Dipeptidyylipeptidaasi-4:n esto psoriaasipotilailla, joilla on diabetes (DIP): satunnaistettu kliininen tutkimus. (DIP)

Tausta:

Psoriasis on krooninen, autoimmuuninen ihosairaus, jota sairastaa noin 2 % maailman väestöstä. Sille on ominaista keratinosyyttien hyperproliferaatio, poikkeava keratinosyyttien erilaistuminen ja ihotulehdus.

Dipeptidyylipeptidaasi-4 (DPP-4) ilmentyy keratinosyyteissä ja sen aktiivisuus lisääntyy psoriaasissa. DPP-4:n esto suppressoi keratinosyyttien proliferaatiota ja palauttaa osittain keratinosyyttien erilaistumisen. DPP-4-aktiivisuuden pääkohta on erilaistumisantigeenin 26 (CD26) klusteri. CD26 on T-soluaktivaation merkkiaine ja avainmolekyyli autoimmuunitautien patogeneesissä. Yksi tapaus, jossa DPP-4-inhibiittorihoito parantaa psoriaasin vaikeusastetta, on raportoitu.

Psoriaasin hoitoon käytetyt aineet kohdistuvat yleensä taustalla olevaan tulehdukseen. C-reaktiivinen proteiini (CRP) on herkkä, systeeminen tulehduksen merkkiaine. Tyypin 2 diabetesta (T2DM) sairastavilla ihmisillä DPP-4:n estäjähoito vähentää CRP-pitoisuuksia. Seerumin CRP-pitoisuudet korreloivat psoriaasin vaikeusasteen kanssa ja CRP-pitoisuutta alentavat interventiot voivat vähentää myös psoriaasin vaikeusastetta. Insuliiniresistenssiä parantavat lääkkeet voivat vähentää myös systeemistä tulehdusta ja parantaa psoriasista. Olemme aiemmin osoittaneet psoriaasipotilailla, joilla ei ole T2DM:ää (sekä laihaa että lihavia), että insuliinin paastopitoisuus ja insuliiniresistenssin homeostaattinen malli (insuliiniresistenssin mittaukset) korreloivat voimakkaasti psoriaasin alueen ja vaikeusindeksin (PASI, psoriaasin vaikeusaste: r = 0,48, p < 0,001; r = 0,49, p < 0,001).

DPP-4:n estäjät estävät myös insuliinin eritystä lisäävien aineiden, kuten glukagonin kaltaisen peptidi-1:n (GLP-1) hajoamisen, mikä parantaa hyperglykemiaa aiheuttamatta hypoglykemiaa. Tästä vaikutuksesta johtuen DPP-4-estäjät ovat tehokkaita T2DM:n hoidossa. Muut GLP-1-reseptorin aktivaatiota lisäävät interventiot, kuten roux-en-Y mahalaukun ohitusleikkaus ja GLP-1-analogihoito, voivat parantaa myös psoriaasin vakavuutta.

Olemme raportoineet aiemmin merkittävästä paranemisesta kahdessa psoriaasi- ja diabetespotilaassa, joita hoidettiin GLP-1-analogilla, liraglutidilla. Myöhemmässä avoimessa tutkimuksessa, johon osallistui 7 potilasta, joilla oli sekä psoriaasi että tyypin 2 diabetes, havaitsimme psoriaasin vaikeusasteen merkittävän vähenemisen ja elämänlaadun merkittävän parantumisen liraglutidihoidon jälkeen.

Tutkittavien lääkkeiden nimi ja kuvaus:

Tässä kliinisessä tutkimuksessa käytetään neljää tutkimuslääkettä:

1. Januvia® 50 mg kalvopäällysteiset tabletit, jotka ovat suun kautta otettavia kalvopäällysteisiä tabletteja, jotka sisältävät 50 mg dipeptidyylipeptidaasi-4-estäjää sitagliptiinia.
2. Januvia®-yhteensopivat lumetabletit, jotka ovat ulkonäöltään ja koostumukseltaan identtisiä Januvia® 50 mg:n tablettien kanssa, paitsi että ne eivät sisällä vaikuttavaa ainetta, sitagliptiinia.
3. Kapselit, jotka sisältävät Diamicron® 80 mg tabletteja, jotka ovat suun kautta otettavia tabletteja, jotka sisältävät 80 mg sulfonyyliureagliklatsidia; ja
4. Diamicron®-yhteensopivat kapselit, jotka ovat ulkonäöltään ja koostumukseltaan identtisiä Diamicron® 80 mg tabletteja sisältävien kapseleiden kanssa, paitsi että ne eivät sisällä Diamicron® 80 mg tablettia.

Mahdolliset riskit ja edut:

Yli 1 % Januvia®-tabletteja käyttävistä ihmisistä kokee ylähengitystieinfektion (ei suurempi ilmaantuvuus kuin lumelääkkeellä), hypoglykemiaa (ei yleisempää kuin lumelääkkeellä), päänsärkyä tai raajakipuja.

DPP-4:n estämisen mahdollisia etuja ovat pienentynyt sydän- ja verisuonisairauksien riski ja pienentynyt luunmurtuman riski.

ADVANCE-tutkimuksessa osallistujat, jotka jaettiin satunnaisesti saamaan Diamicron modifioidusti vapauttavia (MR)®-tabletteja (n = 5 571), verrattuna heidän kollegoihinsa, jotka jaettiin normaaliin glukoosikontrolliin (n = 5 569), heillä oli suurempi vakavan hypoglykemian ilmaantuvuus (0,7 tapahtumaa per 100 potilasta vuodessa vs. 0,4 tapahtumaa 100 potilasta kohden vuodessa, suurempi sairaalahoidon ilmaantuvuus (44,9 % vs. 42,8 %) ja vähemmän painon lasku (0,7 kg erossa).

Toisaalta ADVANCE-tutkimuksen osallistujat, joille oli määrätty Diamicron MR®, kokivat paremman glykeemisen hallinnan (keskimääräinen glykoitu hemoglobiini [HbA1c] 6,5 % vs. 7,3 %), paremman verenpaineen hallinnan (keskimääräinen systolinen verenpaine 135,5 mmHg vs. 137,9 mmHg) ja uuden tai pahenevan nefropatian esiintyvyyden väheneminen (4,1 % vs. 5,2 %).

Januvia®- tai Diamicron®-hoidon odotetut hyödyt tyypin 2 diabetesta sairastavilla psoriaasipotilailla oikeuttavat siten mahdolliset riskit.

Antoreitin, annoksen, annosteluohjelman ja hoitojakson kuvaus ja perustelut:

Tämä on kahden keskuksen, neljänkymmenen viikon potentiaalinen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, risteävä kliininen tutkimus, joka koskee suun kautta otettavia Januvia® (sitagliptiini) tabletteja ja oraalisia Diamicron® (gliklatsidi) kapseleita 40 tyypin 2 diabetesta sairastavalla henkilöllä. ja psoriasis.

Ensimmäisen neljän viikon ajan osallistujat, jotka saavat sulfonyyliurea- tai inkretiinihoitoa, lopettavat tämän lääkkeen käytön. Tänä aikana tutkimuksen osallistujat eivät saa kumpaakaan tutkimuslääkettä (IMP).

Tämän neljän viikon huuhtoutumisjakson jälkeen tutkimukseen osallistujat jaetaan keskuksen, psoriaasin vaikeusasteen (PASI 7-10, 10,1-13 tai >13) ja liikalihavuustilan mukaan (BMI 18-24,9 kg/m2, 25-29,9 kg/m2 tai >30kg/m2), minkä jälkeen ne jaetaan satunnaisesti suhteessa 1:1 lohkojen avulla joko käsivarteen A tai käsivarteen B.

Tutkimushenkilöt, jotka on jaettu käsivarteen A, saavat kahdeksantoista viikon ajan Januvia® 50 mg:n tabletteja (DPP-4-estäjä) ja kuuden viikon ajan Diamicron®-vastaavia lumekapseleita (käynnin 2 aikana). Tutkimukseen osallistujia neuvotaan ottamaan suun kautta kaksi Januvia® 50 mg tablettia kerran päivässä 16 viikon ajan (käyntiin 5) ja ottamaan myös yksi Diamicron®-yhteensopiva lumelääkekapseli kerran päivässä 4 viikon ajan (käyntiin 3). Jos osallistujan arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) on alle 50 ml/min/1,73 m2, osallistujaa neuvotaan ottamaan suun kautta yksi Januvia® 50 mg tabletti kerran päivässä (yhden Diamicron®-yhteensopivan lumelääkkeen lisäksi). Neljän viikon kuluttua tutkimusryhmälle A osoitetut osallistujat saavat vielä kuuden viikon ajan Diamicron®-sovitettuja lumekapseleita, mikäli he eivät ole kokeneet vakavia hypoglykemiajaksoja. Tässä vaiheessa heitä neuvotaan nielemään suun kautta yksi kapseli kahdesti päivässä 4 viikon ajan (käyntiin 4 asti). Neljän viikon kuluttua tutkimukseen osallistujat, jotka on jaettu haaraan A, saavat vielä kymmenen viikon annoksen Diamicron®-sovitettuja lumekapseleita edellyttäen, että he eivät ole kokeneet vakavia hypoglykemiajaksoja, ja heitä neuvotaan ottamaan suun kautta kaksi kapselia kahdesti päivässä 8 viikon ajan (kunnes vierailu 5).

Tutkimushenkilöt, jotka on jaettu käsivarteen B, saavat 18 viikon määrän Januvia®-vastaavia lumetabletteja ja kuuden viikon määrän kapseleita, joista kukin sisältää Diamicron® 80 mg tabletin (sulfonyyliurea, käynnin 2 aikana). Tutkimukseen osallistujia neuvotaan ottamaan suun kautta kaksi Januvia®-yhteensopivaa lumetablettia kerran päivässä 16 viikon ajan (käyntiin 5) ja ottamaan myös yksi kapseli, joka sisältää Diamicron® 80 mg tabletin kerran päivässä 4 viikon ajan (käyntiin 3). Jos osallistujan arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) on alle 50 ml/min/1,73 m2, osallistujaa kehotetaan nielemään suun kautta yksi Januvia®-yhteensopiva lumetabletti kerran päivässä (Diamicron® 80 mg tabletteja sisältävien kapseleiden lisäksi). Neljän viikon kuluttua tutkimusryhmälle B osoitetut osallistujat saavat vielä kuuden viikon ajan Diamicron® 80 mg tabletin sisältäviä kapseleita, mikäli heillä ei ole ollut vakavia hypoglykemiakohtauksia. Tässä vaiheessa heitä neuvotaan nielemään suun kautta yksi kapseli kahdesti päivässä 4 viikon ajan (käyntiin 4 asti). Neljän viikon kuluttua tutkimukseen osallistujat, jotka on osoitettu haaraan B, saavat kymmenen viikon lisäkapseleita, jotka sisältävät Diamicron® 80 mg tabletin, edellyttäen, että he eivät ole kokeneet vakavia hypoglykemiakohtauksia, ja heitä neuvotaan ottamaan suun kautta kaksi kapselia kahdesti päivässä 8 viikon ajan. (käyntiin 5 asti).

Januvia® 50 mg tabletit ovat ulkonäöltään identtisiä Januvia®-yhteensopivat lumetabletit. Samalla tavalla kapselit, jotka sisältävät Diamicron® 80 mg tabletin, ovat ulkonäöltään identtisiä Diamicron®-vastaavien kapseleiden kanssa.

Osallistujia kehotetaan ottamaan Diamicron® / Diamicron® -sovitetut kapselit välittömästi ennen ruokailua/pääaterioita.

Ensimmäisen 16 viikon hoidon jälkeen kaikki tutkimuksen osallistujat (sekä käsissä A että käsissä B) etenevät tutkimuksen avoimeen vaiheeseen ja saavat kahdeksantoista viikon ajan Januvia® 50 mg tabletteja (DPP-4-inhibiittori) ja opastetaan ottamaan suun kautta kaksi tablettia kerran päivässä 16 viikon ajan (ellei eGFR ole <50 ml/min/1,73 m2, jolloin osallistujia neuvotaan nielemään yksi tabletti kerran päivässä 16 viikon ajan).

Tutkimuksen osallistujat tai tutkijat eivät ole tietoisia tutkimusryhmästä, johon tutkimukseen osallistuja on allokoitu (kaksoissokkotutkimus). Kuudentoista viikon kuluttua sekä tutkimukseen osallistuneet että tutkijat ovat tietoisia siitä, että tutkimukseen osallistuneet saavat Januvia® 50mg -tabletteja (avoin pidennys). Tutkimukseen osallistujia kielletään muuttamasta psoriaasin hoitoon käytettävien lääkkeiden annosta. Jos osallistujan plasman glykoitu hemoglobiinitaso (HbA1c) on yli 64 mmol/mol kahdeksan viikkoa yhden tutkimuksen IMP:n aloittamisesta, käytetään insuliinihoitoa glykeemisen hallinnan parantamiseksi. Osallistujat, jotka jo saavat metformiinihoitoa, jatkavat tämän lääkkeen käyttöä. Kaikin tavoin pyritään siihen, ettei osallistujan nykyiseen psoriaasi- tai diabeteslääkitysohjelmaan tehdä mitään (muita) muutoksia hänen osallistumisensa aikana tutkimukseen. Insuliinihoitoa tarvitsevat osallistujat ohjataan diabeteskeskukseen normaalin insuliinihoidon aloittamista ja kapillaarin glukoositasojen seurantaa varten. Muita lääkkeitä, jotka katsotaan tarpeellisiksi osallistujan hyvinvoinnin kannalta ja jotka eivät häiritse tutkimuslääkitystä, voidaan antaa tutkijan harkinnan mukaan.

Januvia® on lisensoitu parantamaan tyypin 2 diabetesta (T2DM) sairastavien ihmisten glukoositasapainoa. Valmisteyhteenvedossa (SPC) todetaan, että Januvia®-annos on 100 mg kerran vuorokaudessa (tableteilla suun kautta nieltynä). Tutkimushenkilöille, joilla on kohtalainen munuaissairaus (CrCl < 50 ml/min tai eGFR < 50 ml/min/1,73 m2), valmisteyhteenvedossa (SPC) todetaan, että Januvia®-annos on 50 mg kerran vuorokaudessa (tablettien ollessa suun kautta). Tämän mukaisesti kaikki osallistujat, joiden eGFR < 50ml/min/1,73m2 jotka saavat Januviaa®, saavat 50 mg kerran päivässä.

Tutkimuksessa käytettävä Diamicron®-annos (80 mg vuorokaudessa aluksi ja kasvaa 320 mg:aan päivässä peräkkäisinä vaiheina) on yhdenmukainen markkinoitavan tuotteen valmisteyhteenvedossa ilmoitettujen annosten kanssa.

Tutkimushypoteesi:

Dipeptidyylipeptidaasi-4:n estäjähoito vähentää psoriaasin vaikeusastetta.

Selvitys oikeudenkäynnistä:

Tämä tutkimus suoritetaan noudattaen protokollaa, Helsingin julistuksen ohjeita (katso liite 2), kansainvälisen harmonisointikonferenssin kolmikantaohjetta hyvistä kliinisistä käytännöistä, kaikkia soveltuvia säännöksiä ja tietosuojalainsäädäntöä (Data) Protection Act 1988 ja Data Protection Change Act 2003)

Kohortti:

Tutkittava väestö on tyypin 2 diabetesta sairastavia psoriaasipotilaita.

Suunnittelemme 40 tutkimukseen osallistujaa. Tutkimukseen osallistujia rekrytoidaan kahdesta keskuksesta: St Vincent's University Hospital, Elm Park, Dublin 4 ja Adelaide and Meath Hospital, Tallaght, Dublin 24. Nämä sairaalat tarjoavat avohoidon ihotautipalveluita. Näissä keskuksissa käyvät psoriaasipotilaat, joiden psoriaasin alue- ja vaikeusindeksi (PASI) on suurempi kuin 7 ja joilla on diagnosoitu tyypin 2 diabetes, katsotaan mahdollisesti kelpoisiksi tutkimushenkilöiksi, ja heidät kutsutaan osallistumaan seulontakäynnille.

Tunnistaminen ja rekrytointi:

Mahdollisesti kelvolliset tutkimusosallistujat tunnistetaan käyttämällä potilastietokantoja St Vincentin yliopistollisessa sairaalassa ja Adelaiden ja Meathin sairaalassa sekä tarkastelemalla terveydenhuollon asiakirjoja St Vincentin yliopistollisessa sairaalassa sekä Adelaiden ja Meathin sairaalassa.

Tutkimuksen tutkijat tai sopivan pätevyyden omaava henkilö rekrytoi potentiaalisesti kelvolliset tutkimusosapuolet kahdella tavalla. Toinen näistä kahdesta tavasta on tutkimuksen tutkijoiden tai sopivan pätevyyden omaavan henkilön vierailun aikana klinikalla. Toinen tapa on lähettää kutsukirje. Ennen kuin potentiaaliselle tutkimukseen osallistujalle lähetetään kutsukirje.

Tietue kaikista tutkimukseen osallistujien käyntiä 1 edeltävän kuukauden aikana ottamista lääkkeistä ja osallistujan koko tutkimuksen aikana käyttämistä lääkkeistä kirjataan tapausraporttilomakkeen (CRF) asianmukaiselle sivulle.

Tutkimukseen osallistuneiden hoitomyöntyvyyttä mitataan pillerimäärillä. Tutkimukseen osallistuvia ohjataan tuomaan jokaiselle käynnille avatut, avaamattomat ja tyhjät tutkimuslääkepakkaukset, jotta tutkimushoidon noudattaminen voidaan arvioida. Tietue kaikista jaetuista ja palautetuista tutkimuslääkkeistä dokumentoidaan tutkimuslääkkeen jakelu- ja vastuulokiin. Verta, joka on otettu vaiheissa, jolloin osallistujan odotetaan saavan lääkehoitoa, käytetään plasman glukoosi- ja glykoituneen hemoglobiinipitoisuuksien määrittämiseen tulevaisuudessa. Näitä pitoisuuksia käytetään myös auttamaan määrätyn hoito-ohjelman noudattamisen varmistamisessa.

Verinäytteet laboratorioparametrien mittaamista varten otetaan kello 8.00–12.00 yli 12 tunnin yöpaaston jälkeen (lukuun ottamatta seulontakäyntiä, jolloin osallistujat voivat osallistua paastotilassa) ja ennen tutkimustutkimuksen nauttimista. lääkettä. Veren ottaa vanhempi kliinikko tai sopivan pätevyyden omaava edustaja, jolla on pätevyyttä ja kokemusta suonipunktiotoimenpiteestä.

Tutkimushenkilöiltä otetaan 73,5 ml verta käynnin 2 aikana, 60 ml verta käyntien 3, 4, 6 ja 7 aikana, 67,5 ml käyntien 5 ja 8 aikana ja 30 ml verta käynnin 1 aikana ja 30 ml verta. käynti 9. Veri otetaan vacutainer-putkiin, jotka sisältävät joko etyleenidiamiinitetraetikkahappoa (EDTA), litiumhepariinia, natriumfluoridia, hyytymisaktivaattoria tai DPP4-estäjää.

Jokaista tutkimukseen osallistujaa pyydetään antamaan verinäyte geneettistä analyysiä varten toisella vierailulla. Nämä geneettiset näytteet analysoidaan sen geneettisen ja/tai epigeneettisen profiilin määrittämiseksi, joka ennustaa parhaan vasteen DPP-4-estäjähoitoon.

Kokoverta varastoidaan tulevaa DNA:n uuttamista varten Molecular Medicine Ireland Guideline for Standardized Biobanking -ohjeissa (ensimmäinen painos 2010) kuvattujen protokollien mukaisesti. Tämä edellyttää veren ottamista EDTA:ta sisältävään veriputkeen ja veriputken säilyttämistä -20 °C:ssa turvallisissa, omistetuissa pakastimissa St Vincentin yliopistollisen sairaalan koulutus- ja tutkimuskeskuksen tutkimuslaboratorioissa. Veri säilytetään 12 tunnin sisällä veren keräämisestä.

Veri, joka on säilytetty tulevaa DNA:n uuttamista varten, tuhotaan, kun DNA-analyysit on suoritettu. Tämän materiaalin hävittäminen tapahtuu tämän yksikön nykyisen käytännön ja tässä yksikössä voimassa olevien kirjallisten protokollien mukaisesti. Hävityksessä käytetään kiinteän muovijätteen säiliöitä, jotka lähetetään poltettavaksi.

Tutkimuksen osanottajan henkilöllisyyden suojaamiseksi tutkija tai valtuutettu henkilö antaa kullekin osallistujan geneettiselle näytteelle yksilöllisen tunnistekoodin, jota käytetään osallistujan nimen sijasta. Tämä koodattu tunnistusmuoto näkyy osallistujan nimen sijaan kaikissa asiakirjoissa/tietokantoissa.

Tilastollinen analyysisuunnitelma:

Demografiset ja perustason kliiniset tiedot tehdään yhteenveto käyttämällä kuvaavia tilastoja hoitoryhmittäin. Samoin ensisijaiset ja toissijaiset tehokkuusmuuttujat tehdään yhteenveto käyttämällä kuvaavia tilastoja hoitoryhmittäin.

Tiedot tutkimukseen osallistuvilta, joita ei ole kohdistettu kumpaankaan tutkimuksen osa-alueeseen ja jotka eivät saa kumpaakaan tutkimuslääkettä, jätetään tilastollisten analyysien ulkopuolelle.

T-testejä (tai sopivaa vaihtoehtoa ei-parametrisille tiedoille), joissa käytetään kaksipuolisia testejä, käytetään merkittävien erojen testaamiseen saatujen tietosarjojen välillä. Riippumattomien näytteiden T-testiä käytetään arvioimaan eroja testituotteen (Januvia®) ja vertailutuotteen (Diamicron®) vaikutusten välillä. Chi-neliön analyyseja käytetään merkittävien erojen testaamiseen kategorisissa muuttujissa saatujen tietosarjojen välillä.

Alaryhmäanalyysit tehdään niille tutkimuksen osallistujille, jotka:

suorita vierailun 6 arviointi; sinulla on vaikea psoriasis; sinulla on ei-vaikea psoriasis; ovat miespuolisia; ovat naisia; ovat lihavia; ja ovat yli 45-vuotiaita.

Pakkaus ja merkinnät:

Kaikki tutkimuslääkkeet merkitään ja säilytetään ihmisille tarkoitettujen tutkimuslääkkeiden hyvän valmistustavan EU:n ohjeiden liitteen 13 mukaisesti, valmisteyhteenvedon ja sairaalamenettelyjen mukaisesti.

Sitten suoritetaan seuraavat tutkimusarvioinnit:

Seulontakäynti (käynti 1, viikko -4)

1. Tarkistaminen sisällyttämis- ja poissulkemiskriteereihin soveltuvuuden vahvistamiseksi osallistua tutkimukseen;
2. Demografiset tiedot;
3. Yksityiskohtaisen sairaushistorian hankkiminen (aiemmin diagnosoidut sairaudet jne.);
4. Yksityiskohtainen lääkityshistoria viimeisten 6 kuukauden ajalta;
5. Painon, verenpaineen ja sykkeen mittaus;
6. virtsapohjaisen raskaustestin suorittaminen (vain hedelmällisessä iässä olevat naiset);
7. PASI:n arviointi; ja
8. Verinäytteenotto laboratoriotutkimusta varten taulukon 2 mukaisesti; Laboratorioparametrit yllä.

Lähtötilanne (käynti 2, päivä 0) Potentiaalinen tutkimukseen osallistuja palaa lähtötilanteelle kolmesta viiteen viikkoa seulontakäynnin jälkeen.

Seuraavat arvioinnit suoritetaan:

1. Tutkimukseen osallistujan täyttämä elämänlaatukysely (Dermatology Life Quality Index (DLQI); EuroQol viiden kohdan kyselylomake (EQ-5D); sairaalan ahdistuneisuus ja masennusasteikko (HADS) ja Stanford HAQ 8-item Disability Scale (HAQ-8) );
2. Haitallisten tapahtumien tallentaminen;
3. Samanaikaisen lääkityksen muutosten kirjaaminen;
4. Pituuden, painon, verenpaineen ja sykkeen mittaus;
5. virtsapohjaisen raskaustestin suorittaminen (vain hedelmällisessä iässä olevat naiset);
6. PASI:n arviointi; ja
7. Verinäytteenotto laboratoriotutkimusta varten taulukon 2 mukaisesti; Laboratorioparametrit.

Jos osallistuja on halukas, kokenut lääkäri tekee ihobiopsian steriilillä tekniikalla ihon immuunisolujen lukumäärän ja ihon tulehdusta edistävien proteiinien tason määrittämiseksi.

1. hoitokäynti (käynti 3, viikko 4 +/- 7 päivää)

Seuraavat arvioinnit suoritetaan:

1. Tutkimuksen osanottajan elämänlaatukyselyiden täyttäminen yllä olevassa Perustilannevierailussa kuvatulla tavalla;
2. Haitallisten tapahtumien tallentaminen;
3. Samanaikaisen lääkityksen muutosten kirjaaminen;
4. Tutkimuslääkeyhteensopivuuden arviointi (pillerimäärä);
5. Painon, verenpaineen ja sykkeen mittaus;
6. PASI:n arviointi; ja
7. Verinäytteenotto laboratoriotutkimusta varten taulukon 2 mukaisesti; Laboratorioparametrit yllä.

2. hoitokäynti (käynti 4, viikko 8 +/- 7 päivää)

Seuraavat arvioinnit suoritetaan:

1. Tutkimuksen osanottajan elämänlaatukyselyiden täyttäminen yllä olevassa Perustilannevierailussa kuvatulla tavalla;
2. Haitallisten tapahtumien tallentaminen;
3. Samanaikaisen lääkityksen muutosten kirjaaminen;
4. Tutkimuslääkeyhteensopivuuden arviointi (pillerimäärä);
5. Painon, verenpaineen ja sykkeen mittaus;
6. PASI:n arviointi; ja
7. Verinäytteenotto laboratoriotutkimusta varten taulukon 2 mukaisesti; Laboratorioparametrit yllä.

3. hoitokäynti (käynti 5, viikko 16 +/- 7 päivää)

Seuraavat arvioinnit suoritetaan:

1. Tutkimuksen osanottajan elämänlaatukyselyiden täyttäminen yllä olevassa Perustilannevierailussa kuvatulla tavalla;
2. Haitallisten tapahtumien tallentaminen;
3. Samanaikaisen lääkityksen muutosten kirjaaminen;
4. Tutkimuslääkeyhteensopivuuden arviointi (pillerimäärä);
5. Käyttämättömien tutkimuslääkkeiden kokoelma;
6. Painon, verenpaineen ja sykkeen mittaus;
7. PASI:n arviointi; ja
8. Verinäytteenotto laboratoriotutkimusta varten taulukon 2 mukaisesti; Laboratorioparametrit yllä.

Jos osallistuja on halukas ja hänelle tehtiin ihobiopsia käynnin 2 aikana, kokenut lääkäri tekee ihobiopsian steriilillä tekniikalla ihon immuunisolujen lukumäärän ja ihon tulehdusta edistävän proteiinin tason määrittämiseksi.

4. hoitokäynti (käynti 6, viikko 20 +/- 7 päivää)

Seuraavat arvioinnit suoritetaan:

1. Tutkimuksen osanottajan elämänlaatukyselyiden täyttäminen yllä olevassa Perustilannevierailussa kuvatulla tavalla;
2. Haitallisten tapahtumien tallentaminen;
3. Samanaikaisen lääkityksen muutosten kirjaaminen;
4. Tutkimuslääkeyhteensopivuuden arviointi (pillerimäärä);
5. Painon, verenpaineen ja sykkeen mittaus;
6. PASI:n arviointi; ja
7. Verinäytteenotto laboratoriotutkimusta varten taulukon 2 mukaisesti; Laboratorioparametrit yllä.

5. hoitokäynti (käynti 7, viikko 24 +/- 7 päivää)

Seuraavat arvioinnit suoritetaan:

1. Tutkimuksen osanottajan elämänlaatukyselyiden täyttäminen yllä olevassa Perustilannevierailussa kuvatulla tavalla;
2. Haitallisten tapahtumien tallentaminen;
3. Samanaikaisen lääkityksen muutosten kirjaaminen;
4. Tutkimuslääkeyhteensopivuuden arviointi (pillerimäärä);
5. Painon, verenpaineen ja sykkeen mittaus;
6. PASI:n arviointi; ja
7. Verinäytteenotto laboratoriotutkimusta varten taulukon 2 mukaisesti; Laboratorioparametrit yllä.

Hoitokäynnin loppu (käynti 8, viikko 32 +/- 7 päivää)

Seuraavat arvioinnit suoritetaan:

1. Tutkimuksen osanottajan elämänlaatukyselyiden täyttäminen yllä olevassa Perustilannevierailussa kuvatulla tavalla;
2. Haitallisten tapahtumien tallentaminen;
3. Samanaikaisen lääkityksen muutosten kirjaaminen;
4. Tutkimuslääkeyhteensopivuuden arviointi (pillerimäärä);
5. Käyttämättömien tutkimuslääkkeiden kokoelma;
6. Painon, verenpaineen ja sykkeen mittaus;
7. PASI:n arviointi; ja
8. Verinäytteenotto laboratoriotutkimusta varten taulukon 2 mukaisesti; Laboratorioparametrit yllä.

Jos osallistuja on halukas ja hänelle tehtiin ihobiopsia käynnin 2 aikana, kokenut lääkäri tekee ihobiopsian steriilillä tekniikalla ihon immuunisolujen lukumäärän ja ihon tulehdusta edistävän proteiinin tason määrittämiseksi.

Opintokäynnin loppu (Vierailu 9, viikko 36 +/- 7 päivää)

Seuraavat arvioinnit suoritetaan:

1. Haitallisten tapahtumien tallentaminen;
2. Samanaikaisen lääkityksen muutosten kirjaaminen;
3. Painon, verenpaineen ja sykkeen mittaus;
4. virtsapohjaisen raskaustestin suorittaminen (vain hedelmällisessä iässä olevat naiset); ja
5. Verinäytteenotto laboratoriotutkimusta varten taulukon 2 mukaisesti; Laboratorioparametrit yllä.

Varhainen vetäytymiskäynti Kaikkia tutkimuksen osallistujia, jotka vetäytyvät tutkimuksesta aikaisin, neuvotaan suostumaan osallistumaan varhaiseen vetäytymiskäyntiin.

CRF:ssä on erillinen osio, joka täytetään, jos tutkimukseen osallistuja vetäytyy tutkimuksesta ennen viikkoa 36.

Tutkimukseen osallistujan osallistuminen tähän tutkimukseen päättyy opintojen päättymiskäynnin (tai tarvittaessa varhaisen vetäytymiskäynnin) päätyttyä. Kun osallistujat ovat osallistuneet tähän tutkimukseen, he saavat tavallista hoitoa tavallisilta terveydenhuollon tarjoajilta.

Vastoinkäymiset:

Tutkimuksen osanottajan kokeman ilmeisen myrkyllisyyden kattavat arvioinnit suoritetaan koko tutkimuksen ajan siitä hetkestä lähtien, kun osallistuja on allekirjoittanut tietoisen suostumuksensa.

Haittatapahtumia (AE), joiden katsotaan liittyvän tutkimuslääkkeeseen opintokäynnin lopussa (tai varhaisen vetäytymiskäynnin lopussa), seurataan, kunnes osallistuja on vakaa tai haittavaikutus on ratkaistu tai osallistuja menetetään seurantaan.

Mikään lääketieteellinen tila tai kliinisesti merkittävä laboratoriopoikkeavuus, joka on alkanut ennen peruskäyntiä ja joka ei liity protokollaan liittyvään toimenpiteeseen, ei ole AE. Sen katsotaan olevan olemassa.

Täydelliset ja asianmukaiset tiedot kaikista raportointijakson aikana koetuista (havaituista, vapaaehtoisista tai aiheutetuista) haittatapahtumista raportoidaan jatkuvasti tapausraporttilomakkeen haittatapahtumalomakkeen sivuilla. Tutkija luokittelee haittatapahtuman vakavuuden. Tutkija arvioi systemaattisesti haittatapahtuman suhdetta tutkittavaan lääkkeeseen.

Vakavista haittatapahtumista (SAE) ilmoittaminen Tiedot kaikista vakavista haittatapahtumista kerätään ja kirjataan SAE-raporttilomakkeelle. Tutkijan tai valtuutetun edustajan on raportoitava jokaisesta SAE:stä sponsorille 24 tunnin kuluessa siitä, kun se on saanut tiedon sen esiintymisestä.

Lääketieteellistä ja tieteellistä harkintaa käytetään päätettäessä, onko nopeutettu raportointi tarkoituksenmukaista muissa tilanteissa, kuten tärkeissä lääketieteellisissä tapahtumissa, jotka eivät välttämättä ole välittömästi hengenvaarallisia tai johtavat kuolemaan tai sairaalahoitoon, mutta voivat vaarantaa tutkimukseen osallistujan tai vaatia toimenpiteitä sen estämiseksi. jokin muista edellä olevassa määritelmässä luetelluista tuloksista. Näitä pidetään myös vakavina.

Väkiluvun perustelu ja arviointimenetelmä:

Suunnittelemme ilmoittautuvamme kahdelle sivustolle yhteensä 40 tutkimushenkilöä. Tutkimusprojektin ensisijaisena tavoitteena on määrittää psoriaasin alueen ja vaikeusindeksin (ΔPASI) muutos 16 viikon dipeptidyylipeptidaasi-4-estäjän (Januvia®, 100 mg vuorokaudessa tai 50 mg päivässä keskivaikeaa munuaissairautta sairastaville) hoidon aikana. ) tyypin 2 diabetesta sairastavilla psoriaasipotilailla. Tätä verrataan ΔPASI:iin psoriaasipotilailla, joilla on tyypin 2 diabetes 16 viikon hoidon aikana vertailuvalmisteella (Diamicron® 80–320 mg päivittäin).

Mittal et ai. ovat aiemmin määrittäneet 12 viikon pioglitatsonihoidon (joka alentaa glukoositasoja) vaikutuksen PASI:n laskuun 41 psoriaasipotilaalla, jotka aloittavat atsitretiinihoidon18. PASI:n lasku oli 64,2 % (95 % luottamusväli (CI) 49,2–79,3 %) pioglitatsonilla hoidetuilla verrattuna 51,7 %:n laskuun (95 % CI, 38,7–64,7 %) lumelääkettä saaneilla. (p = 0,04).

Näiden tietojen perusteella ja olettaen, että keskeyttämisaste on 33 %, olemme laskeneet, että tarvitsemme 40 tutkijaa havaitsemaan yli 5 %:n ero PASI:n muutoksessa 80 %:n teholla 5 %:n merkitsevyystasolla.

Satunnaistusmenetelmä:

Satunnaistuksen yksikkö on yksittäinen tutkimukseen osallistuja. Keskuksen, psoriaasin vaikeusasteen (PASI 7-10, 10,1-13 tai >13) ja liikalihavuuden mukaan (BMI 18-24,9 kg/m2, 25-29,9 kg/m2 tai >30kg/m2) 40 tutkimushenkilöä jaetaan satunnaisesti suhteessa 1:1 lohkoilla 2 saamaan joko:

1. Januvia®-tabletit ja sen jälkeen Januvia®-tabletit; TAI
2. Diamicron®-kapselit ja sen jälkeen Januvia®-tabletit.

Tämän saavuttamiseksi olemme laatineet 9 satunnaisluetteloa käyttämällä web-pohjaista satunnaisgeneraattoriohjelmaa. Tästä asiakirjasta käytetään yhtä kopiota jokaisessa keskuksessa.

Tutkija tai valtuutettu valitsee kullekin osallistujalle sopivan luettelon ja lisää osallistujan tunnisteen luetteloon kronologisessa järjestyksessä. Tätä luetteloa käytetään siten osallistujan saaman tutkimushoidon määrittämiseen.

Satunnainen jako suoritetaan käynnillä 2 (peruskäynti), kun kaikki käynnillä 1 (seulontakäynti) vaaditut seulontatoimenpiteet on suoritettu, kun on vahvistettu, että osallistuja täyttää kaikki osallistumis- ja poissulkemiskriteerit ja kun osallistuja on suorittanut neljän viikon ajon. -aikana.

Tunnusnumerot annetaan kronologisesti peräkkäisessä nousevassa järjestyksessä.

Riippumattoman eettisen komitean (IEC)/instituutin arviointilautakunnan (IRB) hyväksyntä:

Ennen tämän tutkimuksen aloittamista tutkimuspöytäkirja, valmisteyhteenveto (SPC), potilastietolehtinen ja tietoinen suostumuslomake, sovellettava mainonta ja kaikki muut osallistujille annettavat kirjalliset tiedot tarkistetaan ja hyväksytään asianmukaisesti muodostetun instituutin arviointilautakunnan toimesta. Riippumaton eettinen komitea (IEC/IRB). Allekirjoitettu ja päivätty lausunto siitä, että kaikki tarkistettavaksi toimitetut asiakirjat ovat IEC/IRB:n hyväksymiä, annetaan sponsorille tai nimetylle henkilölle ennen kuin tutkimus voidaan aloittaa työmaalla. Asiakirjat hyväksyneen IEC/IRB:n jäsenyys ja kokoonpano toimitetaan myös sponsorille tai nimetylle henkilölle.

Tutkimuksen eettinen toimintatapa:

Tämä tutkimus suoritetaan tutkimusprotokollan ja sponsorien/sopimustutkimusorganisaatioiden (CRO) standarditoimintamenettelyjen (SOP) mukaisesti. Nämä on suunniteltu varmistamaan hyvän kliinisen käytännön (GCP) ohjeiden noudattaminen, kuten kuvataan:

• Kansainvälinen konferenssi ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden rekisteröinnin teknisten vaatimusten yhdenmukaistamisesta (ICH) Hyvän kliinisen käytännön harmonisoidut kolmikantaohjeet 1996.
• Euroopan unionin (EU) CT-direktiivi 2001/20/EY.
• GCP-komission direktiivi 2005/28/EY.
• Helsingin julistus ihmisten lääketieteellisestä tutkimuksesta (1964) sisältäen kaikki muutokset vuoden 2008 tarkistukseen asti.
• Kansalliset lait. Tutkija sitoutuu tutkimuspöytäkirjaa allekirjoittaessaan noudattamaan siinä kuvattuja ohjeita ja menettelytapoja sekä GCP:n periaatteita, joita se noudattaa.

Viranomaisten lupa tutkimuksen suorittamiseen hankitaan sovellettavien säännösten mukaisesti. Kaikkien eettisten ja lakisääteisten hyväksyntöjen on oltava saatavilla ennen kuin potilas altistetaan millekään tutkimukseen liittyvälle toimenpiteelle, mukaan lukien seulontatestit kelpoisuuden määrittämiseksi.

Vakuutus:

Jos potilaalle aiheutuu tutkimuslääkkeen tai tutkimukseen osallistumisen yhteydessä potilaalle aiheutunut vahinko tai vamma, toimeksiantajalla on vakuutus, joka kattaa toimeksiantajan, tutkijan ja muiden tutkimukseen osallistuvien henkilöiden vastuun sopimuksen mukaisesti. Irlannin lakeja.

Kaikki tutkijat ovat päteviä ja harjoittavia lääkäreitä, joten heidät on vakuutettu kliinisen korvausjärjestelmän mukaisesti.