Dipeptidyl Peptidase-4-hemming hos psoriasispasienter med diabetes (DIP): En randomisert klinisk studie. (DIP)

Bakgrunn:

Psoriasis er en kronisk, autoimmun hudsykdom som rammer omtrent 2 % av verdens befolkning. Det er preget av keratinocytthyperproliferasjon, av avvikende keratinocyttdifferensiering og av kutan betennelse.

Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) uttrykkes på keratinocytter og aktiviteten oppreguleres ved psoriasis. DPP-4-hemming undertrykker keratinocyttproliferasjon og gjenoppretter delvis keratinocyttdifferensiering. Hovedstedet for DPP-4-aktivitet er klynge av differensieringsantigen 26 (CD26). CD26 er en markør for T-celleaktivering og er et nøkkelmolekyl i patogenesen av autoimmune sykdommer. Ett tilfelle av DPP-4-hemmerbehandling som forbedrer alvorlighetsgraden av psoriasis er rapportert.

Midler som brukes til å behandle psoriasis retter seg vanligvis mot den underliggende betennelsen. C-reaktivt protein (CRP) er en sensitiv, systemisk markør for betennelse. Hos personer med type 2 diabetes (T2DM) reduserer behandling med DPP-4-hemmere CRP-konsentrasjoner. Serum-CRP-konsentrasjoner korrelerer med alvorlighetsgraden av psoriasis, og intervensjoner som reduserer CRP-konsentrasjonen kan også redusere alvorlighetsgraden av psoriasis. Medisiner som forbedrer insulinresistens kan også redusere systemisk betennelse og forbedre psoriasis. Vi har tidligere vist, hos psoriasispasienter uten T2DM (både mager og overvektige), at den fastende insulinkonsentrasjonen og den homeostatiske modellen for insulinresistens (mål på insulinresistens) korrelerer sterkt med psoriasisområdet og alvorlighetsindeksen (PASI, et mål på psoriasis alvorlighetsgrad: r=0,48, p<0,001; r=0,49, p<0,001).

DPP-4-hemmere forhindrer også nedbrytning av insulinsekretagoger, slik som glukagonlignende peptid-1 (GLP-1), og forbedrer derved hyperglykemi uten å forårsake hypoglykemi. På grunn av denne effekten er DPP-4-hemmere effektive for behandling av T2DM. Andre intervensjoner som øker GLP-1-reseptoraktiveringen, som roux-en-Y gastrisk bypass-operasjon og GLP-1-analogterapi, kan også forbedre psoriasisalvorlighetsgraden.

Vi har tidligere rapportert en signifikant forbedring hos to pasienter med psoriasis og diabetes behandlet med GLP-1-analogen liraglutid. I en påfølgende åpen studie av 7 pasienter med både psoriasis og type 2 diabetes fant vi en signifikant reduksjon i psoriasis alvorlighetsgrad og en betydelig forbedring i livskvalitet etter behandling med liraglutid.

Navn og beskrivelse av undersøkelsesmedisinene:

Fire undersøkelsesmedisiner vil bli brukt i denne kliniske studien:

1. Januvia® 50 mg filmdrasjerte tabletter, som er filmdrasjerte tabletter for oralt inntak som inneholder 50 mg av dipeptidylpeptidase-4-hemmeren sitagliptin.
2. Januvia® matchede placebotabletter, som er tabletter som har identisk utseende og sammensetning som Januvia® 50 mg tabletter, med unntak av at de ikke inneholder sitagliptin, den aktive ingrediensen.
3. Kapsler som inneholder Diamicron® 80mg tabletter, som er tabletter for oralt inntak som inneholder 80mg av sulfonylurea gliclazid; og
4. Diamicron®-matchede kapsler, som vil være identiske i utseende og sammensetning med kapsler som inneholder Diamicron® 80 mg tabletter, med unntak av at de ikke inneholder Diamicron® 80 mg tabletter.

Potensielle risikoer og fordeler:

Mer enn 1 % av personene som tar Januvia® tabletter opplever øvre luftveisinfeksjon (ikke større forekomst enn med placebo), hypoglykemi (ikke større forekomst enn med placebo), hodepine eller smerter i lemmer.

De potensielle fordelene med DPP-4-hemming inkluderer redusert risiko for kardiovaskulær sykdom og redusert risiko for beinbrudd.

I ADVANCE-studien opplevde deltakere som ble tildelt tilfeldig for å motta Diamicron modifisert frigjøring (MR)®-tabletter (n=5 571), sammenlignet med deres motparter tildelt standard glukosekontroll (n=5 569), en større forekomst av alvorlig hypoglykemi (0,7 hendelser pr. 100 pasienter per år mot 0,4 hendelser per 100 pasienter per år), en større forekomst av sykehusinnleggelse (44,9 % mot 42,8 %) og mindre vektreduksjon (0,7 kg i forskjellen).

På den annen side opplevde deltakere i ADVANCE-studien som ble tildelt Diamicron MR® forbedret glykemisk kontroll (gjennomsnittlig glykert hemoglobin [HbA1c] 6,5 % mot 7,3 %), forbedret blodtrykkskontroll (gjennomsnittlig systolisk blodtrykk 135,5 mmHg mot 137,9 mmHg) en redusert forekomst av ny eller forverret nefropati (4,1 % versus 5,2 %).

De forventede fordelene med Januvia®- eller Diamicron®-behandling hos psoriasispasienter med type 2-diabetes rettferdiggjør dermed den potensielle risikoen.

Beskrivelse av og begrunnelse for administrasjonsvei, dosering, doseringsregime og behandlingsperiode:

Dette vil være en tosenter, førti ukers, prospektiv, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert, cross-over klinisk studie med orale Januvia® (sitagliptin) tabletter og orale Diamicron® (gliclazid) kapsler hos 40 personer med type 2 diabetes og psoriasis.

I de første fire ukene vil deltakere som får sulfonylurea eller inkretinbehandling slutte å ta denne medisinen. I løpet av denne perioden vil forskningsdeltakere ikke motta noen av de prøvelegemidlene (IMP).

Etter denne fire ukers utvaskingsperioden vil forskningsdeltakere bli stratifisert etter senter, etter psoriasisalvorlighet (PASI 7-10, 10,1-13 eller >13) og etter fedmestatus (BMI 18-24,9 kg/m2, 25-29,9 kg/m2 eller >30 kg/m2) hvoretter de vil bli tildelt tilfeldig, i forholdet 1:1 ved bruk av blokker, enten til arm A eller til arm B.

Forskningsdeltakere allokert til arm A vil motta en 18 ukers forsyning av Januvia® 50 mg tabletter (DPP-4-hemmer) og vil motta en seks ukers forsyning med Diamicron®-matchede placebokapsler (under besøk 2). Forskningsdeltakerne vil bli bedt om å innta oralt to Januvia® 50 mg tabletter en gang daglig i 16 uker (til besøk 5) og å også innta én Diamicron®-matchet placebokapsel én gang daglig i 4 uker (til besøk 3). Hvis en deltaker har en estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) mindre enn 50 ml/min/1,73 m2, vil deltakeren bli bedt om å innta oralt én Januvia® 50 mg tablett én gang daglig (i tillegg til én Diamicron®-matchet placebo). Etter fire uker vil forskningsdeltakere som er tildelt arm A motta ytterligere seks ukers forsyning av Diamicron®-matchede placebokapsler, forutsatt at de ikke har opplevd noen alvorlige hypoglykemiske episoder. På dette stadiet vil de bli bedt om å innta oralt én kapsel to ganger daglig i 4 uker (til besøk 4). Etter fire uker vil forskningsdeltakere som er allokert til arm A motta ytterligere ti ukers forsyning av Diamicron®-matchede placebokapsler, forutsatt at de ikke har opplevd noen alvorlige hypoglykemiske episoder, og vil bli bedt om å innta oralt to kapsler to ganger daglig i 8 uker (til besøk 5).

Forskningsdeltakere allokert til arm B vil motta en 18 ukers forsyning med Januvia®-matchede placebotabletter og vil motta en seks ukers forsyning med kapsler som hver inneholder en Diamicron® 80 mg tablett (sulfonylurea, under besøk 2). Forskningsdeltakerne vil bli bedt om å innta oralt to Januvia®-matchede placebotabletter én gang daglig i 16 uker (frem til besøk 5) og også å innta én kapsel som inneholder en Diamicron® 80 mg tablett én gang daglig i 4 uker (til besøk 3). Hvis en deltaker har en estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) mindre enn 50 ml/min/1,73 m2, vil deltakeren bli bedt om å innta oralt én Januvia® matchet placebotablett én gang daglig (i tillegg til kapsler som inneholder Diamicron® 80 mg tabletter). Etter fire uker vil forskningsdeltakere som er tildelt arm B, motta ytterligere seks ukers forsyning med kapsler som inneholder en Diamicron® 80 mg tablett, forutsatt at de ikke har opplevd noen alvorlige hypoglykemiske episoder. På dette stadiet vil de bli bedt om å innta oralt én kapsel to ganger daglig i 4 uker (til besøk 4). Etter fire uker vil forskningsdeltakere som er tildelt arm B, motta ytterligere ti ukers forsyning med kapsler som inneholder en Diamicron® 80 mg tablett, forutsatt at de ikke har opplevd noen alvorlige hypoglykemiske episoder, og vil bli bedt om å innta to kapsler oralt to ganger daglig i 8 uker. (inntil besøk 5).

Januvia® 50 mg-tabletter vil være identiske i utseende med Januvia®-matchede placebotabletter. På samme måte vil kapslene som inneholder en Diamicron® 80 mg tablett være identisk i utseende med de Diamicron®-matchede kapslene.

Deltakerne vil bli bedt om å ta Diamicron® / Diamicron®-matchede kapsler rett før matinntak/hovedmåltider.

Etter de første seksten ukene med behandling vil alle forskningsdeltakere (i både arm A og arm B) gå videre til den åpne fasen av studien, og vil motta en atten ukers forsyning med Januvia® 50 mg tabletter (DPP-4-hemmer) og vil bli bedt om å innta oralt to tabletter én gang daglig i seksten uker (med mindre eGFR er <50ml/min/1,73m2, i så fall vil deltakerne bli instruert om å innta oralt én tablett én gang daglig i de seksten ukene).

Verken forskningsdeltakerne eller etterforskerne vil være klar over hvilken prøvearm forskningsdeltakeren har blitt allokert til (dobbeltblindet studie). Etter seksten uker vil både forskningsdeltakerne og etterforskerne være klar over at forskningsdeltakerne mottar Januvia® 50 mg tabletter (åpen forlengelse). Forskningsdeltakere vil bli forbudt å gjøre endringer i dosen av medisiner som brukes til å behandle psoriasis. Hvis en deltakers plasmaglykert hemoglobinnivå (HbA1c) er over 64 mmol/mol åtte uker etter påbegynt av en av studienes IMPs vil insulinbehandling bli brukt for å forbedre glykemisk kontroll. Deltakere som allerede mottar metforminbehandling vil fortsette å ta denne medisinen. Alle anstrengelser vil bli gjort for ikke å gjøre noen (andre) endringer i deltakerens nåværende regime av anti-psoriasis eller anti-diabetes medisiner så lenge de er involvert i studien. Deltakere som trenger insulinbehandling vil bli henvist til diabetessenteret for standard oppstart av insulinbehandling og for overvåking av kapillære glukosenivåer. Eventuelle andre medisiner som anses som nødvendige for deltakerens velferd og ikke vil forstyrre studiemedisinen, kan gis etter etterforskerens skjønn.

Januvia® er lisensiert for å forbedre glykemisk kontroll for personer med type 2 diabetes (T2DM). Preparatomtalen (SPC) sier at dosen av Januvia® er 100 mg én gang daglig (ved bruk av tabletter for oralt inntak). For forskningsdeltakere med moderat nyresykdom (CrCl < 50 ml/min eller eGFR < 50 ml/min/1,73 m2), preparatomtalen (SPC) sier at dosen av Januvia® er 50 mg én gang daglig (ved bruk av tabletter for oralt inntak). I tråd med dette har alle deltakere en eGFR < 50ml/min/1,73m2 som skal motta Januvia® vil få 50 mg en gang daglig.

Dosen av Diamicron® som skal brukes i studien (80 mg per dag til å begynne med og økende til 320 mg per dag i påfølgende trinn) er i samsvar med dosene som er angitt i SPC for det markedsførte produktet.

Studiehypotese:

Dipeptidylpeptidase-4-hemmerbehandling reduserer alvorlighetsgraden av psoriasis.

Erklæring om prøveoppførsel:

Denne utprøvingen vil bli utført i samsvar med protokollen, med retningslinjene i Helsinki-erklæringen (se vedlegg 2), med International Conference of Harmonization Trepartsretningslinje for god klinisk praksis, med alle gjeldende regulatoriske krav og med databeskyttelseslovgivning (databeskyttelse). Protection Act 1988 og Data Protection Amendment Act 2003)

Kohort:

Populasjonen som skal studeres vil være psoriasispasienter med type 2 diabetes.

Vi planlegger å registrere 40 forskningsdeltakere totalt. Forskningsdeltakere vil bli rekruttert fra to sentre: St Vincent's University Hospital, Elm Park, Dublin 4 og Adelaide and Meath Hospital, Tallaght, Dublin 24. Disse sykehusene tilbyr polikliniske dermatologiske tjenester. Psoriasispasienter som går på disse sentrene som har en psoriasisområde og alvorlighetsindeks (PASI) større enn 7 og som har blitt diagnostisert med diabetes type 2 vil bli vurdert som potensielt kvalifiserte forskningsdeltakere og vil bli invitert til å delta på et screeningbesøk.

Identifikasjon og rekruttering:

Potensielt kvalifiserte forskningsdeltakere vil bli identifisert gjennom bruk av pasientdatabaser i St Vincent's University Hospital og i Adelaide and Meath Hospital og gjennom gjennomgang av helsejournaler i St Vincent's University Hospital og i Adelaide and Meath Hospital.

Potensielt kvalifiserte forskningsdeltakere vil bli rekruttert på en av to måter av studieforskerne eller en passende kvalifisert utpekt. En av disse to måtene vil være under et klinikkbesøk av studieforskerne eller en passende kvalifisert person. Den andre av de to måtene vil være å sende et invitasjonsbrev. Før en potensiell forskningsdeltaker får tilsendt et invitasjonsbrev.

En oversikt over alle medisiner tatt av studiedeltakere i måneden før besøk 1 og samtidig medisinering en deltaker tar gjennom hele studien, vil bli registrert på den aktuelle siden av Case Report Form (CRF).

Behandlingssamsvaret til forskningsdeltakere vil bli målt ved antall pille. Forskningsdeltakere vil bli bedt om å ta med åpne, uåpnede og tomme pakninger med undersøkelsesmedisin til hvert besøk for å tillate vurdering av samsvar med studiebehandling. En oversikt over alle utleverte og returnerte utprøvde legemidler vil bli dokumentert i utleverings- og ansvarlighetsloggen for testlegemidler. Blod tatt i stadier når deltakeren forventes å ta medikamentell behandling, vil bli brukt til fremtidig bestemmelse av plasmaglukose og glykert hemoglobinkonsentrasjon. Disse konsentrasjonene vil også bli brukt for å sikre samsvar med det tildelte behandlingsregimet.

Blodprøver for måling av laboratorieparametre vil bli tatt mellom kl. 08.00 og 12.00 etter mer enn 12 timers faste over natten (med unntak av screeningbesøket når deltakerne kan delta i en ikke-fastende tilstand) og før inntak av studien. legemiddel. Blodet vil bli tatt av en senior kliniker, eller passende kvalifisert person, med kompetanse og erfaring i prosedyren for venepunktur.

73,5 ml blod vil bli tappet fra forskningsdeltakerne under besøk 2, 60 ml blod vil bli tappet under besøk 3, 4, 6 og 7, 67,5 ml under besøk 5 og 8, og 30 ml blod vil bli tappet under besøk 1 og besøk 9. Blod vil bli trukket inn i vacutainerrør som inneholder enten etylendiamintetraeddiksyre (EDTA), litiumheparin, natriumfluorid, koagelaktivator eller en DPP4-hemmercocktail.

Hver forskningsdeltaker vil bli bedt om å gi en blodprøve for genetisk analyse ved det andre besøket. Disse genetiske prøvene vil bli analysert for å prøve å bestemme den genetiske og/eller epigenetiske profilen som forutsier best respons på DPP-4-hemmerterapi.

Fullblod vil bli lagret for fremtidig DNA-ekstraksjon ved hjelp av protokollene beskrevet i Molecular Medicine Ireland Guideline for Standardized Biobanking (First Edition 2010). Dette innebærer å trekke blod inn i et blodrør som inneholder EDTA og oppbevare blodrøret ved -20°C i sikre, dedikerte frysere i forskningslaboratoriene i utdannings- og forskningssenteret i St Vincent's University Hospital. Blodet vil bli lagret innen 12 timer etter blodprøvetaking.

Blod som har blitt lagret for fremtidig DNA-ekstraksjon vil bli ødelagt når DNA-analysene er fullført. Avhending av dette materialet vil være i samsvar med gjeldende praksis i denne enheten og med de skriftlige protokollene som er på plass i denne enheten. Deponering vil innebære bruk av faste plastavfallsbeholdere som sendes til forbrenning.

For å beskytte forskningsdeltakerens identitet vil en unik identifikasjonskode bli tildelt av etterforskeren, eller autorisert utpekt, til hver deltakers genetiske prøve og brukt i stedet for deltakerens navn. Denne kodede formen for identifikasjon, i stedet for deltakerens navn, vil vises på alle dokumenter/databaser.

Statistisk analyseplan:

Demografiske og kliniske baseline data vil bli oppsummert ved hjelp av beskrivende statistikk etter behandlingsgruppe. Tilsvarende vil de primære og sekundære effektvariablene oppsummeres ved hjelp av beskrivende statistikk etter behandlingsgruppe.

Data fra forskningsdeltakere som ikke er allokert til noen av delene av studien og som ikke mottar forsyning av noen av undersøkelsesmidlene, vil bli ekskludert fra statistiske analyser.

T-tester (eller passende alternativ for ikke-parametriske data), ved bruk av tosidige tester, vil bli brukt for å teste for signifikante forskjeller mellom datasettene som er oppnådd. Den uavhengige prøven T-testen vil bli brukt til å vurdere forskjeller mellom effekten av testproduktet (Januvia®) sammenlignet med forskjellene til komparatorproduktet (Diamicron®). Chi-kvadrat-analyser vil bli brukt for å teste for signifikante forskjeller i kategoriske variabler mellom de innhentede datasettene.

Undergruppeanalyser vil bli utført på de forskningsdeltakerne som:

fullføre besøk 6 vurderingen; har alvorlig psoriasis; har ikke-alvorlig psoriasis; er mannlige; er kvinnelige; er overvektige; og er eldre enn 45 år.

Emballasje og merking:

Alle studiemedisiner vil bli merket og lagret i samsvar med vedlegg 13 til EUs retningslinjer for god produksjonspraksis med hensyn til undersøkelsesmedisiner til human bruk, SPC og sykehusprosedyrer.

Følgende studievurderinger vil da bli utført:

Screeningbesøk (besøk 1, uke -4)

1. Kontroller mot inklusjons- og eksklusjonskriterier for å bekrefte egnethet til å delta i studien;
2. Demografisk informasjon;
3. Innhenting av en detaljert medisinsk historie (tidligere diagnostiserte sykdommer osv.);
4. Innhenting av en detaljert medisinhistorie for de siste 6 månedene;
5. Måling av vekt, blodtrykk og hjertefrekvens;
6. Utføre en urinbasert graviditetstest (kun kvinner i fertil alder);
7. Vurdering av PASI; og
8. Blodprøvetaking for laboratorieundersøkelse som spesifisert i tabell 2; Laboratorieparametere ovenfor.

Baseline (besøk 2, dag 0) Den potensielle forskningsdeltakeren vil returnere for baseline-besøket tre til fem uker etter screeningbesøket.

Følgende vurderinger vil bli utført:

1. Utfylling av livskvalitetsspørreskjemaer av forskningsdeltakeren (Dermatology Life Quality Index (DLQI); EuroQol fem-elements spørreskjema (EQ-5D); Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS); og Stanford HAQ 8-Item Disability Scale (HAQ-8) );
2. Registrering av uønskede hendelser;
3. Registrering av endringer i samtidig medisinering;
4. Måling av høyde, vekt, blodtrykk og hjertefrekvens;
5. Utføre en urinbasert graviditetstest (kun kvinner i fertil alder);
6. Vurdering av PASI; og
7. Blodprøvetaking for laboratorieundersøkelse som spesifisert i tabell 2; Laboratorieparametre.

Hvis deltakeren er villig, vil en hudbiopsi bli utført, ved bruk av en steril teknikk av en erfaren lege, for å bestemme hudens immuncelleantall og hudpro-inflammatorisk proteinnivå.

1. behandlingsbesøk (besøk 3, uke 4 +/- 7 dager)

Følgende vurderinger vil bli utført:

1. Utfylling av livskvalitetsspørreskjemaer av forskningsdeltakeren som beskrevet i Baseline-besøk ovenfor;
2. Registrering av uønskede hendelser;
3. Registrering av endringer i samtidig medisinering;
4. Vurdering av etterlevelse av studiemedikamenter (pilleantall);
5. Måling av vekt, blodtrykk og hjertefrekvens;
6. Vurdering av PASI; og
7. Blodprøvetaking for laboratorieundersøkelse som spesifisert i tabell 2; Laboratorieparametere ovenfor.

2. behandlingsbesøk (besøk 4, uke 8 +/- 7 dager)

Følgende vurderinger vil bli utført:

1. Utfylling av livskvalitetsspørreskjemaer av forskningsdeltakeren som beskrevet i Baseline-besøk ovenfor;
2. Registrering av uønskede hendelser;
3. Registrering av endringer i samtidig medisinering;
4. Vurdering av etterlevelse av studiemedikamenter (pilleantall);
5. Måling av vekt, blodtrykk og hjertefrekvens;
6. Vurdering av PASI; og
7. Blodprøvetaking for laboratorieundersøkelse som spesifisert i tabell 2; Laboratorieparametere ovenfor.

Tredje behandlingsbesøk (besøk 5, uke 16 +/- 7 dager)

Følgende vurderinger vil bli utført:

1. Utfylling av livskvalitetsspørreskjemaer av forskningsdeltakeren som beskrevet i Baseline-besøk ovenfor;
2. Registrering av uønskede hendelser;
3. Registrering av endringer i samtidig medisinering;
4. Vurdering av etterlevelse av studiemedikamenter (pilleantall);
5. Innsamling av ubrukt undersøkelsesmedisin;
6. Måling av vekt, blodtrykk og hjertefrekvens;
7. Vurdering av PASI; og
8. Blodprøvetaking for laboratorieundersøkelse som spesifisert i tabell 2; Laboratorieparametere ovenfor.

Hvis deltakeren er villig og fikk utført en hudbiopsi under besøk 2, vil det bli utført en hudbiopsi, ved bruk av steril teknikk av en erfaren lege, for å bestemme hudimmuncelleantall og hudpro-inflammatorisk proteinnivå.

4. behandlingsbesøk (besøk 6, uke 20 +/- 7 dager)

Følgende vurderinger vil bli utført:

1. Utfylling av livskvalitetsspørreskjemaer av forskningsdeltakeren som beskrevet i Baseline-besøk ovenfor;
2. Registrering av uønskede hendelser;
3. Registrering av endringer i samtidig medisinering;
4. Vurdering av etterlevelse av studiemedikamenter (pilleantall);
5. Måling av vekt, blodtrykk og hjertefrekvens;
6. Vurdering av PASI; og
7. Blodprøvetaking for laboratorieundersøkelse som spesifisert i tabell 2; Laboratorieparametere ovenfor.

5. behandlingsbesøk (besøk 7, uke 24 +/- 7 dager)

Følgende vurderinger vil bli utført:

1. Utfylling av livskvalitetsspørreskjemaer av forskningsdeltakeren som beskrevet i Baseline-besøk ovenfor;
2. Registrering av uønskede hendelser;
3. Registrering av endringer i samtidig medisinering;
4. Vurdering av etterlevelse av studiemedikamenter (pilleantall);
5. Måling av vekt, blodtrykk og hjertefrekvens;
6. Vurdering av PASI; og
7. Blodprøvetaking for laboratorieundersøkelse som spesifisert i tabell 2; Laboratorieparametere ovenfor.

Slutt på behandlingsbesøk (besøk 8, uke 32 +/- 7 dager)

Følgende vurderinger vil bli utført:

1. Utfylling av livskvalitetsspørreskjemaer av forskningsdeltakeren som beskrevet i Baseline-besøk ovenfor;
2. Registrering av uønskede hendelser;
3. Registrering av endringer i samtidig medisinering;
4. Vurdering av etterlevelse av studiemedikamenter (pilleantall);
5. Innsamling av ubrukt undersøkelsesmedisin;
6. Måling av vekt, blodtrykk og hjertefrekvens;
7. Vurdering av PASI; og
8. Blodprøvetaking for laboratorieundersøkelse som spesifisert i tabell 2; Laboratorieparametere ovenfor.

Hvis deltakeren er villig og fikk utført en hudbiopsi under besøk 2, vil det bli utført en hudbiopsi, ved bruk av steril teknikk av en erfaren lege, for å bestemme hudimmuncelleantall og hudpro-inflammatorisk proteinnivå.

Slutt på studiebesøk (besøk 9, uke 36 +/- 7 dager)

Følgende vurderinger vil bli utført:

1. Registrering av uønskede hendelser;
2. Registrering av endringer i samtidig medisinering;
3. Måling av vekt, blodtrykk og hjertefrekvens;
4. Utføre en urinbasert graviditetstest (kun kvinner i fertil alder); og
5. Blodprøvetaking for laboratorieundersøkelse som spesifisert i tabell 2; Laboratorieparametere ovenfor.

Tidlig tilbaketrekningsbesøk Alle forskningsdeltakere som trekker seg tidlig fra studien vil bli bedt om å gå med på et tidlig tilbaketrekningsbesøk.

Det vil være en egen del i CRF som skal fylles ut dersom forskningsdeltakeren trekker seg tidlig fra studien før uke 36.

Forskningsdeltakerens involvering i denne studien vil opphøre etter at studiebesøket er avsluttet (eller tidlig tilbaketrekkingsbesøk hvis aktuelt). Når deltakerne har fullført sitt engasjement i denne studien, vil de bli gitt standardbehandling av sine vanlige helsepersonell.

Uønskede hendelser:

Omfattende vurderinger av eventuell tilsynelatende toksisitet som forskningsdeltakeren opplever, vil bli utført i løpet av studien fra tidspunktet for deltakerens underskrift på informert samtykke.

Bivirkninger som anses relatert til studiemedikamentet ved slutten av studiebesøket (eller tidlig uttaksbesøk, hvis aktuelt) vil bli fulgt til deltakeren er stabil eller bivirkningen er løst eller deltakeren går tapt for oppfølging.

Enhver medisinsk tilstand, eller klinisk signifikant laboratorieavvik med en startdato før baseline-besøket og som ikke er relatert til en protokollassosiert prosedyre, er ikke en AE. Den vil bli ansett for å være eksisterende.

Fullstendige og passende data om alle uønskede hendelser som er opplevd (observert, frivillig eller fremkalt) i løpet av rapporteringsperioden vil bli rapportert fortløpende på skjemasidene for uønskede hendelser i saksrapportskjemaet. Etterforskeren vil klassifisere alvorlighetsgraden av en uønsket hendelse. Utrederen vil systematisk vurdere forholdet mellom den uønskede hendelsen og undersøkelsesmidlet.

Rapportering av alvorlige uønskede hendelser (SAE) Informasjon om alle SAE-er vil bli samlet inn og registrert på SAE-rapportskjemaet. Hver SAE må rapporteres av etterforskeren, eller en autorisert utpekt, til sponsoren innen 24 timer etter at de har fått vite om forekomsten.

Medisinsk og vitenskapelig skjønn vil bli utøvd for å avgjøre om fremskyndet rapportering er hensiktsmessig i andre situasjoner, for eksempel viktige medisinske hendelser som kanskje ikke er umiddelbart livstruende eller resultere i død eller sykehusinnleggelse, men som kan sette forskningsdeltakeren i fare eller kan kreve intervensjon for å forhindre ett av de andre utfallene som er oppført i definisjonen ovenfor. Disse vil også bli vurdert som alvorlige.

Begrunnelse for populasjon og estimeringsmetode:

Vi planlegger å registrere 40 forskningsdeltakere totalt på de to nettstedene. Hovedmålet med forskningsprosjektet er å bestemme endringen i psoriasisområdet og alvorlighetsindeksen (ΔPASI) i løpet av 16 ukers behandling med en dipeptidylpeptidase-4-hemmer (Januvia®, 100 mg daglig, eller 50 mg daglig for deltakere med moderat nyresykdom ) hos psoriasispasienter med type 2 diabetes. Dette vil bli sammenlignet med ΔPASI hos psoriasispasienter med type 2 diabetes i løpet av 16 ukers behandling med en komparator (Diamicron® 80mg til 320mg daglig).

Mittal et al. har tidligere bestemt effekten av tolv ukers behandling med pioglitazon (som senker glukosenivået) på reduksjonen i PASI hos 41 psoriasispasienter som begynte med acitretinbehandling18. Nedgangen i PASI var 64,2 % (95 % konfidensintervall (KI) 49,2 %-79,3 %) hos de som ble behandlet med pioglitazon, sammenlignet med en reduksjon på 51,7 % (95 % KI, 38,7 %-64,7 %) hos de som ble behandlet med placebo (p=0,04).

Basert på disse dataene, og forutsatt en frafallsrate på 33 %, har vi beregnet at vi vil kreve at 40 forskningsdeltakere oppdager en større enn 5 % forskjell i endringen i PASI med 80 % kraft på 5 % signifikansnivå.

Metode for randomisering:

Enheten for randomisering vil være den enkelte forskningsdeltaker. Etter stratifisering etter senter, etter psoriasisalvorlighet (PASI 7-10, 10,1-13 eller >13) og etter fedmestatus (BMI 18-24,9kg/m2, 25-29,9 kg/m2 eller >30 kg/m2) 40 forskningsdeltakere vil bli tildelt tilfeldig, i et forhold på 1:1 ved bruk av blokker på 2, for å motta enten:

1. Januvia®-tabletter etterfulgt av Januvia®-tabletter; ELLER
2. Diamicron®-kapsler etterfulgt av Januvia®-tabletter.

For å oppnå dette har vi utarbeidet 9 randomiseringslister ved hjelp av et nettbasert tilfeldig generatorprogram. En kopi av dette dokumentet vil bli brukt for hvert senter.

For hver deltaker vil etterforskeren, eller autorisert utpekt, velge den aktuelle listen og legge til deltakerens identifikator til listen i kronologisk rekkefølge. Denne listen vil dermed bli brukt til å bestemme studiebehandlingen som deltakeren vil motta.

Tilfeldig tildeling vil skje ved besøk 2 (grunnlinjebesøk) når alle screeningprosedyrer som kreves ved besøk 1 (screeningbesøk) er fullført, når det er bekreftet at deltakeren tilfredsstiller alle inkluderings- og eksklusjonskriterier og når deltakeren har fullført fire ukers kjøring -i perioden.

Identifikasjonsnumre vil bli tildelt kronologisk i fortløpende, stigende rekkefølge.

Godkjenning av den uavhengige etiske komiteen (IEC)/institusjonelle revisjonsutvalget (IRB):

Før denne studien igangsettes, vil studieprotokollen, sammendraget av produktegenskaper (SPC), pasientinformasjonsheftet og skjemaet for informert samtykke, gjeldende reklame og all annen skriftlig informasjon som skal gis til deltakerne, gjennomgås og godkjennes av en korrekt sammensatt institusjonell vurderingskomité/ Uavhengig etisk komité (IEC/IRB). En signert og datert erklæring om at alle dokumenter som er sendt inn for gjennomgang er godkjent av IEC/IRB, vil bli gitt til sponsoren eller utpekt før studien kan starte på et sted. Medlemskapet og konstitusjonen til IEC/IRB som godkjente dokumentene vil også bli levert til sponsoren eller utpekt.

Etisk gjennomføring av studien:

Denne studien vil bli utført i samsvar med studieprotokollen og i samsvar med sponsor/kontraktforskningsorganisasjonene (CROs) Standard Operating Procedures (SOPs). Disse er utformet for å sikre overholdelse av retningslinjer for god klinisk praksis (GCP), som beskrevet i:

• International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) Harmonized Tripartite Guidelines for Good Clinical Practice 1996.
• EUs (EU) CT-direktiv 2001/20/EC.
• GCP-kommisjonens direktiv 2005/28/EC.
• Helsinki-erklæringen, angående medisinsk forskning på mennesker (1964) inkludert alle endringer frem til og med revisjonen fra 2008.
• Nasjonale lover. Etterforskeren samtykker i, når han signerer studieprotokollen, å følge instruksjonene og prosedyrene beskrevet i den og prinsippene for GCP som den er i samsvar med.

Regulatorisk tillatelse til å utføre studien vil bli innhentet i samsvar med gjeldende regulatoriske krav. Alle etiske og regulatoriske godkjenninger må være tilgjengelige før en pasient utsettes for noen studierelaterte prosedyrer, inkludert screeningtester for å fastslå kvalifisering.

Forsikring:

I tilfelle skade eller skade som oppstår på en pasient i forbindelse med undersøkelsesmedisinen eller deres deltakelse i studien, har sponsoren en forsikring som dekker ansvaret til sponsoren, etterforskeren og andre personer som er involvert i studien i samsvar med lovene i Irland.

Alle etterforskere er kvalifiserte og praktiserende leger og er dermed forsikret av den kliniske erstatningsordningen.