Udvikling af voriconazols farmakokinetik og metabolisme hos børn og unge

Dødsraten hos børn af den invasive svampeinfektion kaldet aspergillose er mere end 50 %. Voriconazol er førstelinjebehandlingen af ​​denne infektion. I en tidligere publikation har efterforskerne vist en meget signifikant sammenhæng mellem plasmakoncentrationer af voriconazol og overlevelse. Dog er doseringen af ​​voriconazol i øjeblikket dårligt etableret, og plasmaeksponeringen af ​​lægemidler varierer mellem børn med 400 % eller mere, selv efter intravenøs dosering. Formålet med denne undersøgelse er at undersøge årsagerne til denne variabilitet i voriconazols farmakokinetik (PK). I to undersøgelser vil efterforskerne inkludere 80 børn/unge, der får oral eller intravenøs voriconazol, divideret med alder under 2 år (n=15), og 2-18 år (n=65). Fra hver patient vil efterforskerne indsamle følgende: 1) en blodprøve til påvisning af flere genetiske ændringer, der vides at påvirke lægemiddelmetaboliserende enzym (DME) aktivitet; 2) op til 9 blodprøver efter en voriconazoldosis til måling af voriconazol ("PK prøveudtagning"); 3) opfølgningsprøver efter hvert PK prøveudtagningsbesøg om nødvendigt for at justere dosis, så voriconazolkoncentrationerne i blodet er tilfredsstillende (kendt som terapeutisk lægemiddelovervågning eller TDM). På tidspunktet for voriconazol-dosis forud for PK-prøveudtagningen vil vi også give enkelt IV eller oral (svarende til voriconazol-indgivelsesvejen) lave doser af esomeprazol (et antacida), midazolam (et beroligende middel) og ranitidin (et antacida). ) som en cocktail til at teste eller undersøge DME-aktivitet. Alle disse medikamenter bruges allerede almindeligt hos børn. Efterforskerne vil estimere DME-aktivitet eller fænotype ved hjælp af forhold mellem probe-lægemiddelmetabolit og moderlægemiddelkoncentrationer, mens de samtidig kvantificerer mængden af ​​DME genetisk materiale (mRNA) og protein i hvide blodlegemer. Efterforskerne vil teste sammenhænge mellem DME-aktivitet, mRNA, protein, voriconazol PK, alder, køn og sygdomsgrad. Efterforskerne vil også bruge et computerprogram til at integrere alle disse data for at udvikle en omfattende model, der vil forudsige blodkoncentrationer af voriconazol hos børn i alle aldre, samt hjælpe læger og farmaceuter med at dosere voriconazol mere præcist. Den samlede undersøgelsesvarighed for hver emnet vil være indtil efter TDM-opfølgningsbesøget, normalt omkring en uge.