Inhibición de la dipeptidil peptidasa-4 en pacientes con psoriasis y diabetes (DIP): un ensayo clínico aleatorizado. (DIP)

Fondo:

La psoriasis es una enfermedad crónica autoinmune de la piel que afecta aproximadamente al 2% de la población mundial. Se caracteriza por hiperproliferación de queratinocitos, por diferenciación aberrante de queratinocitos y por inflamación cutánea.

La dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) se expresa en los queratinocitos y su actividad aumenta en la psoriasis. La inhibición de DPP-4 suprime la proliferación de queratinocitos y restaura parcialmente la diferenciación de queratinocitos. El sitio principal de actividad de DPP-4 es el grupo de antígeno de diferenciación 26 (CD26). CD26 es un marcador de activación de células T y es una molécula clave en la patogénesis de enfermedades autoinmunes. Se informó un caso de terapia con inhibidores de DPP-4 que mejoró la gravedad de la psoriasis.

Los agentes utilizados para tratar la psoriasis se dirigen comúnmente a la inflamación subyacente. La proteína C reactiva (PCR) es un marcador sistémico sensible de la inflamación. En personas con diabetes tipo 2 (T2DM), la terapia con inhibidores de la DPP-4 disminuye las concentraciones de CRP. Las concentraciones séricas de PCR se correlacionan con la gravedad de la psoriasis y las intervenciones que disminuyen la concentración de PCR también pueden disminuir la gravedad de la psoriasis. Los medicamentos que mejoran la resistencia a la insulina también pueden disminuir la inflamación sistémica y mejorar la psoriasis. Hemos demostrado previamente, en pacientes con psoriasis sin DM2 (tanto delgados como obesos), que la concentración de insulina en ayunas y el modelo homeostático de resistencia a la insulina (medidas de resistencia a la insulina) se correlacionan fuertemente con el área de psoriasis y el índice de gravedad (PASI, una medida de gravedad de la psoriasis: r=0,48, p<0,001, r=0,49, p<0,001).

Los inhibidores de DPP-4 previenen también la degradación de los secretagogos de insulina, como el péptido 1 similar al glucagón (GLP-1), mejorando así la hiperglucemia sin causar hipoglucemia. Debido a este efecto, los inhibidores de DPP-4 son efectivos para el tratamiento de T2DM. Otras intervenciones que aumentan la activación del receptor de GLP-1, como la cirugía de derivación gástrica en Y de Roux y la terapia con análogos de GLP-1, también pueden mejorar la gravedad de la psoriasis.

Hemos informado previamente una mejora significativa en dos pacientes con psoriasis y diabetes tratados con el análogo de GLP-1 liraglutida. En un estudio abierto posterior de 7 pacientes con psoriasis y diabetes tipo 2, encontramos una reducción significativa en la gravedad de la psoriasis y una mejora significativa en la calidad de vida después del tratamiento con liraglutida.

Nombre y descripción de los medicamentos en investigación:

En este ensayo clínico se utilizarán cuatro medicamentos en investigación:

1. Januvia® 50 mg comprimidos recubiertos con película, que son comprimidos recubiertos con película para ingestión oral que contienen 50 mg del inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 sitagliptina.
2. Tabletas de placebo compatibles con Januvia®, que son tabletas de apariencia y composición idénticas a las tabletas de 50 mg de Januvia®, con la excepción de que no contienen sitagliptina, el ingrediente activo.
3. Cápsulas que contienen Diamicron® comprimidos de 80 mg, que son comprimidos para ingestión oral que contienen 80 mg de la sulfonilurea gliclazida; y
4. Cápsulas emparejadas de Diamicron®, que serán idénticas en apariencia y composición a las cápsulas que contienen tabletas de 80 mg de Diamicron®, con la excepción de que no contienen la tableta de 80 mg de Diamicron®.

Riesgos y beneficios potenciales:

Más del 1% de las personas que toman tabletas de Januvia® experimentan infección del tracto respiratorio superior (sin mayor incidencia que con placebo), hipoglucemia (sin mayor incidencia que con placebo), dolor de cabeza o dolor en las extremidades.

Los beneficios potenciales de la inhibición de la DPP-4 incluyen un menor riesgo de enfermedad cardiovascular y un menor riesgo de fractura ósea.

En el ensayo ADVANCE, los participantes asignados al azar para recibir tabletas de liberación modificada (MR)® de Diamicron (n=5571), en comparación con sus homólogos asignados al control de glucosa estándar (n=5569), experimentaron una mayor incidencia de hipoglucemia grave (0,7 eventos por 100 pacientes por año versus 0,4 eventos por 100 pacientes por año), mayor incidencia de hospitalización (44,9% versus 42,8%) y menor disminución de peso (0,7kg de diferencia).

Por otro lado, los participantes del ensayo ADVANCE que fueron asignados para recibir Diamicron MR® experimentaron un mejor control glucémico (hemoglobina glucosilada [HbA1c] media 6,5 ​​% frente a 7,3 %), un mejor control de la presión arterial (presión arterial sistólica media 135,5 mmHg frente a 137,9 mmHg) y una menor incidencia de nefropatía nueva o que empeora (4,1 % frente a 5,2 %).

Los beneficios anticipados de la terapia con Januvia® o Diamicron® en pacientes con psoriasis y diabetes tipo 2 justifican los riesgos potenciales.

Descripción y justificación de la vía de administración, dosis, régimen de dosificación y período de tratamiento:

Este será un ensayo clínico de dos centros, cuarenta semanas, prospectivo, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, cruzado de tabletas orales de Januvia® (sitagliptina) y cápsulas orales de Diamicron® (gliclazida) en 40 personas con diabetes tipo 2 y psoriasis.

Durante las primeras cuatro semanas, los participantes que estén recibiendo tratamiento con sulfonilureas o incretinas dejarán de tomar este medicamento. Durante este período, los participantes en la investigación no recibirán ningún medicamento en investigación (IMP).

Después de este período de lavado de cuatro semanas, los participantes de la investigación serán estratificados por centro, por gravedad de la psoriasis (PASI 7-10, 10,1-13 o >13) y por estado de obesidad (IMC 18-24,9 kg/m2, 25-29,9 kg/m2 o >30 kg/m2), después de lo cual se asignarán aleatoriamente, en una proporción de 1:1 utilizando bloques, ya sea al brazo A o al brazo B.

Los participantes de la investigación asignados al Grupo A recibirán un suministro de tabletas de 50 mg de Januvia® (inhibidor de DPP-4) para dieciocho semanas y recibirán un suministro de cápsulas de placebo combinadas de Diamicron® para seis semanas (durante la visita 2). Se indicará a los participantes de la investigación que ingieran por vía oral dos comprimidos de 50 mg de Januvia® una vez al día durante 16 semanas (hasta la visita 5) y que ingieran también una cápsula de placebo equivalente de Diamicron® una vez al día durante 4 semanas (hasta la visita 3). Si un participante tiene una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) inferior a 50 ml/min/1,73 m2, se le indicará que ingiera por vía oral una tableta de 50 mg de Januvia® una vez al día (además de un placebo equivalente de Diamicron®). Después de cuatro semanas, los participantes de la investigación asignados al Grupo A recibirán un suministro adicional de seis semanas de cápsulas de placebo emparejadas con Diamicron®, siempre que no hayan experimentado episodios hipoglucémicos graves. En esta etapa, se les indicará que ingieran una cápsula por vía oral dos veces al día durante 4 semanas (hasta la visita 4). Después de cuatro semanas, los participantes de la investigación asignados al Grupo A recibirán un suministro adicional para diez semanas de cápsulas de placebo emparejadas con Diamicron®, siempre que no hayan experimentado ningún episodio hipoglucémico grave, y se les indicará que ingieran dos cápsulas por vía oral dos veces al día durante 8 semanas (hasta que visita 5).

Los participantes de la investigación asignados al brazo B recibirán un suministro de dieciocho semanas de tabletas de placebo compatibles con Januvia® y recibirán un suministro de seis semanas de cápsulas, cada una de las cuales contiene una tableta de Diamicron® de 80 mg (sulfonilurea, durante la visita 2). Se indicará a los participantes de la investigación que ingieran por vía oral dos comprimidos de placebo combinados de Januvia® una vez al día durante 16 semanas (hasta la visita 5) y que ingieran también una cápsula que contenga un comprimido de 80 mg de Diamicron® una vez al día durante 4 semanas (hasta la visita 3). Si un participante tiene una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) inferior a 50 ml/min/1,73 m2, se le indicará que ingiera por vía oral una tableta de placebo equivalente de Januvia® una vez al día (además de las cápsulas que contienen tabletas de 80 mg de Diamicron®). Después de cuatro semanas, los participantes de la investigación asignados al Grupo B recibirán un suministro adicional de seis semanas de cápsulas que contienen una tableta de 80 mg de Diamicron®, siempre que no hayan experimentado episodios hipoglucémicos graves. En esta etapa, se les indicará que ingieran una cápsula por vía oral dos veces al día durante 4 semanas (hasta la visita 4). Después de cuatro semanas, los participantes de la investigación asignados al Grupo B recibirán un suministro adicional de diez semanas de cápsulas que contienen una tableta de 80 mg de Diamicron®, siempre que no hayan experimentado episodios hipoglucémicos graves, y se les indicará que ingieran dos cápsulas por vía oral dos veces al día durante 8 semanas. (hasta la visita 5).

Las tabletas de 50 mg de Januvia® tendrán una apariencia idéntica a las tabletas de placebo combinadas de Januvia®. De manera similar, las cápsulas que contienen una tableta de 80 mg de Diamicron® serán idénticas en apariencia a las cápsulas combinadas de Diamicron®.

Se recomendará a los participantes que tomen las cápsulas combinadas de Diamicron® / Diamicron® inmediatamente antes de la ingesta de alimentos/comidas principales.

Después de las dieciséis semanas iniciales de tratamiento, todos los participantes de la investigación (tanto en el Grupo A como en el Grupo B) avanzarán a la fase abierta del ensayo y recibirán un suministro de Januvia® de 50 mg (inhibidor de DPP-4) para dieciocho semanas y se les indicará que ingieran dos tabletas por vía oral una vez al día durante dieciséis semanas (a menos que la TFGe sea <50 ml/min/1,73 m2, en cuyo caso se les indicará a los participantes que ingieran una tableta por vía oral una vez al día durante dieciséis semanas).

Ni los participantes de la investigación ni los investigadores sabrán el brazo del ensayo al que se ha asignado al participante de la investigación (estudio doble ciego). Después de dieciséis semanas, tanto los participantes de la investigación como los investigadores sabrán que los participantes de la investigación están recibiendo tabletas de 50 mg de Januvia® (extensión de etiqueta abierta). Se prohibirá a los participantes de la investigación realizar cambios en la dosis de los medicamentos utilizados para tratar la psoriasis. Si el nivel de hemoglobina glucosilada en plasma (HbA1c) de un participante está por encima de 64 mmol/mol ocho semanas después de comenzar uno de los IMP del estudio, se utilizará terapia con insulina para mejorar el control glucémico. Los participantes que ya reciben terapia con metformina continuarán tomando este medicamento. Se hará todo lo posible para no realizar ningún (otro) cambio en el régimen actual de medicamentos antipsoriasis o antidiabéticos del participante durante la duración de su participación en el estudio. Los participantes que requieran terapia con insulina serán derivados al centro de diabetes para el inicio estándar de la terapia con insulina y para el control de los niveles de glucosa capilar. Cualquier otro medicamento que se considere necesario para el bienestar del participante y que no interfiera con el medicamento del estudio se puede administrar a discreción del investigador.

Januvia® tiene licencia para mejorar el control glucémico en personas con diabetes tipo 2 (T2DM). El Resumen de las Características del Producto (SPC) establece que la dosis de Januvia® es de 100 mg una vez al día (usando tabletas para la ingestión oral). Para los participantes de la investigación con enfermedad renal moderada (CrCl < 50 ml/min o eGFR < 50 ml/min/1,73 m2), el Resumen de las características del producto (SPC) establece que la dosis de Januvia® es de 50 mg una vez al día (usando tabletas para la ingestión oral). De acuerdo con esto, todos los participantes con un FGe < 50 ml/min/1,73 m2 que deben recibir Januvia® recibirán 50 mg una vez al día.

La dosis de Diamicron® que se utilizará en el estudio (80 mg por día inicialmente y aumentando a 320 mg por día en pasos sucesivos) es consistente con las dosis establecidas en la ficha técnica del producto comercializado.

Hipótesis de estudio:

La terapia con inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 disminuye la gravedad de la psoriasis.

Declaración de conducta del juicio:

Este ensayo se llevará a cabo de conformidad con el protocolo, con las directrices de la Declaración de Helsinki (ver Apéndice 2), con la Guía Tripartita de Buenas Prácticas Clínicas de la Conferencia Internacional de Armonización, con todos los requisitos reglamentarios aplicables y con la legislación de protección de datos (Data Ley de protección de datos de 1988 y Ley de modificación de la protección de datos de 2003)

Grupo:

La población a estudiar serán los pacientes de psoriasis con diabetes tipo 2.

Planeamos inscribir a 40 participantes de investigación en total. Los participantes de la investigación serán reclutados de dos centros: St Vincent's University Hospital, Elm Park, Dublin 4 y Adelaide and Meath Hospital, Tallaght, Dublin 24. Estos hospitales brindan servicios de dermatología para pacientes ambulatorios. Los pacientes con psoriasis que asistan a estos centros que tengan un índice de área y gravedad de la psoriasis (PASI) superior a 7 y que hayan sido diagnosticados con diabetes tipo 2 se considerarán participantes de investigación potencialmente elegibles y se les invitará a asistir a una visita de selección.

Identificación y Reclutamiento:

Los participantes de investigación potencialmente elegibles se identificarán mediante el uso de bases de datos de pacientes en el Hospital Universitario de St Vincent y en el Hospital de Adelaide y Meath y mediante la revisión de los registros de atención médica en el Hospital Universitario de St Vincent y en el Hospital de Adelaide y Meath.

Los participantes de la investigación potencialmente elegibles serán reclutados de una de dos maneras por los investigadores del estudio o por una persona designada debidamente calificada. Una de estas dos formas será durante una visita a la clínica por parte de los investigadores del estudio o una persona designada debidamente calificada. La otra de las dos formas será enviando una carta de invitación. Antes de que se envíe una carta de invitación a un posible participante en la investigación.

Se registrará un registro de todos los medicamentos tomados por los participantes del estudio en el mes anterior a la visita 1 y los medicamentos concomitantes que un participante toma durante el estudio en la página correspondiente del Formulario de informe de caso (CRF).

El cumplimiento del tratamiento de los participantes de la investigación se medirá mediante el recuento de pastillas. Se indicará a los participantes de la investigación que traigan envases del medicamento en investigación abiertos, sin abrir y vacíos a cada visita para permitir la evaluación del cumplimiento del tratamiento del estudio. Se documentará un registro de todos los medicamentos en investigación dispensados ​​y devueltos en el registro de responsabilidad y dispensación de medicamentos en investigación. La sangre extraída durante las etapas en las que se espera que el participante esté tomando la terapia con medicamentos se utilizará para la determinación futura de las concentraciones de glucosa en plasma y hemoglobina glicosilada. Estas concentraciones también se utilizarán para ayudar a determinar el cumplimiento del régimen de tratamiento asignado.

Las muestras de sangre para la medición de los parámetros de laboratorio se tomarán entre las 08:00 y las 12:00 después de un ayuno nocturno de más de 12 horas (con la excepción de la visita de selección en la que los participantes pueden asistir sin ayunar) y antes de la ingestión del estudio en investigación. producto medicinal. La sangre será extraída por un médico experimentado, o una persona designada debidamente calificada, con competencia y experiencia en el procedimiento de venopunción.

Se extraerán 73,5 ml de sangre de los participantes de la investigación durante la Visita 2, 60 ml de sangre durante las visitas 3, 4, 6 y 7, 67,5 ml durante las visitas 5 y 8, y 30 ml de sangre durante la visita 1 y visita 9. Se extraerá sangre en tubos vacutainer que contienen ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), heparina de litio, fluoruro de sodio, activador de coágulos o un cóctel inhibidor de DPP4.

A cada participante de la investigación se le pedirá que proporcione una muestra de sangre para un análisis genético en la segunda visita. Estas muestras genéticas se analizarán para tratar de determinar el perfil genético y/o epigenético que predice la mejor respuesta a la terapia con inhibidores de la DPP-4.

La sangre completa se almacenará para futuras extracciones de ADN utilizando los protocolos detallados en las Directrices de Medicina Molecular de Irlanda para biobancos estandarizados (primera edición de 2010). Esto implica extraer sangre en un tubo de sangre que contiene EDTA y almacenar el tubo de sangre a -20°C en congeladores exclusivos y seguros en los Laboratorios de Investigación del Centro de Educación e Investigación del Hospital Universitario de St. Vincent. La sangre se almacenará dentro de las 12 horas posteriores a la extracción de sangre.

La sangre que se ha almacenado para futuras extracciones de ADN se destruirá una vez que se completen los análisis de ADN. La eliminación de este material se realizará de acuerdo con la práctica actual en esta unidad y con los protocolos escritos vigentes en esta unidad. La eliminación implicará el uso de contenedores de residuos sólidos de plástico que se enviarán para su incineración.

Para proteger la identidad del participante de la investigación, el investigador, o su designado autorizado, asignará un código de identificación único a la muestra genética de cada participante y se utilizará en lugar del nombre del participante. Esta forma codificada de identificación, en lugar del nombre del participante, aparecerá en todos los documentos/bases de datos.

Plan de Análisis Estadístico:

Los datos demográficos y clínicos iniciales se resumirán utilizando estadísticas descriptivas por grupo de tratamiento. Del mismo modo, las variables de eficacia primaria y secundaria se resumirán utilizando estadísticas descriptivas por grupo de tratamiento.

Los datos de los participantes en la investigación que no estén asignados a ninguno de los brazos del estudio y que no reciban un suministro de ninguno de los medicamentos en investigación se excluirán de los análisis estadísticos.

Se utilizarán pruebas T (o la alternativa apropiada para datos no paramétricos), utilizando pruebas bilaterales, para probar diferencias significativas entre los conjuntos de datos obtenidos. La prueba T de muestras independientes se utilizará para evaluar las diferencias entre los efectos del producto de prueba (Januvia®) en comparación con las diferencias del producto de comparación (Dimicron®). Los análisis de chi cuadrado se utilizarán para probar las diferencias significativas en las variables categóricas entre los conjuntos de datos obtenidos.

Los análisis de subgrupos se realizarán en aquellos participantes de la investigación que:

completar la evaluación de la visita 6; tiene psoriasis severa; tiene psoriasis no grave; son hombres; son mujeres; son obesos; y son mayores de 45 años.

Envasado y Etiquetado:

Todos los medicamentos del estudio se etiquetarán y almacenarán de acuerdo con el Anexo 13 de las directrices de la UE sobre buenas prácticas de fabricación con respecto a los medicamentos en investigación para uso humano, el RCP y los procedimientos hospitalarios.

A continuación, se realizarán las siguientes evaluaciones del estudio:

Visita de selección (Visita 1, semana -4)

1. Verificar los criterios de inclusión y exclusión para confirmar la idoneidad para participar en el estudio;
2. Información demográfica;
3. Obtener un historial médico detallado (enfermedades previamente diagnosticadas, etc.);
4. Obtener un historial de medicamentos detallado de los últimos 6 meses;
5. Medición de peso, presión arterial y frecuencia cardíaca;
6. Realizar una prueba de embarazo basada en orina (solo mujeres en edad fértil);
7. Evaluación de PASI; y
8. Muestreo de sangre para examen de laboratorio como se especifica en la Tabla 2; Parámetros de laboratorio arriba.

Línea de base (Visita 2, Día 0) El posible participante en la investigación regresará para la visita de línea de base de tres a cinco semanas después de la visita de selección.

Se realizarán las siguientes valoraciones:

1. Cuestionarios de calidad de vida completados por el participante de la investigación (Índice de calidad de vida en dermatología (DLQI), cuestionario de cinco ítems EuroQol (EQ-5D), escala de ansiedad y depresión hospitalaria (HADS) y escala de discapacidad de 8 ítems HAQ de Stanford (HAQ-8) );
2. Registro de eventos adversos;
3. Registro de cambios en la medicación concomitante;
4. Medición de altura, peso, presión arterial y frecuencia cardíaca;
5. Realizar una prueba de embarazo basada en orina (solo mujeres en edad fértil);
6. Evaluación de PASI; y
7. Muestreo de sangre para examen de laboratorio como se especifica en la Tabla 2; Parámetros de laboratorio.

Si el participante está dispuesto, se realizará una biopsia de piel, utilizando una técnica estéril realizada por un médico experimentado, para determinar el número de células inmunitarias de la piel y el nivel de proteína proinflamatoria de la piel.

Primera visita de tratamiento (Visita 3, semana 4 +/- 7 días)

Se realizarán las siguientes valoraciones:

1. Cuestionarios de calidad de vida completados por el participante de la investigación como se detalla en la visita de referencia anterior;
2. Registro de eventos adversos;
3. Registro de cambios en la medicación concomitante;
4. Evaluación del cumplimiento del fármaco del estudio (recuento de pastillas);
5. Medición de peso, presión arterial y frecuencia cardíaca;
6. Evaluación de PASI; y
7. Muestreo de sangre para examen de laboratorio como se especifica en la Tabla 2; Parámetros de laboratorio arriba.

2.ª visita de tratamiento (Visita 4, Semana 8 +/- 7 días)

Se realizarán las siguientes valoraciones:

1. Cuestionarios de calidad de vida completados por el participante de la investigación como se detalla en la visita de referencia anterior;
2. Registro de eventos adversos;
3. Registro de cambios en la medicación concomitante;
4. Evaluación del cumplimiento del fármaco del estudio (recuento de pastillas);
5. Medición de peso, presión arterial y frecuencia cardíaca;
6. Evaluación de PASI; y
7. Muestreo de sangre para examen de laboratorio como se especifica en la Tabla 2; Parámetros de laboratorio arriba.

3.ª visita de tratamiento (Visita 5, Semana 16 +/- 7 días)

Se realizarán las siguientes valoraciones:

1. Cuestionarios de calidad de vida completados por el participante de la investigación como se detalla en la visita de referencia anterior;
2. Registro de eventos adversos;
3. Registro de cambios en la medicación concomitante;
4. Evaluación del cumplimiento del fármaco del estudio (recuento de pastillas);
5. Recolección del medicamento en investigación del estudio no utilizado;
6. Medición de peso, presión arterial y frecuencia cardíaca;
7. Evaluación de PASI; y
8. Muestreo de sangre para examen de laboratorio como se especifica en la Tabla 2; Parámetros de laboratorio arriba.

Si el participante está dispuesto y se le realizó una biopsia de piel durante la visita 2, un médico experimentado realizará una biopsia de piel, utilizando una técnica estéril, para determinar el número de células inmunitarias de la piel y el nivel de proteína proinflamatoria de la piel.

4ª visita de tratamiento (Visita 6, Semana 20 +/- 7 días)

Se realizarán las siguientes valoraciones:

1. Cuestionarios de calidad de vida completados por el participante de la investigación como se detalla en la visita de referencia anterior;
2. Registro de eventos adversos;
3. Registro de cambios en la medicación concomitante;
4. Evaluación del cumplimiento del fármaco del estudio (recuento de pastillas);
5. Medición de peso, presión arterial y frecuencia cardíaca;
6. Evaluación de PASI; y
7. Muestreo de sangre para examen de laboratorio como se especifica en la Tabla 2; Parámetros de laboratorio arriba.

5ª visita de tratamiento (Visita 7, semana 24 +/- 7 días)

Se realizarán las siguientes valoraciones:

1. Cuestionarios de calidad de vida completados por el participante de la investigación como se detalla en la visita de referencia anterior;
2. Registro de eventos adversos;
3. Registro de cambios en la medicación concomitante;
4. Evaluación del cumplimiento del fármaco del estudio (recuento de pastillas);
5. Medición de peso, presión arterial y frecuencia cardíaca;
6. Evaluación de PASI; y
7. Muestreo de sangre para examen de laboratorio como se especifica en la Tabla 2; Parámetros de laboratorio arriba.

Visita de fin de tratamiento (Visita 8, Semana 32 +/- 7 días)

Se realizarán las siguientes valoraciones:

1. Cuestionarios de calidad de vida completados por el participante de la investigación como se detalla en la visita de referencia anterior;
2. Registro de eventos adversos;
3. Registro de cambios en la medicación concomitante;
4. Evaluación del cumplimiento del fármaco del estudio (recuento de pastillas);
5. Recolección del medicamento en investigación del estudio no utilizado;
6. Medición de peso, presión arterial y frecuencia cardíaca;
7. Evaluación de PASI; y
8. Muestreo de sangre para examen de laboratorio como se especifica en la Tabla 2; Parámetros de laboratorio arriba.

Si el participante está dispuesto y se le realizó una biopsia de piel durante la visita 2, un médico experimentado realizará una biopsia de piel, utilizando una técnica estéril, para determinar el número de células inmunitarias de la piel y el nivel de proteína proinflamatoria de la piel.

Visita de fin de estudio (Visita 9, semana 36 +/- 7 días)

Se realizarán las siguientes valoraciones:

1. Registro de eventos adversos;
2. Registro de cambios en la medicación concomitante;
3. Medición de peso, presión arterial y frecuencia cardíaca;
4. Realizar una prueba de embarazo basada en orina (solo mujeres en edad fértil); y
5. Muestreo de sangre para examen de laboratorio como se especifica en la Tabla 2; Parámetros de laboratorio arriba.

Visita de retiro anticipado Se recomendará a todos los participantes de la investigación que se retiren anticipadamente del estudio que acepten asistir a una visita de retiro anticipado.

Habrá una sección separada en el CRF que se completará si el participante de la investigación se retira del estudio antes de la semana 36.

La participación del participante de la investigación en este estudio terminará después de la finalización de la visita de finalización del estudio (o visita de retiro anticipado, si corresponde). Una vez que los participantes hayan completado su participación en este estudio, sus proveedores de atención médica habituales les proporcionarán un tratamiento estándar.

Eventos adversos:

Se realizarán evaluaciones integrales de cualquier toxicidad aparente experimentada por el participante de la investigación a lo largo del estudio desde el momento de la firma del consentimiento informado del participante.

Los eventos adversos (EA) que se consideren relacionados con el fármaco del estudio en la visita de finalización del estudio (o visita de retiro anticipado, si corresponde) se seguirán hasta que el participante se estabilice o se resuelva el EA o se pierda el seguimiento del participante.

Cualquier condición médica o anormalidad de laboratorio clínicamente significativa con una fecha de inicio anterior a la visita inicial y no relacionada con un procedimiento asociado al protocolo, no es un EA. Se considerará preexistente.

Los datos completos y apropiados sobre todos los eventos adversos experimentados (observados, voluntarios o provocados) durante el período de informe se informarán de forma continua en las páginas del formulario de eventos adversos del formulario de informe de casos. El investigador clasificará la gravedad de un evento adverso. El investigador evaluará sistemáticamente la relación del evento adverso con el medicamento en investigación.

Informe de eventos adversos graves (SAE) La información sobre todos los SAE se recopilará y registrará en el formulario de informe de SAE. Cada SAE debe ser informado por el Investigador, o una persona designada autorizada, al Patrocinador dentro de las 24 horas posteriores al conocimiento de su ocurrencia.

Se ejercerá el juicio médico y científico para decidir si la notificación acelerada es apropiada en otras situaciones, como eventos médicos importantes que pueden no ser una amenaza inmediata para la vida o resultar en la muerte u hospitalización, pero pueden poner en peligro al participante de la investigación o pueden requerir una intervención para prevenir uno de los otros resultados enumerados en la definición anterior. Estos serán considerados también graves.

Justificación de Población y Método de Estimación:

Planeamos inscribir a 40 participantes de investigación en total en los dos sitios. El objetivo principal del proyecto de investigación es determinar el cambio en el área de la psoriasis y el índice de gravedad (ΔPASI) durante 16 semanas de tratamiento con un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 (Januvia®, 100 mg diarios o 50 mg diarios para participantes con enfermedad renal moderada). ) en pacientes con psoriasis y diabetes tipo 2. Esto se comparará con el ΔPASI en pacientes con psoriasis y diabetes tipo 2 durante 16 semanas de tratamiento con un comparador (Dimicron® 80 mg a 320 mg diarios).

Mittal et al. han determinado previamente el efecto de doce semanas de tratamiento con pioglitazona (que reduce los niveles de glucosa) sobre la disminución del PASI en 41 pacientes con psoriasis que inician tratamiento con acitretina18. La disminución en el PASI fue del 64,2 % (intervalo de confianza (IC) del 95 %, 49,2 %-79,3 %) en los tratados con pioglitazona en comparación con una disminución del 51,7 % (IC del 95 %, 38,7 %-64,7 %) en los tratados con placebo (p=0,04).

Con base en estos datos, y asumiendo una tasa de deserción del 33 %, calculamos que necesitaremos 40 participantes de investigación para detectar una diferencia mayor al 5 % en el cambio en el PASI con una potencia del 80 % al nivel de significación del 5 %.

Método de aleatorización:

La unidad de aleatorización será el participante individual de la investigación. Tras la estratificación por centro, por gravedad de la psoriasis (PASI 7-10, 10,1-13 o >13) y por estado de obesidad (IMC 18-24,9 kg/m2, 25-29,9 kg/m2 o >30 kg/m2) 40 participantes de la investigación serán asignados al azar, en una proporción de 1:1 utilizando bloques de 2, para recibir:

1. tabletas de Januvia® seguidas de tabletas de Januvia®; O
2. Cápsulas de Diamicron® seguidas de tabletas de Januvia®.

Para lograr esto, hemos preparado 9 listas de aleatorización utilizando un programa generador de aleatorización basado en la web. Se utilizará una copia de este documento para cada centro.

Para cada participante, el investigador, o la persona designada autorizada, elegirá la lista adecuada y agregará el identificador del participante a la lista en orden cronológico. Esta lista se utilizará para determinar el tratamiento del estudio que recibirá el participante.

La asignación aleatoria ocurrirá en la visita 2 (visita de referencia) una vez que se hayan completado todos los procedimientos de selección requeridos en la visita 1 (visita de selección), una vez que se haya confirmado que el participante cumple con todos los criterios de inclusión y exclusión y una vez que el participante complete el período de cuatro semanas. -en período.

Los números de identificación se asignarán cronológicamente en orden ascendente consecutivo.

Aprobación del Comité de Ética Independiente (IEC)/Junta de Revisión Institucional (IRB):

Antes de iniciar este estudio, el Protocolo del estudio, el Resumen de las características del producto (SPC), el Folleto de información para el paciente y el Formulario de consentimiento informado, la publicidad aplicable y cualquier otra información escrita que se proporcione a los participantes serán revisados ​​y aprobados por una Junta de revisión institucional debidamente constituida. Comité de Ética Independiente (IEC/IRB). Una declaración firmada y fechada de que todos los documentos presentados para su revisión han sido aprobados por el IEC/IRB se entregará al patrocinador o a la persona designada antes de que el estudio pueda comenzar en un sitio. La membresía y la constitución del IEC/IRB que aprobó los documentos también se proporcionarán al Patrocinador o designado.

Conducta ética del estudio:

Este estudio se llevará a cabo de conformidad con el Protocolo de estudio y de acuerdo con los Procedimientos operativos estándar (SOP) de las Organizaciones de investigación por contrato/Patrocinador (CRO). Estos están diseñados para garantizar el cumplimiento de las pautas de buenas prácticas clínicas (BPC), como se describe en:

• Conferencia Internacional sobre Armonización de Requisitos Técnicos para el Registro de Productos Farmacéuticos para Uso Humano (ICH) Directrices Tripartitas Armonizadas para Buenas Prácticas Clínicas 1996.
• Directiva CT de la Unión Europea (UE) 2001/20/EC.
• Directiva de la Comisión GCP 2005/28/EC.
• Declaración de Helsinki, relativa a la investigación médica en seres humanos (1964), incluidas todas las enmiendas hasta la revisión de 2008 inclusive.
• Leyes nacionales. El investigador acepta, al firmar el Protocolo de estudio, adherirse a las instrucciones y procedimientos descritos en él y a los principios de BPC a los que se ajusta.

El permiso reglamentario para realizar el estudio se obtendrá de acuerdo con los requisitos reglamentarios aplicables. Todas las aprobaciones éticas y regulatorias deben estar disponibles antes de que un paciente sea expuesto a cualquier procedimiento relacionado con el estudio, incluidas las pruebas de detección para determinar la elegibilidad.

Seguro:

En caso de cualquier daño o lesión que sufra un paciente en relación con el medicamento en investigación o su participación en el estudio, el patrocinador tiene un seguro que cubre la responsabilidad del patrocinador, el investigador y otras personas involucradas en el estudio de conformidad con el leyes de Irlanda.

Todos los investigadores son médicos calificados y en ejercicio y, por lo tanto, están asegurados por el plan de indemnización clínica.