Ингибирование дипептидилпептидазы-4 у пациентов с псориазом и диабетом (DIP): рандомизированное клиническое исследование. (DIP)

Фон:

Псориаз — это хроническое аутоиммунное заболевание кожи, поражающее примерно 2% населения земного шара. Он характеризуется гиперпролиферацией кератиноцитов, аберрантной дифференцировкой кератиноцитов и кожным воспалением.

Дипептидилпептидаза-4 (ДПП-4) экспрессируется на кератиноцитах, и ее активность повышается при псориазе. Ингибирование ДПП-4 подавляет пролиферацию кератиноцитов и частично восстанавливает дифференцировку кератиноцитов. Основным местом активности ДПП-4 является кластер дифференцировочного антигена 26 (CD26). CD26 является маркером активации Т-клеток и ключевой молекулой в патогенезе аутоиммунных заболеваний. Сообщалось об одном случае лечения ингибитором ДПП-4, улучшающего тяжесть псориаза.

Агенты, используемые для лечения псориаза, обычно нацелены на основное воспаление. С-реактивный белок (СРБ) является чувствительным системным маркером воспаления. У людей с диабетом 2 типа (СД2) терапия ингибиторами ДПП-4 снижает концентрацию СРБ. Концентрации СРБ в сыворотке коррелируют с тяжестью псориаза, а вмешательства, снижающие концентрацию СРБ, также могут уменьшить тяжесть псориаза. Лекарства, которые улучшают резистентность к инсулину, могут также уменьшать системное воспаление и улучшать течение псориаза. Ранее мы показали, что у пациентов с псориазом без СД2 (как с худощавым, так и с ожирением) концентрация инсулина натощак и гомеостатическая модель инсулинорезистентности (показатели инсулинорезистентности) сильно коррелируют с индексом площади и тяжести псориаза (PASI, мера тяжесть псориаза: r=0,48, p<0,001; r=0,49, p<0,001).

Ингибиторы ДПП-4 предотвращают также деградацию средств, стимулирующих секрецию инсулина, таких как глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1), тем самым уменьшая гипергликемию, не вызывая гипогликемии. Благодаря этому эффекту ингибиторы ДПП-4 эффективны для лечения СД2. Другие вмешательства, повышающие активацию рецептора ГПП-1, такие как шунтирование желудка по Ру и терапия аналогами ГПП-1, также могут уменьшить тяжесть псориаза.

Ранее мы сообщали о значительном улучшении состояния у двух пациентов с псориазом и диабетом, получавших аналог GLP-1 лираглутид. В последующем открытом исследовании 7 пациентов с псориазом и диабетом 2 типа мы обнаружили значительное снижение тяжести псориаза и значительное улучшение качества жизни после лечения лираглутидом.

Название и описание исследуемых лекарственных препаратов:

В этом клиническом исследовании будут использоваться четыре исследуемых лекарственных препарата:

1. Янувия® 50 мг таблетки с пленочным покрытием, которые представляют собой таблетки с пленочным покрытием для приема внутрь, содержащие 50 мг ингибитора дипептидилпептидазы-4 ситаглиптина.
2. Таблетки Januvia®, соответствующие плацебо, представляют собой таблетки, идентичные по внешнему виду и составу таблеткам Januvia® 50 мг, за исключением того, что они не содержат ситаглиптина, активного ингредиента.
3. Капсулы, содержащие таблетки Diamicron® 80 мг, которые представляют собой таблетки для перорального приема, содержащие 80 мг гликлазида сульфонилмочевины; и
4. Соответствующие капсулы Diamicron®, которые будут идентичны по внешнему виду и составу капсулам, содержащим таблетки Diamicron® 80 мг, за исключением того, что они не содержат таблетки Diamicron® 80 мг.

Потенциальные риски и преимущества:

Более 1% людей, принимающих таблетки Янувия®, испытывают инфекции верхних дыхательных путей (частота не выше, чем при приеме плацебо), гипогликемия (частота не выше, чем при приеме плацебо), головная боль или боль в конечностях.

Потенциальные преимущества ингибирования ДПП-4 включают снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний и снижение риска переломов костей.

В исследовании ADVANCE участники, распределенные случайным образом для получения таблеток Diamicron с модифицированным высвобождением (MR)® (n=5571), по сравнению с их коллегами, получавшими стандартный контроль уровня глюкозы (n=5569), имели более высокую частоту тяжелой гипогликемии (0,7 случая на 100 пациентов в год против 0,4 события на 100 пациентов в год), более высокая частота госпитализаций (44,9% против 42,8%) и меньшее снижение веса (разница 0,7 кг).

С другой стороны, у участников исследования ADVANCE, которые были распределены для получения Diamicron MR®, наблюдалось улучшение гликемического контроля (средний гликированный гемоглобин [HbA1c] 6,5% по сравнению с 7,3%), улучшение контроля артериального давления (среднее систолическое артериальное давление 135,5 мм рт.ст. по сравнению с 137,9 мм рт.ст.) и снижение заболеваемости новой или ухудшающейся нефропатией (4,1% против 5,2%).

Таким образом, ожидаемые преимущества терапии Янувией® или Диамикроном® у пациентов с псориазом и сахарным диабетом 2 типа оправдывают потенциальные риски.

Описание и обоснование пути введения, дозы, режима дозирования и периода лечения:

Это будет двухцентровое, сорокнедельное, проспективное, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, перекрестное клиническое исследование пероральных таблеток Янувия® (ситаглиптин) и пероральных капсул Диамикрон® (гликлазид) с участием 40 человек с диабетом 2 типа. и псориаз.

В течение первых четырех недель участники, получающие терапию сульфонилмочевиной или инкретинами, перестанут принимать это лекарство. В течение этого периода участники исследования не будут получать ни один из исследуемых лекарственных препаратов (ИЛП).

После этого четырехнедельного периода вымывания участники исследования будут стратифицированы по центру, тяжести псориаза (PASI 7–10, 10,1–13 или >13) и статусу ожирения (ИМТ 18–24,9 кг/м2, 25-29,9 кг/м2 или >30 кг/м2), после чего они будут распределены случайным образом в соотношении 1:1 с использованием блоков либо в рукав A, либо в рукав B.

Участники исследования, отнесенные к группе A, получат восемнадцатинедельный запас таблеток Januvia® 50 мг (ингибитор ДПП-4) и шестинедельный запас соответствующих капсул плацебо Diamicron® (во время визита 2). Участники исследования будут проинструктированы принимать перорально две таблетки Januvia® 50 мг один раз в день в течение 16 недель (до визита 5) и также принимать одну капсулу плацебо, соответствующую Diamicron®, один раз в день в течение 4 недель (до визита 3). Если у участника расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) составляет менее 50 мл/мин/1,73 м2, участнику будет рекомендовано перорально принимать одну таблетку Januvia® 50 мг один раз в день (в дополнение к одной плацебо, соответствующей Diamicron®). Через четыре недели участники исследования, распределенные в группу A, получат еще шесть недель соответствующего количества капсул плацебо Diamicron® при условии, что у них не было серьезных эпизодов гипогликемии. На этом этапе им будет рекомендовано принимать перорально по одной капсуле два раза в день в течение 4 недель (до 4-го визита). Через четыре недели участники исследования, распределенные в группу А, получат еще десятинедельный запас капсул плацебо, соответствующих Диамикрону®, при условии, что у них не было серьезных эпизодов гипогликемии, и им будет предписано принимать перорально по две капсулы два раза в день в течение 8 недель (до посещение 5).

Участники исследования, отнесенные к группе B, получат восемнадцатинедельный запас таблеток плацебо Januvia® и шестинедельный запас капсул, каждая из которых содержит таблетку Diamicron® 80 мг (сульфонилмочевина, во время визита 2). Участники исследования будут проинструктированы принимать перорально две таблетки плацебо Januvia® один раз в день в течение 16 недель (до визита 5), а также принимать одну капсулу, содержащую таблетку Diamicron® 80 мг, один раз в день в течение 4 недель (до визита 3). Если расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) у участника составляет менее 50 мл/мин/1,73 м2, участнику будет рекомендовано перорально принимать одну таблетку плацебо Januvia® один раз в день (в дополнение к капсулам, содержащим таблетки Diamicron® 80 мг). Через четыре недели участники исследования, отнесенные к группе B, получат еще шесть недель запаса капсул, содержащих таблетку Diamicron® 80 мг, при условии, что у них не было серьезных эпизодов гипогликемии. На этом этапе им будет рекомендовано принимать перорально по одной капсуле два раза в день в течение 4 недель (до 4-го визита). Через четыре недели участники исследования, распределенные в группу B, получат еще десять недель запаса капсул, содержащих таблетку Diamicron® 80 мг, при условии, что у них не было серьезных эпизодов гипогликемии, и им будет предписано принимать перорально по две капсулы два раза в день в течение 8 недель. (до посещения 5).

Таблетки Januvia® 50 мг по внешнему виду идентичны таблеткам плацебо Januvia®. Точно так же капсулы, содержащие таблетку Diamicron® 80 мг, по внешнему виду идентичны капсулам Diamicron®.

Участникам будет рекомендовано принимать Diamicron® / Diamicron® соответствующие капсулы непосредственно перед приемом пищи/основными приемами пищи.

После первых шестнадцати недель лечения все участники исследования (как в группе A, так и в группе B) перейдут к открытой фазе исследования и получат восемнадцатинедельный запас таблеток Januvia® 50 мг (ингибитор ДПП-4) и будут проинструктированы принимать перорально две таблетки один раз в день в течение шестнадцати недель (если рСКФ не ниже 50 мл/мин/1,73 м2, и в этом случае участники будут проинструктированы принимать перорально одну таблетку один раз в день в течение шестнадцати недель).

Ни участники исследования, ни исследователи не будут знать, к какой группе исследования был отнесен участник исследования (двойное слепое исследование). Через шестнадцать недель как участники исследования, так и исследователи будут знать, что участники исследования получают таблетки Januvia® 50 мг (открытое расширение). Участникам исследования будет запрещено вносить какие-либо изменения в дозу лекарств, используемых для лечения псориаза. Если уровень гликированного гемоглобина в плазме (HbA1c) участника превышает 64 ммоль/моль через восемь недель после начала одного из исследований, для улучшения гликемического контроля будет использоваться инсулинотерапия. Участники, которые уже получают терапию метформином, продолжат принимать это лекарство. Будут приложены все усилия, чтобы не вносить никаких (других) изменений в текущий режим приема противопсориазных или противодиабетических препаратов участника на время его участия в исследовании. Участники, которым требуется инсулинотерапия, будут направлены в диабетический центр для стандартного начала инсулинотерапии и мониторинга уровня глюкозы в капиллярах. Любые другие лекарства, которые считаются необходимыми для благополучия участника и не будут мешать исследуемому лекарству, могут быть даны по усмотрению исследователя.

Янувия® лицензирована для улучшения гликемического контроля у людей с диабетом 2 типа (СД2). В сводке характеристик продукта (SPC) указано, что доза препарата Янувия® составляет 100 мг один раз в день (при использовании таблеток для приема внутрь). Для участников исследования с умеренным заболеванием почек (CrCl < 50 мл/мин или рСКФ < 50 мл/мин/1,73 м2) В сводке характеристик продукта (SPC) указано, что доза препарата Янувия® составляет 50 мг один раз в сутки (при использовании таблеток для приема внутрь). В соответствии с этим все участники с рСКФ < 50 мл/мин/1,73 м2 те, кто должен получить Januvia®, будут получать 50 мг один раз в день.

Доза Diamicron®, используемая в исследовании (80 мг в день первоначально и постепенно увеличивающаяся до 320 мг в день), соответствует дозам, указанным в SPC для продаваемого продукта.

Гипотеза исследования:

Терапия ингибитором дипептидилпептидазы-4 снижает тяжесть псориаза.

Заявление о проведении испытания:

Это исследование будет проводиться в соответствии с протоколом, рекомендациями Хельсинкской декларации (см. Приложение 2), Трехсторонними рекомендациями Международной конференции по гармонизации по надлежащей клинической практике, всеми применимыми нормативными требованиями и законодательством о защите данных (Data Закон о защите данных 1988 г. и поправка к Закону о защите данных 2003 г.)

Когорта:

Исследуемая популяция будет состоять из пациентов с псориазом и диабетом 2 типа.

Всего мы планируем набрать 40 участников исследования. Участники исследования будут набраны из двух центров: университетской больницы Святого Винсента, Элм-Парк, Дублин 4 и больницы Аделаиды и Мит, Таллахт, Дублин 24. Эти больницы предоставляют амбулаторные дерматологические услуги. Пациенты с псориазом, посещающие эти центры, у которых индекс площади и тяжести псориаза (PASI) выше 7 и у которых был диагностирован диабет 2 типа, будут считаться потенциально подходящими участниками исследования и будут приглашены на посещение для скрининга.

Идентификация и вербовка:

Потенциально подходящие участники исследования будут определены с помощью баз данных пациентов в университетской больнице Сент-Винсент, а также в больнице Аделаиды и Мит, а также путем изучения медицинских карт в университетской больнице Сент-Винсент и в больнице Аделаиды и Мит.

Потенциально подходящие участники исследования будут набраны одним из двух способов исследователями исследования или уполномоченным лицом с соответствующей квалификацией. Одним из этих двух способов будет посещение клиники исследователями или назначенным лицом с соответствующей квалификацией. Другим из двух способов будет рассылка письма-приглашения. Перед потенциальным участником исследования высылается письмо-приглашение.

Запись обо всех лекарствах, принятых участниками исследования за месяц до визита 1, и сопутствующих лекарствах, которые участник принимает на протяжении всего исследования, будет записана на соответствующей странице формы истории болезни (CRF).

Соблюдение лечения участниками исследования будет измеряться количеством таблеток. Участники исследования будут проинструктированы приносить открытые, неоткрытые и пустые упаковки исследуемого лекарственного средства при каждом посещении, чтобы можно было оценить соблюдение исследуемого лечения. Записи обо всех выданных и возвращенных исследуемых лекарственных препаратах должны быть задокументированы в журнале выдачи и учета выдачи исследуемых лекарственных препаратов. Кровь, взятая на этапах, когда участник, как ожидается, будет принимать лекарственную терапию, будет использоваться для будущего определения концентрации глюкозы в плазме и концентрации гликированного гемоглобина. Эти концентрации также будут использоваться для подтверждения соблюдения назначенного режима лечения.

Образцы крови для измерения лабораторных параметров будут взяты между 08:00 и 12:00 после более чем 12-часового ночного голодания (за исключением скринингового визита, когда участники могут присутствовать не натощак) и перед приемом исследуемого вещества. лекарственное средство. Кровь будет взята старшим клиницистом или уполномоченным лицом с соответствующей квалификацией, компетентным и опытным в процедуре венепункции.

73,5 мл крови будет взято у участников исследования во время визита 2, 60 мл крови будет взято во время визитов 3, 4, 6 и 7, 67,5 мл во время визитов 5 и 8 и 30 мл крови будет взято во время визита 1 и посещение 9. Кровь будет взята в вакуумные пробирки, содержащие либо этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТА), гепарин лития, фторид натрия, активатор свертывания крови, либо смесь ингибиторов ДПП4.

Каждому участнику исследования будет предложено сдать образец крови для генетического анализа во время 2-го визита. Эти генетические образцы будут проанализированы, чтобы попытаться определить генетический и/или эпигенетический профиль, который предсказывает наилучший ответ на терапию ингибитором ДПП-4.

Цельная кровь будет храниться для будущего извлечения ДНК с использованием протоколов, подробно описанных в Руководстве по стандартизированному биобанкированию Молекулярной медицины Ирландии (первое издание, 2010 г.). Это включает в себя забор крови в пробирку для крови, содержащую ЭДТА, и хранение пробирки с кровью при температуре -20 ° C в безопасных специальных морозильных камерах в исследовательских лабораториях в Образовательном и исследовательском центре университетской больницы Святого Винсента. Кровь будет храниться в течение 12 часов после забора крови.

Кровь, которая была сохранена для будущего извлечения ДНК, будет уничтожена после завершения анализа ДНК. Утилизация этого материала будет осуществляться в соответствии с текущей практикой в ​​этом отделении и письменными протоколами, действующими в этом отделении. Утилизация будет включать использование контейнеров для твердых пластиковых отходов, которые будут отправлены на сжигание.

Чтобы защитить личность участника исследования, Исследователь или уполномоченное лицо присваивает генетическому образцу каждого участника уникальный идентификационный код, который используется вместо имени участника. Эта закодированная форма идентификации вместо имени участника будет отображаться во всех документах/базах данных.

План статистического анализа:

Демографические и исходные клинические данные будут обобщены с использованием описательной статистики по группам лечения. Точно так же первичные и вторичные переменные эффективности будут суммированы с использованием описательной статистики по группам лечения.

Данные об участниках исследования, не включенных ни в одну из групп исследования и не получавших ни одного из исследуемых лекарственных средств, будут исключены из статистического анализа.

Т-тесты (или соответствующая альтернатива для непараметрических данных), использующие двусторонние тесты, будут использоваться для проверки существенных различий между наборами полученных данных. Т-тест независимых образцов будет использоваться для оценки различий между эффектами тестируемого продукта (Januvia®) по сравнению с различиями продукта сравнения (Diamicron®). Анализ хи-квадрат будет использоваться для проверки существенных различий в категориальных переменных между наборами полученных данных.

Анализ подгрупп будет проводиться для тех участников исследования, которые:

завершить визит 6 оценки; имеют тяжелый псориаз; имеют нетяжелый псориаз; мужские; женские; страдают ожирением; и старше 45 лет.

Упаковка и маркировка:

Все исследуемые препараты будут маркированы и храниться в соответствии с Приложением 13 к руководящим принципам надлежащей производственной практики ЕС в отношении исследуемых лекарственных средств для человека, SPC и больничных процедур.

Затем будут проведены следующие оценки исследования:

Скрининговый визит (визит 1, неделя -4)

1. Проверка критериев включения и исключения для подтверждения пригодности для участия в исследовании;
2. Демографическая информация;
3. Получение подробного анамнеза (ранее диагностированные заболевания и т.д.);
4. Получение подробной истории приема лекарств за предыдущие 6 месяцев;
5. Измерение веса, артериального давления и частоты сердечных сокращений;
6. Проведение теста на беременность по моче (только для женщин детородного возраста);
7. Оценка PASI; и
8. Забор крови для лабораторного исследования в соответствии с таблицей 2; Лабораторные параметры выше.

Исходный уровень (посещение 2, день 0) Потенциальный участник исследования вернется для исходного визита через три-пять недель после визита для скрининга.

Будут проведены следующие оценки:

1. Заполнение опросников качества жизни участником исследования (дерматологический индекс качества жизни (DLQI); опросник из пяти пунктов EuroQol (EQ-5D); больничная шкала тревоги и депрессии (HADS); и Стэнфордская шкала инвалидности HAQ из 8 пунктов (HAQ-8). );
2. Регистрация нежелательных явлений;
3. Регистрация изменений в сопутствующем лечении;
4. Измерение роста, веса, артериального давления и частоты сердечных сокращений;
5. Проведение теста на беременность по моче (только для женщин детородного возраста);
6. Оценка PASI; и
7. Забор крови для лабораторного исследования в соответствии с таблицей 2; Лабораторные параметры.

Если участник желает, опытным врачом будет выполнена биопсия кожи с использованием стерильной техники, чтобы определить количество иммунных клеток кожи и уровень провоспалительного белка кожи.

1-й лечебный визит (3-й визит, 4-я неделя +/- 7 дней)

Будут проведены следующие оценки:

1. Заполнение опросников по качеству жизни участником исследования, как подробно описано в разделе «Базовый визит» выше;
2. Регистрация нежелательных явлений;
3. Регистрация изменений в сопутствующем лечении;
4. Оценка соблюдения режима приема исследуемого препарата (количество таблеток);
5. Измерение веса, артериального давления и частоты сердечных сокращений;
6. Оценка PASI; и
7. Забор крови для лабораторного исследования в соответствии с таблицей 2; Лабораторные параметры выше.

2-й лечебный визит (4-й визит, 8-я неделя +/- 7 дней)

Будут проведены следующие оценки:

1. Заполнение опросников по качеству жизни участником исследования, как подробно описано в разделе «Базовый визит» выше;
2. Регистрация нежелательных явлений;
3. Регистрация изменений в сопутствующем лечении;
4. Оценка соблюдения режима приема исследуемого препарата (количество таблеток);
5. Измерение веса, артериального давления и частоты сердечных сокращений;
6. Оценка PASI; и
7. Забор крови для лабораторного исследования в соответствии с таблицей 2; Лабораторные параметры выше.

3-й лечебный визит (5-й визит, 16-я неделя +/- 7 дней)

Будут проведены следующие оценки:

1. Заполнение опросников по качеству жизни участником исследования, как подробно описано в разделе «Базовый визит» выше;
2. Регистрация нежелательных явлений;
3. Регистрация изменений в сопутствующем лечении;
4. Оценка соблюдения режима приема исследуемого препарата (количество таблеток);
5. Сбор неиспользованного исследуемого лекарственного препарата;
6. Измерение веса, артериального давления и частоты сердечных сокращений;
7. Оценка PASI; и
8. Забор крови для лабораторного исследования в соответствии с таблицей 2; Лабораторные параметры выше.

Если участник желает и ему была проведена биопсия кожи во время визита 2, биопсия кожи будет выполнена опытным врачом с использованием стерильной техники для определения количества иммунных клеток кожи и уровня провоспалительного белка кожи.

4-й лечебный визит (6-й визит, 20-я неделя +/- 7 дней)

Будут проведены следующие оценки:

1. Заполнение опросников по качеству жизни участником исследования, как подробно описано в разделе «Базовый визит» выше;
2. Регистрация нежелательных явлений;
3. Регистрация изменений в сопутствующем лечении;
4. Оценка соблюдения режима приема исследуемого препарата (количество таблеток);
5. Измерение веса, артериального давления и частоты сердечных сокращений;
6. Оценка PASI; и
7. Забор крови для лабораторного исследования в соответствии с таблицей 2; Лабораторные параметры выше.

5-й лечебный визит (7-й визит, 24 неделя +/- 7 дней)

Будут проведены следующие оценки:

1. Заполнение опросников по качеству жизни участником исследования, как подробно описано в разделе «Базовый визит» выше;
2. Регистрация нежелательных явлений;
3. Регистрация изменений в сопутствующем лечении;
4. Оценка соблюдения режима приема исследуемого препарата (количество таблеток);
5. Измерение веса, артериального давления и частоты сердечных сокращений;
6. Оценка PASI; и
7. Забор крови для лабораторного исследования в соответствии с таблицей 2; Лабораторные параметры выше.

Посещение в конце лечения (посещение 8, неделя 32 +/- 7 дней)

Будут проведены следующие оценки:

1. Заполнение опросников по качеству жизни участником исследования, как подробно описано в разделе «Базовый визит» выше;
2. Регистрация нежелательных явлений;
3. Регистрация изменений в сопутствующем лечении;
4. Оценка соблюдения режима приема исследуемого препарата (количество таблеток);
5. Сбор неиспользованного исследуемого лекарственного препарата;
6. Измерение веса, артериального давления и частоты сердечных сокращений;
7. Оценка PASI; и
8. Забор крови для лабораторного исследования в соответствии с таблицей 2; Лабораторные параметры выше.

Если участник желает и ему была проведена биопсия кожи во время визита 2, биопсия кожи будет выполнена опытным врачом с использованием стерильной техники для определения количества иммунных клеток кожи и уровня провоспалительного белка кожи.

Визит в конце исследования (посещение 9, неделя 36 +/- 7 дней)

Будут проведены следующие оценки:

1. Регистрация нежелательных явлений;
2. Регистрация изменений в сопутствующем лечении;
3. Измерение веса, артериального давления и частоты сердечных сокращений;
4. Проведение теста на беременность по моче (только для женщин детородного возраста); и
5. Забор крови для лабораторного исследования в соответствии с таблицей 2; Лабораторные параметры выше.

Визит при досрочном выходе Всем участникам исследования, которые досрочно выбывают из исследования, будет рекомендовано согласиться на посещение досрочного выхода из исследования.

В ИРК будет отдельный раздел, который необходимо заполнить, если участник исследования досрочно выйдет из исследования до 36-й недели.

Участие участника исследования в этом исследовании прекращается после завершения визита в конце исследования (или визита досрочного выхода из исследования, если применимо). После того, как участники завершат свое участие в этом исследовании, их обычные медицинские работники предоставят им стандартное лечение.

Неблагоприятные события:

Всесторонние оценки любой очевидной токсичности, испытанной участником исследования, будут проводиться на протяжении всего исследования с момента подписания участником информированного согласия.

Нежелательные явления (НЯ), считающиеся связанными с исследуемым препаратом в конце исследовательского визита (или визита досрочного прекращения, если применимо), будут отслеживаться до тех пор, пока состояние участника не станет стабильным, или НЯ не разрешится, или участник не будет потерян для последующего наблюдения.

Любое медицинское состояние или клинически значимая лабораторная аномалия, возникшая до исходного визита и не связанная с процедурой, связанной с протоколом, не является НЯ. Он будет считаться уже существующим.

Полные и надлежащие данные обо всех Нежелательных явлениях, произошедших (наблюдавшихся, вызванных добровольно или выявленных) в течение отчетного периода, будут постоянно сообщаться на страницах Формы о нежелательных явлениях Формы отчета о болезни. Исследователь классифицирует тяжесть нежелательного явления. Исследователь будет систематически оценивать связь нежелательного явления с исследуемым лекарственным средством.

Сообщение о серьезных нежелательных явлениях (СНЯ) Информация обо всех СНЯ будет собираться и записываться в форму отчета о СНЯ. Исследователь или назначенное им лицо должно сообщить о каждом СНЯ Спонсору в течение 24 часов после того, как стало известно о его возникновении.

Медицинская и научная оценка будет применяться при принятии решения о том, уместно ли ускоренное сообщение в других ситуациях, таких как важные медицинские события, которые могут не представлять непосредственной угрозы для жизни или привести к смерти или госпитализации, но могут поставить под угрозу участника исследования или могут потребовать вмешательства для предотвращения один из других исходов, перечисленных в приведенном выше определении. Они также будут считаться серьезными.

Обоснование совокупности и метода оценки:

Всего мы планируем зарегистрировать 40 участников исследования на двух сайтах. Основная цель исследовательского проекта — определить изменение площади и индекса тяжести псориаза (ΔPASI) в течение 16 недель лечения ингибитором дипептидилпептидазы-4 (Januvia®, 100 мг в день или 50 мг в день для участников с умеренным заболеванием почек). ) у больных псориазом с диабетом 2 типа. Это будет сравниваться с ΔPASI у пациентов с псориазом и диабетом 2 типа в течение 16 недель лечения препаратом сравнения (Диамикрон® от 80 мг до 320 мг в день).

Миттал и др. ранее определили влияние двенадцатинедельной терапии пиоглитазоном (который снижает уровень глюкозы) на снижение PASI у 41 пациента с псориазом, начавшего терапию ацитретином18. Снижение индекса PASI составило 64,2% (95% доверительный интервал (ДИ) 49,2–79,3%) у пациентов, принимавших пиоглитазон, по сравнению со снижением на 51,7% (95% ДИ, 38,7–64,7%) у пациентов, принимавших плацебо. (р=0,04).

Основываясь на этих данных и предполагая, что показатель отсева составляет 33%, мы подсчитали, что нам потребуется 40 участников исследования, чтобы обнаружить разницу более чем в 5% в изменении PASI с мощностью 80% при уровне значимости 5%.

Метод рандомизации:

Единицей рандомизации будет отдельный участник исследования. После стратификации по центру, тяжести псориаза (PASI 7-10, 10,1-13 или >13) и статусу ожирения (ИМТ 18-24,9 кг/м2, 25-29,9 кг/м2 или >30 кг/м2) 40 участников исследования будут распределены случайным образом в соотношении 1:1 с использованием блоков по 2, чтобы получить либо:

1. таблетки Янувия®, а затем таблетки Янувия®; ИЛИ
2. Капсулы Diamicron®, затем таблетки Januvia®.

Для этого мы подготовили 9 списков рандомизации, используя веб-программу генератора случайных чисел. Один экземпляр этого документа будет использоваться для каждого центра.

Для каждого участника исследователь или уполномоченный представитель выберет соответствующий список и добавит идентификатор участника в список в хронологическом порядке. Таким образом, этот список будет использоваться для определения исследуемого лечения, которое получит участник.

Случайное распределение будет происходить при посещении 2 (базовый визит), после того как все процедуры скрининга, необходимые для визита 1 (посещение для скрининга), будут завершены, после того, как будет подтверждено, что участник удовлетворяет всем критериям включения и исключения, и после того, как участник завершит четырехнедельный цикл. -в период.

Идентификационные номера будут присваиваться в хронологическом порядке в порядке возрастания.

Одобрение Независимого комитета по этике (IEC)/Институционального наблюдательного совета (IRB):

Перед началом этого исследования Протокол исследования, Краткая информация о характеристиках продукта (SPC), Информационный листок для пациентов и Форма информированного согласия, соответствующая реклама и любая другая письменная информация, которая должна быть предоставлена ​​участникам, будут рассмотрены и утверждены должным образом созданным Институциональным наблюдательным советом. Независимый комитет по этике (IEC/IRB). Подписанное и датированное заявление о том, что все документы, представленные на рассмотрение, были одобрены IEC/IRB, будет передано спонсору или назначенному лицу до начала исследования на месте. Членство и состав IEC/IRB, утвердившего документы, также будут предоставлены Спонсору или назначенному лицу.

Этическое проведение исследования:

Это исследование будет проводиться в соответствии с Протоколом исследования и Стандартными операционными процедурами (СОП) спонсоров/контрактных исследовательских организаций (CRO). Они предназначены для обеспечения соблюдения рекомендаций Надлежащей клинической практики (GCP), как описано в:

• Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических препаратов для человека (ICH) Согласованное трехстороннее руководство по надлежащей клинической практике, 1996 г.
• Директива ЕС 2001/20/EC по СТ.
• Директива Комиссии GCP 2005/28/EC.
• Хельсинкская декларация о медицинских исследованиях на людях (1964 г.), включая все поправки до редакции 2008 г. включительно.
• Национальные законы. Исследователь соглашается при подписании протокола исследования придерживаться описанных в нем инструкций и процедур, а также принципов GCP, которым он соответствует.

Разрешение регулирующих органов на проведение исследования будет получено в соответствии с применимыми нормативными требованиями. Все этические и нормативные разрешения должны быть доступны до того, как пациент подвергнется любой процедуре, связанной с исследованием, включая скрининговые тесты для определения приемлемости.

Страхование:

На случай любого ущерба или травмы, нанесенной пациенту в связи с исследуемым лекарственным средством или их участием в исследовании, спонсор имеет страховку, покрывающую ответственность спонсора, исследователя и других лиц, участвующих в исследовании, в соответствии с законы Ирландии.

Все исследователи являются квалифицированными и практикующими врачами и, таким образом, застрахованы по схеме клинического возмещения.