Hamowanie peptydazy dipeptydylowej-4 u pacjentów z łuszczycą i cukrzycą (DIP): randomizowane badanie kliniczne. (DIP)

Tło:

Łuszczyca jest przewlekłą, autoimmunologiczną chorobą skóry, na którą cierpi około 2% światowej populacji. Charakteryzuje się hiperproliferacją keratynocytów, nieprawidłowym różnicowaniem keratynocytów i zapaleniem skóry.

Dipeptydylopeptydaza-4 (DPP-4) ulega ekspresji na keratynocytach, a jej aktywność jest zwiększona w łuszczycy. Hamowanie DPP-4 hamuje proliferację keratynocytów i przywraca częściowe różnicowanie keratynocytów. Głównym miejscem aktywności DPP-4 jest klaster antygenu różnicowania 26 (CD26). CD26 jest markerem aktywacji komórek T i jest kluczową cząsteczką w patogenezie chorób autoimmunologicznych. Zgłoszono jeden przypadek leczenia inhibitorem DPP-4 poprawiającego nasilenie łuszczycy.

Środki stosowane w leczeniu łuszczycy są zwykle ukierunkowane na podstawowy stan zapalny. Białko C-reaktywne (CRP) jest czułym, ogólnoustrojowym markerem stanu zapalnego. U osób z cukrzycą typu 2 (T2DM) terapia inhibitorem DPP-4 obniża stężenie CRP. Stężenia CRP w surowicy korelują z ciężkością łuszczycy, a interwencje zmniejszające stężenie CRP mogą również zmniejszać nasilenie łuszczycy. Leki poprawiające oporność na insulinę mogą również zmniejszać ogólnoustrojowe stany zapalne i łagodzić łuszczycę. Wykazaliśmy wcześniej, że u pacjentów z łuszczycą bez T2DM (zarówno szczupłych, jak i otyłych) stężenie insuliny na czczo i homeostatyczny model insulinooporności (miary insulinooporności) silnie korelują z obszarem łuszczycy i wskaźnikiem ciężkości (PASI, miara nasilenie łuszczycy: r=0,48, p<0,001; r=0,49, p<0,001).

Inhibitory DPP-4 zapobiegają również degradacji środków pobudzających wydzielanie insuliny, takich jak glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1), łagodząc w ten sposób hiperglikemię bez powodowania hipoglikemii. Dzięki temu inhibitory DPP-4 są skuteczne w leczeniu T2DM. Inne interwencje, które zwiększają aktywację receptora GLP-1, takie jak operacja pomostowania żołądka roux-en-Y i terapia analogiem GLP-1, mogą również złagodzić nasilenie łuszczycy.

Wcześniej informowaliśmy o znaczącej poprawie u dwóch pacjentów z łuszczycą i cukrzycą leczonych liraglutydem analogiem GLP-1. W kolejnym otwartym badaniu 7 pacjentów z łuszczycą i cukrzycą typu 2 stwierdziliśmy istotne zmniejszenie ciężkości łuszczycy i znaczną poprawę jakości życia po leczeniu liraglutydem.

Nazwa i opis badanych produktów leczniczych:

W tym badaniu klinicznym zostaną wykorzystane cztery badane produkty lecznicze:

1. Januvia® 50 mg tabletki powlekane, które są tabletkami powlekanymi do przyjmowania doustnego, które zawierają 50 mg sitagliptyny, inhibitora dipeptydylopeptydazy-4.
2. Tabletki dopasowanego placebo Januvia®, które są tabletkami o identycznym wyglądzie i składzie jak tabletki Januvia® 50 mg, z wyjątkiem tego, że nie zawierają sitagliptyny, składnika aktywnego.
3. Kapsułki zawierające tabletki Diamicron® 80 mg, które są tabletkami do przyjmowania doustnego i zawierają 80 mg gliklazydu sulfonylomocznika; I
4. Dopasowane kapsułki Diamicron®, które będą miały identyczny wygląd i skład jak kapsułki zawierające tabletki Diamicron® 80 mg, z wyjątkiem niezawierających tabletki Diamicron® 80 mg.

Potencjalne ryzyko i korzyści:

Ponad 1% osób przyjmujących tabletki Januvia® doświadcza infekcji górnych dróg oddechowych (częstość nie większa niż w przypadku placebo), hipoglikemii (częstość nie większa niż w przypadku placebo), bólu głowy lub bólu kończyn.

Potencjalne korzyści z hamowania DPP-4 obejmują zmniejszenie ryzyka chorób sercowo-naczyniowych i zmniejszenie ryzyka złamań kości.

W badaniu ADVANCE uczestnicy przydzieleni losowo do grupy otrzymującej tabletki Diamicron o zmodyfikowanym uwalnianiu (MR)® (n=5571), w porównaniu z ich odpowiednikami przydzielonymi do standardowej kontroli glikemii (n=5569), doświadczyli większej częstości występowania ciężkiej hipoglikemii (0,7 zdarzeń na 100 pacjentów rocznie w porównaniu z 0,4 zdarzeń na 100 pacjentów rocznie), większą częstością hospitalizacji (44,9% w porównaniu z 42,8%) i mniejszym spadkiem masy ciała (0,7 kg różnicy).

Z drugiej strony uczestnicy badania ADVANCE, którym przydzielono grupę otrzymującą preparat Diamicron MR®, uzyskali lepszą kontrolę glikemii (średnia hemoglobina glikowana [HbA1c] 6,5% w porównaniu z 7,3%), lepszą kontrolę ciśnienia krwi (średnie skurczowe ciśnienie krwi 135,5 mmHg w porównaniu z 137,9 mmHg) oraz zmniejszona częstość występowania nowych lub nasilających się nefropatii (4,1% w porównaniu z 5,2%).

Oczekiwane korzyści terapii Januvia® lub Diamicron® u pacjentów z łuszczycą i cukrzycą typu 2 uzasadniają zatem potencjalne ryzyko.

Opis i uzasadnienie drogi podania, dawkowania, schematu dawkowania i okresu leczenia:

Będzie to dwuośrodkowe, czterdziestotygodniowe, prospektywne, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, krzyżowe badanie kliniczne doustnych tabletek Januvia® (sitagliptyna) i doustnych kapsułek Diamicron® (gliklazyd) u 40 osób z cukrzycą typu 2 i łuszczycy.

Przez pierwsze cztery tygodnie uczestnicy otrzymujący pochodną sulfonylomocznika lub terapię inkretynową przestaną przyjmować ten lek. W tym okresie uczestnicy badania nie otrzymają ani badanego produktu leczniczego (IMP).

Po tym czterotygodniowym okresie wymywania uczestnicy badania zostaną podzieleni na straty według ośrodka, nasilenia łuszczycy (PASI 7-10, 10,1-13 lub >13) oraz statusu otyłości (BMI 18-24,9 kg/m2, 25-29,9kg/m2 lub >30kg/m2), po czym zostaną one przydzielone losowo, w stosunku 1:1 za pomocą bloków, albo do Grupy A, albo do Grupy B.

Uczestnicy badania przydzieleni do Grupy A otrzymają 18-tygodniowy zapas tabletek Januvia® 50 mg (inhibitor DPP-4) i otrzymają 6-tygodniowy zapas kapsułek placebo dopasowanych do Diamicron® (podczas wizyty 2). Uczestnicy badania zostaną poinstruowani, aby przyjmować doustnie dwie tabletki Januvia® 50 mg raz dziennie przez 16 tygodni (do wizyty 5) oraz jedną kapsułkę placebo dopasowaną Diamicron® raz dziennie przez 4 tygodnie (do wizyty 3). Jeśli szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) u uczestnika wynosi mniej niż 50 ml/min/1,73 m2, zostanie on poinstruowany, aby przyjmował doustnie jedną tabletkę Januvia® 50 mg raz dziennie (oprócz jednej tabletki Diamicron® dopasowanej do placebo). Po czterech tygodniach uczestnicy badania przydzieleni do Grupy A otrzymają kolejne sześciotygodniowe zapasy kapsułek placebo dopasowanego Diamicron®, pod warunkiem, że nie doświadczyli żadnych poważnych epizodów hipoglikemii. Na tym etapie zostaną poinstruowani, aby przyjmować doustnie jedną kapsułkę dwa razy dziennie przez 4 tygodnie (do wizyty 4). Po czterech tygodniach uczestnicy badania przydzieleni do Grupy A otrzymają kolejne dziesięciotygodniowe zapasy kapsułek placebo dopasowanych Diamicron®, pod warunkiem, że nie doświadczyli żadnych ciężkich epizodów hipoglikemii i zostaną poinstruowani, aby przyjmować doustnie dwie kapsułki dwa razy dziennie przez 8 tygodni (do wizyta 5).

Uczestnicy badania przydzieleni do Grupy B otrzymają osiemnastotygodniowy zapas tabletek placebo Januvia® i otrzymają sześciotygodniowy zapas kapsułek, z których każda zawiera tabletkę Diamicron® 80 mg (pochodną sulfonylomocznika, podczas wizyty 2). Uczestnicy badania zostaną poinstruowani, aby przyjmować doustnie dwie tabletki placebo Januvia® raz dziennie przez 16 tygodni (do wizyty 5) i przyjmować również jedną kapsułkę zawierającą tabletkę Diamicron® 80 mg raz dziennie przez 4 tygodnie (do wizyty 3). Jeśli szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) u uczestnika wynosi mniej niż 50 ml/min/1,73 m2, zostanie on poinstruowany, aby przyjmował doustnie jedną tabletkę placebo Januvia® raz dziennie (oprócz kapsułek zawierających tabletki Diamicron® 80 mg). Po czterech tygodniach uczestnicy badania przydzieleni do ramienia B otrzymają kolejne sześć tygodni kapsułek zawierających tabletkę Diamicron® 80 mg, pod warunkiem, że nie doświadczyli żadnych ciężkich epizodów hipoglikemii. Na tym etapie zostaną poinstruowani, aby przyjmować doustnie jedną kapsułkę dwa razy dziennie przez 4 tygodnie (do wizyty 4). Po czterech tygodniach uczestnicy badania przydzieleni do Grupy B otrzymają kolejne dziesięć tygodni kapsułek zawierających tabletkę Diamicron® 80 mg, pod warunkiem, że nie doświadczyli żadnych ciężkich epizodów hipoglikemii i zostaną poinstruowani, aby przyjmować doustnie dwie kapsułki dwa razy dziennie przez 8 tygodni (do wizyty 5).

Tabletki Januvia® 50 mg będą miały identyczny wygląd jak tabletki placebo Januvia®. Podobnie kapsułki zawierające tabletkę Diamicron® 80 mg będą miały identyczny wygląd jak dopasowane kapsułki Diamicron®.

Uczestnicy zostaną poinformowani o przyjmowaniu kapsułek Diamicron® / Diamicron® dopasowanych bezpośrednio przed jedzeniem/głównymi posiłkami.

Po pierwszych szesnastu tygodniach leczenia wszyscy uczestnicy badania (zarówno w Grupie A, jak i Grupie B) przejdą do otwartej fazy badania i otrzymają zapas tabletek Januvia® 50 mg (inhibitor DPP-4) na osiemnaście tygodni oraz zostanie poinstruowany, aby przyjmować doustnie dwie tabletki raz dziennie przez szesnaście tygodni (chyba że eGFR wynosi <50 ml/min/1,73 m2, w którym to przypadku uczestnicy zostaną poinstruowani, aby przyjmować doustnie jedną tabletkę raz dziennie przez szesnaście tygodni).

Ani uczestnicy badania, ani badacze nie będą świadomi ramienia badania, do którego został przydzielony uczestnik badania (badanie z podwójnie ślepą próbą). Po szesnastu tygodniach zarówno uczestnicy badania, jak i badacze będą świadomi, że uczestnicy badania otrzymują tabletki Januvia® 50 mg (rozszerzenie otwarte). Uczestnicy badania będą mieli zakaz dokonywania jakichkolwiek zmian w dawkach leków stosowanych w leczeniu łuszczycy. Jeśli poziom hemoglobiny glikowanej w osoczu (HbA1c) uczestnika przekroczy 64 mmol/mol osiem tygodni po rozpoczęciu jednego z badanych IMP, zostanie zastosowana terapia insulinowa w celu poprawy kontroli glikemii. Uczestnicy, którzy już otrzymują terapię metforminą, będą nadal przyjmować ten lek. Dołożymy wszelkich starań, aby nie wprowadzać żadnych (innych) zmian w aktualnym schemacie przyjmowania przez uczestnika leków przeciwłuszczycowych lub przeciwcukrzycowych w czasie trwania jego udziału w badaniu. Uczestnicy wymagający insulinoterapii zostaną skierowani do ośrodka diabetologicznego w celu standardowego rozpoczęcia insulinoterapii oraz monitorowania poziomu glukozy w naczyniach włosowatych. Wszelkie inne leki, które są uważane za niezbędne dla dobra uczestnika i nie będą kolidować z badanym lekiem, mogą zostać podane według uznania Badacza.

Januvia® ma licencję na poprawę kontroli glikemii u osób z cukrzycą typu 2 (T2DM). W charakterystyce produktu leczniczego (ChPL) podano, że dawka preparatu Januvia® wynosi 100 mg raz na dobę (przy stosowaniu tabletek do przyjmowania doustnego). Dla uczestników badania z umiarkowaną chorobą nerek (CrCl < 50 ml/min lub eGFR < 50 ml/min/1,73 m2), Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL) podaje, że dawka preparatu Januvia® wynosi 50 mg raz na dobę (przy stosowaniu tabletek do przyjmowania doustnego). Zgodnie z tym wszyscy uczestnicy z eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 którzy mają otrzymać Januvia®, otrzymają 50 mg raz na dobę.

Dawka leku Diamicron® stosowana w badaniu (początkowo 80 mg na dobę i stopniowo zwiększana do 320 mg na dobę) jest zgodna z dawkami podanymi w ChPL produktu znajdującego się w obrocie.

Hipoteza badawcza:

Terapia inhibitorem dipeptydylopeptydazy-4 zmniejsza nasilenie łuszczycy.

Oświadczenie o prowadzeniu procesu:

To badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z protokołem, z wytycznymi Deklaracji Helsińskiej (patrz Załącznik 2), z Trójstronnymi wytycznymi Międzynarodowej Konferencji Harmonizacji w sprawie Dobrej Praktyki Klinicznej, ze wszystkimi obowiązującymi wymogami regulacyjnymi i przepisami dotyczącymi ochrony danych (Data ustawa o ochronie danych z 1988 r. i nowelizacja ustawy o ochronie danych z 2003 r.)

Kohorta:

Badaną populacją będą pacjenci z łuszczycą i cukrzycą typu 2.

Łącznie planujemy zapisać 40 uczestników badań. Uczestnicy badań będą rekrutowani z dwóch ośrodków: St Vincent's University Hospital, Elm Park, Dublin 4 oraz Adelaide and Meath Hospital, Tallaght, Dublin 24. Szpitale te świadczą ambulatoryjne usługi dermatologiczne. Pacjenci z łuszczycą uczęszczający do tych ośrodków, u których obszar i wskaźnik nasilenia łuszczycy (PASI) są większe niż 7 i u których zdiagnozowano cukrzycę typu 2, zostaną uznani za potencjalnie kwalifikujących się uczestników badań i zostaną zaproszeni na wizytę przesiewową.

Identyfikacja i rekrutacja:

Potencjalnie kwalifikujący się uczestnicy badania zostaną zidentyfikowani na podstawie baz danych pacjentów w Szpitalu Uniwersyteckim St Vincent oraz w Szpitalu Adelaide i Meath oraz poprzez przegląd dokumentacji medycznej w Szpitalu Uniwersyteckim St Vincent oraz w Szpitalu Adelaide i Meath.

Potencjalnie kwalifikujący się uczestnicy badania będą rekrutowani na jeden z dwóch sposobów przez badaczy lub odpowiednio wykwalifikowaną osobę wyznaczoną. Jednym z tych dwóch sposobów będzie wizyta w klinice badaczy lub odpowiednio wykwalifikowanej osoby wyznaczonej. Drugim z dwóch sposobów będzie wysłanie listu z zaproszeniem. Zanim potencjalny uczestnik badania otrzyma list z zaproszeniem.

Rejestr wszystkich leków przyjmowanych przez uczestników badania w miesiącu poprzedzającym wizytę 1 oraz leków towarzyszących przyjmowanych przez uczestnika w trakcie badania zostanie odnotowany na odpowiedniej stronie formularza opisu przypadku (CRF).

Zgodność leczenia uczestników badania będzie mierzona liczbą tabletek. Uczestnicy badania zostaną poinstruowani, aby na każdą wizytę przynosić otwarte, nieotwarte i puste opakowania badanego produktu leczniczego, aby umożliwić ocenę zgodności z badanym leczeniem. Rejestr wszystkich wydanych i zwróconych badanych produktów leczniczych zostanie udokumentowany w dzienniku wydawania i rozliczania badanego produktu leczniczego. Krew pobrana podczas etapów, w których uczestnik ma przyjmować leki, zostanie wykorzystana do przyszłych oznaczeń stężenia glukozy w osoczu i hemoglobiny glikowanej. Stężenia te będą również wykorzystywane do pomocy w ustaleniu zgodności z przydzielonym schematem leczenia.

Próbki krwi do pomiaru parametrów laboratoryjnych będą pobierane w godzinach od 08:00 do 12:00 po całonocnym poście trwającym dłużej niż 12 godzin (z wyjątkiem wizyty przesiewowej, w której uczestnicy mogą wziąć udział w stanie niebędącym na czczo) oraz przed spożyciem badanego produktu leczniczego produkt leczniczy. Krew zostanie pobrana przez starszego klinicystę lub odpowiednio wykwalifikowaną osobę wyznaczoną, posiadającą kompetencje i doświadczenie w procedurze nakłucia żyły.

Od uczestników badania zostanie pobrane 73,5 ml krwi podczas Wizyty 2, 60 ml krwi zostanie pobrane podczas Wizyty 3, 4, 6 i 7, 67,5 ml podczas Wizyty 5 i 8 oraz 30 ml krwi zostanie pobrane podczas Wizyty 1 i wizyta 9. Krew zostanie pobrana do probówek próżniowych zawierających kwas etylenodiaminotetraoctowy (EDTA), heparynę litową, fluorek sodu, aktywator krzepnięcia lub koktajl inhibitorów DPP4.

Każdy uczestnik badania zostanie poproszony o oddanie próbki krwi do analizy genetycznej na II Wizycie. Te próbki genetyczne zostaną przeanalizowane w celu określenia profilu genetycznego i/lub epigenetycznego, który przewiduje najlepszą odpowiedź na terapię inhibitorem DPP-4.

Krew pełna będzie przechowywana do przyszłej ekstrakcji DNA przy użyciu protokołów wyszczególnionych w Irlandzkich Wytycznych Medycyny Molekularnej w sprawie Standaryzowanego Biobankowania (wydanie pierwsze 2010). Obejmuje to pobranie krwi do probówki zawierającej EDTA i przechowywanie probówki w temperaturze -20°C w bezpiecznych, dedykowanych zamrażarkach w Laboratoriach Badawczych w Centrum Edukacyjno-Badawczym Szpitala Uniwersyteckiego St Vincent's. Krew będzie przechowywana w ciągu 12 godzin od pobrania krwi.

Krew przechowywana do przyszłej ekstrakcji DNA zostanie zniszczona po zakończeniu analiz DNA. Utylizacja tego materiału będzie zgodna z obecną praktyką w tej jednostce i pisemnymi protokołami obowiązującymi w tej jednostce. Utylizacja będzie polegała na wykorzystaniu stałych pojemników na odpady z tworzyw sztucznych, które zostaną przekazane do spalenia.

Aby chronić tożsamość uczestnika badania, badacz lub upoważniona osoba wyznaczona przez badacza przypisze próbce genetycznej każdego uczestnika unikalny kod identyfikacyjny, który będzie używany zamiast imienia i nazwiska uczestnika. Ta zakodowana forma identyfikacji zamiast imienia i nazwiska uczestnika pojawi się na wszystkich dokumentach/bazach danych.

Plan analizy statystycznej:

Dane demograficzne i wyjściowe dane kliniczne zostaną podsumowane przy użyciu statystyk opisowych według grup leczenia. Podobnie, pierwszorzędowe i drugorzędowe zmienne skuteczności zostaną podsumowane przy użyciu statystyk opisowych według grup leczenia.

Dane pochodzące od uczestników badania, którzy nie zostali przydzieleni do żadnej części badania i którzy nie otrzymują dostawy żadnego z badanych produktów leczniczych, zostaną wyłączone z analiz statystycznych.

Testy t (lub odpowiednia alternatywa dla danych nieparametrycznych), wykorzystujące testy dwustronne, zostaną użyte do sprawdzenia istotnych różnic między zestawami uzyskanych danych. Test T niezależnych próbek zostanie wykorzystany do oceny różnic między działaniem produktu testowego (Januvia®) w porównaniu z różnicami produktu porównawczego (Diamicron®). Analizy chi-kwadrat zostaną wykorzystane do sprawdzenia istotnych różnic w zmiennych kategorialnych między zestawami uzyskanych danych.

Analizy podgrup zostaną przeprowadzone na tych uczestnikach badania, którzy:

zakończyć ocenę wizyty 6; ma ciężką łuszczycę; masz nieciężką łuszczycę; są mężczyznami; są kobietami; są otyli; i są starsze niż 45 lat.

Pakowanie i etykietowanie:

Wszystkie badane leki będą oznakowane i przechowywane zgodnie z Aneksem 13 wytycznych UE dotyczących dobrej praktyki wytwarzania w odniesieniu do badanych produktów leczniczych stosowanych u ludzi, ChPL i procedur szpitalnych.

Następnie zostaną przeprowadzone następujące oceny badań:

Wizyta przesiewowa (wizyta 1, tydzień -4)

1. Sprawdzenie kryteriów włączenia i wyłączenia w celu potwierdzenia, że ​​można wziąć udział w badaniu;
2. Informacje demograficzne;
3. Uzyskanie szczegółowej historii medycznej (wcześniej zdiagnozowane choroby itp.);
4. Uzyskanie szczegółowej historii przyjmowania leków z ostatnich 6 miesięcy;
5. Pomiar masy ciała, ciśnienia krwi i tętna;
6. Wykonanie testu ciążowego z moczu (tylko kobiety w wieku rozrodczym);
7. Ocena PASI; I
8. Pobieranie krwi do badań laboratoryjnych zgodnie z Tabelą 2; Parametry laboratoryjne powyżej.

Linia bazowa (wizyta 2, dzień 0) Potencjalny uczestnik badania powróci na wizytę wyjściową od trzech do pięciu tygodni po wizycie przesiewowej.

Przeprowadzone zostaną następujące oceny:

1. Wypełnienie kwestionariuszy jakości życia przez uczestnika badania (Dermatology Life Quality Index (DLQI); Pięciopunktowy kwestionariusz EuroQol (EQ-5D); Hospital Lęk i Skala Depresji (HADS); Stanford HAQ 8-item Disability Scale (HAQ-8 );
2. Rejestrowanie zdarzeń niepożądanych;
3. Rejestrowanie zmian w jednocześnie przyjmowanych lekach;
4. Pomiar wzrostu, wagi, ciśnienia krwi i tętna;
5. Wykonanie testu ciążowego z moczu (tylko kobiety w wieku rozrodczym);
6. Ocena PASI; I
7. Pobieranie krwi do badań laboratoryjnych zgodnie z Tabelą 2; Parametry laboratoryjne.

Jeśli pacjent wyrazi na to zgodę, zostanie wykonana sterylna biopsja skóry przez doświadczonego lekarza w celu określenia liczby komórek odpornościowych skóry oraz poziomu białek prozapalnych skóry.

Pierwsza wizyta zabiegowa (Wizyta 3, Tydzień 4 +/- 7 dni)

Przeprowadzone zostaną następujące oceny:

1. Wypełnienie kwestionariuszy jakości życia przez uczestnika badania, jak opisano w Wizycie podstawowej powyżej;
2. Rejestrowanie zdarzeń niepożądanych;
3. Rejestrowanie zmian w jednocześnie przyjmowanych lekach;
4. Ocena zgodności badanego leku (liczba tabletek);
5. Pomiar masy ciała, ciśnienia krwi i tętna;
6. Ocena PASI; I
7. Pobieranie krwi do badań laboratoryjnych zgodnie z Tabelą 2; Parametry laboratoryjne powyżej.

2. wizyta lecznicza (wizyta 4, tydzień 8 +/- 7 dni)

Przeprowadzone zostaną następujące oceny:

1. Wypełnienie kwestionariuszy jakości życia przez uczestnika badania, jak opisano w Wizycie podstawowej powyżej;
2. Rejestrowanie zdarzeń niepożądanych;
3. Rejestrowanie zmian w jednocześnie przyjmowanych lekach;
4. Ocena zgodności badanego leku (liczba tabletek);
5. Pomiar masy ciała, ciśnienia krwi i tętna;
6. Ocena PASI; I
7. Pobieranie krwi do badań laboratoryjnych zgodnie z Tabelą 2; Parametry laboratoryjne powyżej.

3. Wizyta lecznicza (Wizyta 5, Tydzień 16 +/- 7 dni)

Przeprowadzone zostaną następujące oceny:

1. Wypełnienie kwestionariuszy jakości życia przez uczestnika badania, jak opisano w Wizycie podstawowej powyżej;
2. Rejestrowanie zdarzeń niepożądanych;
3. Rejestrowanie zmian w jednocześnie przyjmowanych lekach;
4. Ocena zgodności badanego leku (liczba tabletek);
5. Zbiór niewykorzystanego badanego produktu leczniczego;
6. Pomiar masy ciała, ciśnienia krwi i tętna;
7. Ocena PASI; I
8. Pobieranie krwi do badań laboratoryjnych zgodnie z Tabelą 2; Parametry laboratoryjne powyżej.

Jeżeli uczestnik wyrazi na to zgodę i miał wykonaną biopsję skóry podczas wizyty 2, zostanie ona wykonana sterylną techniką przez doświadczonego lekarza w celu określenia liczby komórek odpornościowych skóry oraz poziomu białek prozapalnych skóry.

4. Wizyta zabiegowa (Wizyta 6, Tydzień 20 +/- 7 dni)

Przeprowadzone zostaną następujące oceny:

1. Wypełnienie kwestionariuszy jakości życia przez uczestnika badania, jak opisano w Wizycie podstawowej powyżej;
2. Rejestrowanie zdarzeń niepożądanych;
3. Rejestrowanie zmian w jednocześnie przyjmowanych lekach;
4. Ocena zgodności badanego leku (liczba tabletek);
5. Pomiar masy ciała, ciśnienia krwi i tętna;
6. Ocena PASI; I
7. Pobieranie krwi do badań laboratoryjnych zgodnie z Tabelą 2; Parametry laboratoryjne powyżej.

V Wizyta Lecznicza (Wizyta 7, Tydzień 24 +/- 7 dni)

Przeprowadzone zostaną następujące oceny:

1. Wypełnienie kwestionariuszy jakości życia przez uczestnika badania, jak opisano w Wizycie podstawowej powyżej;
2. Rejestrowanie zdarzeń niepożądanych;
3. Rejestrowanie zmian w jednocześnie przyjmowanych lekach;
4. Ocena zgodności badanego leku (liczba tabletek);
5. Pomiar masy ciała, ciśnienia krwi i tętna;
6. Ocena PASI; I
7. Pobieranie krwi do badań laboratoryjnych zgodnie z Tabelą 2; Parametry laboratoryjne powyżej.

Wizyta kończąca leczenie (wizyta 8, tydzień 32 +/- 7 dni)

Przeprowadzone zostaną następujące oceny:

1. Wypełnienie kwestionariuszy jakości życia przez uczestnika badania, jak opisano w Wizycie podstawowej powyżej;
2. Rejestrowanie zdarzeń niepożądanych;
3. Rejestrowanie zmian w jednocześnie przyjmowanych lekach;
4. Ocena zgodności badanego leku (liczba tabletek);
5. Zbiór niewykorzystanego badanego produktu leczniczego;
6. Pomiar masy ciała, ciśnienia krwi i tętna;
7. Ocena PASI; I
8. Pobieranie krwi do badań laboratoryjnych zgodnie z Tabelą 2; Parametry laboratoryjne powyżej.

Jeżeli uczestnik wyrazi na to zgodę i miał wykonaną biopsję skóry podczas wizyty 2, zostanie ona wykonana sterylną techniką przez doświadczonego lekarza w celu określenia liczby komórek odpornościowych skóry oraz poziomu białek prozapalnych skóry.

Wizyta na zakończenie badania (wizyta 9, tydzień 36 +/- 7 dni)

Przeprowadzone zostaną następujące oceny:

1. Rejestrowanie zdarzeń niepożądanych;
2. Rejestrowanie zmian w jednocześnie przyjmowanych lekach;
3. Pomiar masy ciała, ciśnienia krwi i tętna;
4. Wykonanie testu ciążowego z moczu (tylko kobiety w wieku rozrodczym); I
5. Pobieranie krwi do badań laboratoryjnych zgodnie z Tabelą 2; Parametry laboratoryjne powyżej.

Wizyta w celu wcześniejszego wycofania Wszyscy uczestnicy badania, którzy wcześniej wycofają się z badania, zostaną poproszeni o wyrażenie zgody na wizytę w celu wcześniejszego wycofania.

Jeśli uczestnik badania wycofa się wcześniej z badania przed 36. tygodniem, zostanie utworzona oddzielna sekcja w CRF.

Zaangażowanie uczestnika badania w to badanie zakończy się po zakończeniu Wizyty Końcowej (lub wizyty w ramach Wczesnej Wycofania, jeśli dotyczy). Gdy uczestnicy zakończą swój udział w tym badaniu, otrzymają standardowe leczenie od swoich stałych dostawców opieki zdrowotnej.

Zdarzenia niepożądane:

Kompleksowa ocena wszelkiej widocznej toksyczności doświadczanej przez uczestnika badania będzie przeprowadzana przez cały czas trwania badania od momentu podpisania przez uczestnika świadomej zgody.

Zdarzenia niepożądane (AE) uważane za związane z badanym lekiem podczas wizyty kończącej badanie (lub wizyty w celu wcześniejszego wycofania, jeśli dotyczy) będą obserwowane do momentu, gdy stan uczestnika będzie stabilny lub AE zostanie rozwiązany lub uczestnik zostanie utracony z obserwacji.

Jakikolwiek stan chorobowy lub istotna klinicznie nieprawidłowość laboratoryjna, której początek nastąpił przed wizytą wyjściową i niezwiązany z procedurą związaną z protokołem, nie jest zdarzeniem niepożądanym. Zostanie uznany za istniejący wcześniej.

Pełne i odpowiednie dane dotyczące wszystkich zdarzeń niepożądanych, które wystąpiły (zaobserwowane, dobrowolne lub wywołane) w okresie sprawozdawczym, będą na bieżąco zgłaszane na stronach Formularza zdarzenia niepożądanego formularza zgłoszenia przypadku. Badacz klasyfikuje ciężkość zdarzenia niepożądanego. Badacz będzie systematycznie oceniał związek zdarzenia niepożądanego z badanym produktem leczniczym.

Zgłaszanie poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE) Informacje o wszystkich SAE zostaną zebrane i zapisane w formularzu raportu SAE. Każdy SAE musi zostać zgłoszony przez Badacza lub upoważnioną przez niego osobę do Sponsora w ciągu 24 godzin od dowiedzenia się o jego wystąpieniu.

Przy podejmowaniu decyzji, czy przyspieszone zgłaszanie jest właściwe w innych sytuacjach, takich jak ważne zdarzenia medyczne, które mogą nie zagrażać bezpośrednio życiu lub prowadzić do śmierci lub hospitalizacji, ale mogą narazić uczestnika badania na niebezpieczeństwo lub mogą wymagać interwencji w celu zapobieżenia jeden z innych wyników wymienionych w powyższej definicji. Zostaną one również uznane za poważne.

Uzasadnienie populacji i metoda szacowania:

Planujemy zarejestrować łącznie 40 uczestników badań w obu ośrodkach. Głównym celem projektu badawczego jest określenie zmiany obszaru łuszczycy i wskaźnika nasilenia łuszczycy (ΔPASI) w ciągu 16 tygodni leczenia inhibitorem dipeptydylopeptydazy-4 (Januvia®, 100 mg dziennie lub 50 mg dziennie dla uczestników z umiarkowaną chorobą nerek ) u pacjentów z łuszczycą i cukrzycą typu 2. Zostanie to porównane z ΔPASI u pacjentów z łuszczycą i cukrzycą typu 2 podczas 16 tygodni leczenia lekiem porównawczym (Diamicron® 80 mg do 320 mg dziennie).

Mittala i in. i wsp. określili wcześniej wpływ 12-tygodniowej terapii pioglitazonem (obniżającym stężenie glukozy) na zmniejszenie wskaźnika PASI u 41 pacjentów z łuszczycą rozpoczynających terapię acytretyną18. Spadek wskaźnika PASI wyniósł 64,2% (95% przedział ufności (CI) 49,2%-79,3%) u osób leczonych pioglitazonem w porównaniu ze spadkiem o 51,7% (95% CI, 38,7%-64,7%) u osób otrzymujących placebo (p=0,04).

Na podstawie tych danych i przy założeniu 33% wskaźnika rezygnacji obliczyliśmy, że będziemy potrzebować 40 uczestników badania, aby wykryć większą niż 5% różnicę w zmianie PASI z mocą 80% na poziomie istotności 5%.

Metoda randomizacji:

Jednostką randomizacji będzie indywidualny uczestnik badania. Po stratyfikacji według ośrodka, nasilenia łuszczycy (PASI 7-10, 10,1-13 lub >13) oraz statusu otyłości (BMI 18-24,9 kg/m2, 25-29,9kg/m2 lub >30kg/m2) 40 uczestników badania zostanie losowo przydzielonych w stosunku 1:1 przy użyciu bloków po 2, aby otrzymać:

1. tabletki Januvia®, a następnie tabletki Januvia®; LUB
2. Kapsułki Diamicron®, a następnie tabletki Januvia®.

Aby to osiągnąć, przygotowaliśmy 9 list randomizacyjnych przy użyciu internetowego generatora losowego. Jeden egzemplarz tego dokumentu będzie używany w każdym ośrodku.

Dla każdego uczestnika badacz lub upoważniona osoba wybierze odpowiednią listę i doda identyfikator uczestnika do listy w porządku chronologicznym. Lista ta zostanie zatem wykorzystana do określenia leczenia w ramach badania, jakie otrzyma uczestnik.

Przydział losowy nastąpi podczas wizyty 2 (wizyta wyjściowa) po zakończeniu wszystkich procedur przesiewowych wymaganych podczas wizyty 1 (wizyta przesiewowa), po potwierdzeniu, że uczestnik spełnia wszystkie kryteria włączenia i wykluczenia oraz po ukończeniu przez uczestnika czterotygodniowego cyklu -W okresie.

Numery identyfikacyjne będą nadawane chronologicznie w kolejności rosnącej.

Zatwierdzenie Niezależnej Komisji Etyki (IEC)/Instytucjonalnej Komisji Rewizyjnej (IRB):

Przed rozpoczęciem tego badania protokół badania, charakterystyka produktu leczniczego (ChPL), ulotka informacyjna dla pacjenta i formularz świadomej zgody, stosowne reklamy i wszelkie inne pisemne informacje, które mają zostać przekazane uczestnikom, zostaną przejrzane i zatwierdzone przez odpowiednio ukonstytuowaną instytucjonalną komisję rewizyjną/ Niezależna Komisja Etyki (IEC/IRB). Podpisane i opatrzone datą oświadczenie, że wszystkie dokumenty przedłożone do przeglądu zostały zatwierdzone przez IEC/IRB, zostanie przekazane Sponsorowi lub wyznaczonej osobie przed rozpoczęciem badania w ośrodku. Członkostwo i statut IEC/IRB, który zatwierdził dokumenty, zostaną również dostarczone Sponsorowi lub wyznaczonej osobie.

Etyczne prowadzenie badania:

Badanie to zostanie przeprowadzone zgodnie z protokołem badania i zgodnie ze standardowymi procedurami operacyjnymi (SOP) sponsora/organizacji badań kontraktowych (CRO). Zostały one opracowane w celu zapewnienia zgodności z wytycznymi Dobrej Praktyki Klinicznej (GCP), jak opisano w:

• Międzynarodowa Konferencja na temat Harmonizacji Wymagań Technicznych dla Rejestracji Farmaceutyków Stosowanych u Ludzi (ICH) Zharmonizowane Trójstronne Wytyczne Dobrej Praktyki Klinicznej 1996.
• Dyrektywa Unii Europejskiej (UE) CT 2001/20/WE.
• Dyrektywa Komisji GCP 2005/28/WE.
• Deklaracja Helsińska dotycząca badań medycznych na ludziach (1964) wraz ze wszystkimi poprawkami do wersji z 2008 r. włącznie.
• Prawa krajowe. Badacz zgadza się, podpisując Protokół badania, przestrzegać opisanych w nim instrukcji i procedur oraz zasad GCP, z którymi jest on zgodny.

Pozwolenie regulacyjne na przeprowadzenie badania zostanie uzyskane zgodnie z obowiązującymi wymogami regulacyjnymi. Wszystkie zatwierdzenia etyczne i prawne muszą być dostępne, zanim pacjent zostanie poddany jakiejkolwiek procedurze związanej z badaniem, w tym testom przesiewowym w celu określenia kwalifikowalności.

Ubezpieczenie:

W przypadku wyrządzenia szkody lub uszczerbku na zdrowiu pacjenta w związku z badanym produktem leczniczym lub jego udziałem w badaniu, sponsor posiada ubezpieczenie obejmujące odpowiedzialność sponsora, badacza oraz innych osób biorących udział w badaniu zgodnie z art. prawa Irlandii.

Wszyscy badacze są wykwalifikowanymi i praktykującymi lekarzami, a zatem są ubezpieczeni w ramach systemu ubezpieczeń klinicznych.