Sviluppo della farmacocinetica e del metabolismo del voriconazolo nei bambini e negli adolescenti

Il tasso di mortalità nei bambini per l'infezione fungina invasiva chiamata aspergillosi è superiore al 50%. Voriconazolo è la terapia di prima linea per questa infezione. In una precedente pubblicazione i ricercatori hanno mostrato una relazione altamente significativa tra le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo e la sopravvivenza. Tuttavia, il dosaggio di voriconazolo è attualmente scarsamente stabilito e l'esposizione plasmatica del farmaco varia tra i bambini del 400% o più, anche dopo la somministrazione endovenosa. L'obiettivo di questo studio è indagare le ragioni di questa variabilità nella farmacocinetica (PK) di voriconazolo. e 2-18 anni (n=65). Da ciascun paziente gli investigatori raccoglieranno quanto segue: 1) un campione di sangue per il rilevamento di diversi cambiamenti genetici noti per influenzare l'attività dell'enzima metabolizzante del farmaco (DME); 2) fino a 9 campioni di sangue dopo una dose di voriconazolo per la misurazione del voriconazolo ("campionamento PK"); 3) campioni di follow-up dopo ogni visita di campionamento farmacocinetico, se necessario, per aggiustare la dose in modo che le concentrazioni di voriconazolo nel sangue siano soddisfacenti (noto come monitoraggio terapeutico del farmaco o TDM). Al momento della somministrazione della dose di voriconazolo prima del campionamento farmacocinetico, somministreremo anche basse dosi singole EV o orali (corrispondenti alla via di somministrazione di voriconazolo) di esomeprazolo (un antiacido), midazolam (un sedativo) e ranitidina (un antiacido ) come cocktail per testare o sondare l'attività del DME. Tutti questi farmaci sono già usati comunemente nei bambini. Gli investigatori stimeranno l'attività o il fenotipo del DME utilizzando i rapporti tra il metabolita del farmaco sonda e le concentrazioni del farmaco progenitore, quantificando contemporaneamente la quantità di materiale genetico DME (mRNA) e proteine ​​​​nei globuli bianchi. Gli investigatori testeranno le associazioni tra attività DME, mRNA, proteine, voriconazolo PK, età, sesso e grado di malattia. I ricercatori utilizzeranno anche un programma per computer per integrare tutti questi dati al fine di sviluppare un modello completo che preveda le concentrazioni ematiche di voriconazolo nei bambini di tutte le età, oltre ad aiutare medici e farmacisti a dosare il voriconazolo in modo più accurato. La durata totale dello studio per ciascuno soggetto sarà fino a dopo la visita di follow-up TDM, generalmente circa una settimana.