersuchen. In zwei Studien werden die Forscher 80 Kinder/Jugendliche einschließen, die orales oder intravenöses Voriconazol erhalten, aufgeteilt nach Alter unter 2 Jahren (n=15). und 2–18 Jahre (n=65). Von jedem Patienten werden die Forscher Folgendes sammeln: 1) eine Blutprobe zum Nachweis mehrerer genetischer Veränderungen, von denen bekannt ist, dass sie die Aktivität des Arzneimittel metabolisierenden Enzyms (DME) beeinflussen; 2) bis zu 9 Blutproben nach einer Voriconazol-Dosis zur Messung von Voriconazol („PK-Probenahme“); 3) Nachuntersuchungen nach jedem PK-Probenahmebesuch, falls erforderlich, um die Dosis so anzupassen, dass die Voriconazol-Konzentrationen im Blut zufriedenstellend sind (bekannt als therapeutische Arzneimittelüberwachung oder TDM). Zum Zeitpunkt der Voriconazol-Dosis vor der PK-Probenahme werden wir auch einzelne intravenöse oder orale (entsprechend der Art der Voriconazol-Verabreichung) niedrige Dosen Esomeprazol (ein Antazidum), Midazolam (ein Beruhigungsmittel) und Ranitidin (ein Antazidum) verabreichen ) als Cocktail zum Testen oder Erkunden der DME-Aktivität. Alle diese Medikamente werden bereits häufig bei Kindern eingesetzt. Die Forscher schätzen die DME-Aktivität oder den DME-Phänotyp anhand der Verhältnisse des Metaboliten des Sondenmedikaments zu den Konzentrationen des Ausgangsarzneimittels und quantifizieren gleichzeitig die Menge an genetischem DME-Material (mRNA) und Protein in weißen Blutkörperchen. Die Forscher werden Zusammenhänge zwischen DME-Aktivität, mRNA, Protein, Voriconazol-PK, Alter, Geschlecht und Krankheitsgrad testen. Die Forscher werden auch ein Computerprogramm verwenden, um all diese Daten zu integrieren, um ein umfassendes Modell zu entwickeln, das die Blutkonzentrationen von Voriconazol bei Kindern jeden Alters vorhersagt und Ärzte und Apotheker dabei unterstützt, Voriconazol genauer zu dosieren. Die gesamte Studiendauer für jeden Das Thema wird bis nach dem TDM-Nachuntersuchungsbesuch dauern, in der Regel etwa eine Woche.