Inibizione della dipeptidil peptidasi-4 nei pazienti affetti da psoriasi con diabete (DIP): uno studio clinico randomizzato. (DIP)

Sfondo:

La psoriasi è una malattia cronica della pelle autoimmune che colpisce circa il 2% della popolazione mondiale. È caratterizzata da iperproliferazione dei cheratinociti, differenziazione aberrante dei cheratinociti e infiammazione cutanea.

La dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4) è espressa sui cheratinociti e la sua attività è sovraregolata nella psoriasi. L'inibizione della DPP-4 sopprime la proliferazione dei cheratinociti e ripristina parzialmente la differenziazione dei cheratinociti. Il sito principale dell'attività DPP-4 è il cluster dell'antigene di differenziazione 26 (CD26). Il CD26 è un marcatore dell'attivazione delle cellule T ed è una molecola chiave nella patogenesi delle malattie autoimmuni. È stato segnalato un caso di terapia con inibitori della DPP-4 che ha migliorato la gravità della psoriasi.

Gli agenti usati per trattare la psoriasi colpiscono comunemente l'infiammazione sottostante. La proteina C-reattiva (CRP) è un marcatore sistemico sensibile di infiammazione. Nelle persone con diabete di tipo 2 (T2DM) la terapia con inibitori della DPP-4 riduce le concentrazioni di PCR. Le concentrazioni sieriche di CRP sono correlate alla gravità della psoriasi e gli interventi che riducono la concentrazione di CRP possono ridurre anche la gravità della psoriasi. I farmaci che migliorano la resistenza all'insulina possono diminuire anche l'infiammazione sistemica e migliorare la psoriasi. Abbiamo dimostrato in precedenza, in pazienti con psoriasi senza T2DM (sia magri che obesi), che la concentrazione di insulina a digiuno e il modello omeostatico di insulino-resistenza (misure di insulino-resistenza) correlano fortemente con l'area della psoriasi e l'indice di gravità (PASI, una misura di gravità della psoriasi: r=0,48, p<0,001; r=0,49, p<0,001).

Gli inibitori della DPP-4 prevengono anche la degradazione dei secretagoghi dell'insulina, come il peptide-1 simile al glucagone (GLP-1), migliorando così l'iperglicemia senza causare ipoglicemia. A causa di questo effetto, gli inibitori della DPP-4 sono efficaci per il trattamento del T2DM. Altri interventi che aumentano l'attivazione del recettore del GLP-1, come la chirurgia di bypass gastrico roux-en-Y e la terapia con analoghi del GLP-1, possono migliorare anche la gravità della psoriasi.

Abbiamo riportato in precedenza un miglioramento significativo in due pazienti con psoriasi e diabete trattati con l'analogo del GLP-1 liraglutide. In un successivo studio aperto su 7 pazienti con psoriasi e diabete di tipo 2 abbiamo riscontrato una significativa riduzione della gravità della psoriasi e un significativo miglioramento della qualità della vita dopo il trattamento con liraglutide.

Nome e descrizione dei medicinali sperimentali:

In questa sperimentazione clinica verranno utilizzati quattro medicinali sperimentali:

1. Januvia® 50 mg compresse rivestite con film, che sono compresse rivestite con film per ingestione orale che contengono 50 mg dell'inibitore della dipeptidil peptidasi-4 sitagliptin.
2. Compresse di Januvia® abbinate al placebo, che sono compresse che hanno aspetto e composizione identiche alle compresse di Januvia® da 50 mg ad eccezione del fatto che non contengono sitagliptin, il principio attivo.
3. Capsule contenenti Diamicron® compresse da 80 mg, che sono compresse per ingestione orale che contengono 80 mg di sulfanilurea gliclazide; E
4. Capsule abbinate Diamicron®, che saranno identiche nell'aspetto e nella composizione alle capsule contenenti compresse Diamicron® 80 mg con l'eccezione di non contenere la compressa Diamicron® 80 mg.

Potenziali rischi e benefici:

Più dell'1% delle persone che assumono Januvia® compresse presenta infezione del tratto respiratorio superiore (incidenza non maggiore rispetto al placebo), ipoglicemia (incidenza non maggiore rispetto al placebo), mal di testa o dolore agli arti.

I potenziali benefici dell'inibizione della DPP-4 includono un ridotto rischio di malattie cardiovascolari e un ridotto rischio di fratture ossee.

Nello studio ADVANCE i partecipanti assegnati in modo casuale a ricevere le compresse a rilascio modificato (MR)® di Diamicron (n=5.571), rispetto alle loro controparti assegnate al controllo standard del glucosio (n=5.569), hanno sperimentato una maggiore incidenza di ipoglicemia grave (0,7 eventi per 100 pazienti all'anno contro 0,4 eventi per 100 pazienti all'anno), una maggiore incidenza di ospedalizzazione (44,9% contro 42,8%) e una minore diminuzione di peso (0,7 kg di differenza).

D'altra parte, i partecipanti allo studio ADVANCE che sono stati assegnati a ricevere Diamicron MR® hanno sperimentato un migliore controllo glicemico (emoglobina glicata media [HbA1c] 6,5% contro 7,3%), un migliore controllo della pressione arteriosa (pressione arteriosa sistolica media 135,5 mmHg contro 137,9 mmHg) e una ridotta incidenza di nefropatia nuova o in peggioramento (4,1% contro 5,2%).

I benefici previsti della terapia con Januvia® o Diamicron® nei pazienti affetti da psoriasi con diabete di tipo 2 giustificano quindi i potenziali rischi.

Descrizione e giustificazione della via di somministrazione, dosaggio, regime posologico e periodo di trattamento:

Si tratterà di uno studio clinico cross-over in due centri, di quaranta settimane, prospettico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, su compresse orali di Januvia® (sitagliptin) e capsule orali di Diamicron® (gliclazide) su 40 persone con diabete di tipo 2 e psoriasi.

Per le prime quattro settimane i partecipanti che ricevono terapia con sulfanilurea o incretina interromperanno l'assunzione di questo farmaco. Durante questo periodo i partecipanti alla ricerca non riceveranno alcun medicinale sperimentale (IMP).

Dopo questo periodo di washout di quattro settimane i partecipanti alla ricerca saranno stratificati per centro, per gravità della psoriasi (PASI 7-10, 10.1-13 o >13) e per stato di obesità (BMI 18-24.9kg/m2, 25-29,9 kg/m2 o >30kg/m2) dopo di che verranno assegnati in modo casuale, in un rapporto 1:1 utilizzando blocchi, al braccio A o al braccio B.

I partecipanti alla ricerca assegnati al braccio A riceveranno una fornitura di diciotto settimane di Januvia® compresse da 50 mg (inibitore DPP-4) e riceveranno una fornitura di sei settimane di capsule placebo abbinate Diamicron® (durante la visita 2). I partecipanti alla ricerca saranno istruiti a ingerire per via orale due compresse di Januvia® da 50 mg una volta al giorno per 16 settimane (fino alla visita 5) e a ingerire anche una capsula di placebo abbinata a Diamicron® una volta al giorno per 4 settimane (fino alla visita 3). Se un partecipante ha una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) inferiore a 50 ml/min/1,73 m2, al partecipante verrà chiesto di ingerire per via orale una compressa di Januvia® da 50 mg una volta al giorno (oltre a un placebo abbinato a Diamicron®). Dopo quattro settimane, i partecipanti alla ricerca assegnati al braccio A riceveranno un'ulteriore fornitura di sei settimane di capsule placebo abbinate a Diamicron®, a condizione che non abbiano avuto episodi ipoglicemici gravi. A questo punto verranno istruiti a ingerire per via orale una capsula due volte al giorno per 4 settimane (fino alla visita 4). Dopo quattro settimane, i partecipanti alla ricerca assegnati al braccio A riceveranno un'ulteriore fornitura di dieci settimane di capsule placebo abbinate a Diamicron®, a condizione che non abbiano avuto episodi ipoglicemici gravi, e saranno istruiti a ingerire per via orale due capsule due volte al giorno per 8 settimane (fino a visita 5).

I partecipanti alla ricerca assegnati al braccio B riceveranno una fornitura per diciotto settimane di compresse placebo abbinate a Januvia® e riceveranno una fornitura per sei settimane di capsule contenenti ciascuna una compressa di Diamicron® da 80 mg (sulfanilurea, durante la visita 2). I partecipanti alla ricerca saranno istruiti a ingerire per via orale due compresse di placebo Januvia® abbinate una volta al giorno per 16 settimane (fino alla visita 5) e a ingerire anche una capsula contenente una compressa di Diamicron® 80 mg una volta al giorno per 4 settimane (fino alla visita 3). Se un partecipante ha una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) inferiore a 50 ml/min/1,73 m2, al partecipante verrà chiesto di ingerire per via orale una compressa di Januvia® abbinata al placebo una volta al giorno (oltre alle capsule contenenti compresse di Diamicron® da 80 mg). Dopo quattro settimane, i partecipanti alla ricerca assegnati al braccio B riceveranno un'ulteriore fornitura di sei settimane di capsule contenenti una compressa di Diamicron® da 80 mg, a condizione che non abbiano avuto gravi episodi di ipoglicemia. A questo punto verranno istruiti a ingerire per via orale una capsula due volte al giorno per 4 settimane (fino alla visita 4). Dopo quattro settimane, i partecipanti alla ricerca assegnati al braccio B riceveranno un'ulteriore fornitura di dieci settimane di capsule contenenti una compressa di Diamicron® da 80 mg, a condizione che non abbiano avuto episodi ipoglicemici gravi, e saranno istruiti a ingerire per via orale due capsule due volte al giorno per 8 settimane (fino alla visita 5).

Le compresse Januvia® da 50 mg saranno identiche nell'aspetto alle compresse placebo abbinate Januvia®. Allo stesso modo, le capsule contenenti una compressa di Diamicron® da 80 mg saranno identiche nell'aspetto alle capsule abbinate di Diamicron®.

Ai partecipanti verrà consigliato di assumere le capsule abbinate Diamicron® / Diamicron® immediatamente prima dell'assunzione di cibo/pasti principali.

Dopo le prime sedici settimane di trattamento, tutti i partecipanti alla ricerca (sia nel braccio A che nel braccio B) passeranno alla fase in aperto della sperimentazione e riceveranno una fornitura di diciotto settimane di Januvia® compresse da 50 mg (inibitore della DPP-4) e verrà istruito a ingerire per via orale due compresse una volta al giorno per sedici settimane (a meno che l'eGFR non sia <50 ml/min/1,73 m2, nel qual caso i partecipanti verranno istruiti a ingerire per via orale una compressa una volta al giorno per le sedici settimane).

Né i partecipanti alla ricerca né i ricercatori saranno a conoscenza del braccio sperimentale a cui è stato assegnato il partecipante alla ricerca (studio in doppio cieco). Dopo sedici settimane sia i partecipanti alla ricerca che i ricercatori sapranno che i partecipanti alla ricerca stanno ricevendo Januvia® compresse da 50 mg (estensione in aperto). Ai partecipanti alla ricerca sarà vietato apportare modifiche alla dose dei farmaci usati per trattare la psoriasi. Se il livello di emoglobina glicata plasmatica (HbA1c) di un partecipante è superiore a 64mmol/mol otto settimane dopo l'inizio di uno degli IMP dello studio, verrà utilizzata la terapia insulinica per migliorare il controllo glicemico. I partecipanti che sono già in terapia con metformina continueranno a prendere questo farmaco. Verrà fatto ogni sforzo per non apportare alcuna (altra) modifica all'attuale regime di farmaci antipsoriasi o antidiabetici del partecipante per tutta la durata del suo coinvolgimento nello studio. I partecipanti che necessitano di terapia insulinica verranno indirizzati al centro per il diabete per l'inizio standard della terapia insulinica e per il monitoraggio dei livelli di glucosio capillare. Eventuali altri farmaci ritenuti necessari per il benessere del partecipante e che non interferiscono con il farmaco in studio possono essere somministrati a discrezione dello Sperimentatore.

Januvia® è autorizzato a migliorare il controllo glicemico per le persone con diabete di tipo 2 (T2DM). Il riassunto delle caratteristiche del prodotto (SPC) afferma che la dose di Januvia® è di 100 mg una volta al giorno (utilizzando compresse per ingestione orale). Per i partecipanti alla ricerca con malattia renale moderata (CrCl <50 ml/min o eGFR <50 ml/min/1,73 m2), il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) afferma che la dose di Januvia® è di 50 mg una volta al giorno (usando compresse per ingestione orale). In linea con questo, tutti i partecipanti con un eGFR <50 ml/min/1,73 m2 che devono ricevere Januvia® riceveranno 50 mg una volta al giorno.

La dose di Diamicron® da utilizzare nello studio (80 mg al giorno inizialmente e aumentando a 320 mg al giorno in fasi successive) è coerente con le dosi dichiarate nell'SPC per il prodotto commercializzato.

Ipotesi di studio:

La terapia con inibitore della dipeptidil peptidasi-4 riduce la gravità della psoriasi.

Dichiarazione di condotta processuale:

Questo studio sarà condotto in conformità con il protocollo, con le linee guida della Dichiarazione di Helsinki (vedi Appendice 2), con le linee guida tripartite della Conferenza internazionale di armonizzazione sulla buona pratica clinica, con tutti i requisiti normativi applicabili e con la legislazione sulla protezione dei dati (dati Protection Act 1988 e Data Protection Amendment Act 2003)

Coorte:

La popolazione da studiare sarà costituita da pazienti affetti da psoriasi con diabete di tipo 2.

Abbiamo in programma di iscrivere 40 partecipanti alla ricerca in totale. I partecipanti alla ricerca saranno reclutati da due centri: St Vincent's University Hospital, Elm Park, Dublin 4 e Adelaide and Meath Hospital, Tallaght, Dublin 24. Questi ospedali forniscono servizi dermatologici ambulatoriali. I pazienti con psoriasi che frequentano questi centri che hanno un indice di area e gravità della psoriasi (PASI) maggiore di 7 e a cui è stato diagnosticato il diabete di tipo 2 saranno considerati partecipanti alla ricerca potenzialmente idonei e saranno invitati a partecipare per una visita di screening.

Identificazione e Reclutamento:

I partecipanti alla ricerca potenzialmente ammissibili saranno identificati attraverso l'uso di database di pazienti nell'ospedale universitario di St Vincent e nell'ospedale di Adelaide e Meath e attraverso la revisione delle cartelle cliniche nell'ospedale universitario di St Vincent e nell'ospedale di Adelaide e Meath.

I partecipanti alla ricerca potenzialmente ammissibili saranno reclutati in uno dei due modi dai ricercatori dello studio o da un designato adeguatamente qualificato. Uno di questi due modi sarà durante una visita clinica da parte dei ricercatori dello studio o di un designato adeguatamente qualificato. L'altro dei due modi sarà spedire una lettera di invito. Prima che un potenziale partecipante alla ricerca riceva una lettera di invito.

Un registro di tutti i farmaci assunti dai partecipanti allo studio nel mese precedente la visita 1 e i farmaci concomitanti assunti da un partecipante durante lo studio saranno registrati nella pagina appropriata del Case Report Form (CRF).

La conformità al trattamento dei partecipanti alla ricerca sarà misurata dal conteggio delle pillole. I partecipanti alla ricerca saranno istruiti a portare confezioni di medicinali sperimentali aperte, non aperte e vuote a ogni visita al fine di consentire la valutazione della conformità al trattamento in studio. Una registrazione di tutti i medicinali sperimentali dispensati e restituiti sarà documentata sul registro di dispensazione e responsabilità del medicinale sperimentale. Il sangue prelevato durante le fasi in cui si prevede che il partecipante stia assumendo la terapia farmacologica verrà utilizzato per la futura determinazione del glucosio plasmatico e delle concentrazioni di emoglobina glicata. Queste concentrazioni saranno utilizzate anche per aiutare ad accertare la conformità con il regime di trattamento assegnato.

I campioni di sangue per la misurazione dei parametri di laboratorio verranno prelevati tra le 08:00 e le 12:00 dopo un digiuno notturno superiore a 12 ore (ad eccezione della visita di screening in cui i partecipanti possono partecipare in uno stato non a digiuno) e prima dell'ingestione dello studio sperimentale medicinale. Il sangue verrà prelevato da un medico esperto, o da un designato adeguatamente qualificato, con competenza ed esperienza nella procedura di prelievo venoso.

73,5 ml di sangue verranno prelevati dai partecipanti alla ricerca durante la visita 2, 60 ml di sangue verranno prelevati durante le visite 3, 4, 6 e 7, 67,5 ml durante le visite 5 e 8 e 30 ml di sangue verranno prelevati durante la visita 1 e visita 9. Il sangue verrà prelevato in provette vacutainer contenenti acido etilendiamminotetraacetico (EDTA), eparina di litio, fluoruro di sodio, attivatore del coagulo o un cocktail di inibitori della DPP4.

Ad ogni partecipante alla ricerca verrà chiesto di fornire un campione di sangue per l'analisi genetica alla 2a visita. Questi campioni genetici saranno analizzati per cercare di determinare il profilo genetico e/o epigenetico che predice la migliore risposta alla terapia con inibitori della DPP-4.

Il sangue intero verrà conservato per la futura estrazione del DNA utilizzando i protocolli dettagliati nella Molecular Medicine Ireland Guideline for Standardized Biobanking (First Edition 2010). Ciò comporta il prelievo di sangue in una provetta contenente EDTA e la conservazione della provetta del sangue a -20°C in congelatori sicuri e dedicati nei laboratori di ricerca del Centro di formazione e ricerca presso l'ospedale universitario di St Vincent. Il sangue verrà conservato entro 12 ore dal prelievo.

Il sangue che è stato conservato per la futura estrazione del DNA verrà distrutto una volta completate le analisi del DNA. Lo smaltimento di questo materiale avverrà in conformità con la pratica corrente in questa unità e con i protocolli scritti in atto in questa unità. Lo smaltimento comporterà l'utilizzo di contenitori per rifiuti solidi in plastica che saranno inviati all'incenerimento.

Per proteggere l'identità del partecipante alla ricerca, un codice di identificazione univoco sarà assegnato dallo sperimentatore, o designato autorizzato, al campione genetico di ciascun partecipante e utilizzato al posto del nome del partecipante. Questa forma di identificazione codificata, al posto del nome del partecipante, apparirà su tutti i documenti/database.

Piano di analisi statistica:

I dati demografici e clinici di base saranno riassunti utilizzando statistiche descrittive per gruppo di trattamento. Allo stesso modo, le variabili di efficacia primarie e secondarie saranno riassunte utilizzando statistiche descrittive per gruppo di trattamento.

I dati dei partecipanti alla ricerca che non sono assegnati a nessuno dei due rami dello studio e che non ricevono una fornitura di nessuno dei medicinali sperimentali saranno esclusi dalle analisi statistiche.

I test T (o l'alternativa appropriata per i dati non parametrici), utilizzando test a due code, saranno utilizzati per verificare differenze significative tra i set di dati ottenuti. Il test T per campioni indipendenti verrà utilizzato per valutare le differenze tra gli effetti del prodotto in esame (Januvia®) rispetto alle differenze del prodotto di confronto (Diamicron®). L'analisi del chi quadro verrà utilizzata per testare differenze significative nelle variabili categoriali tra i set di dati ottenuti.

Le analisi dei sottogruppi saranno eseguite su quei partecipanti alla ricerca che:

completare la valutazione della visita 6; soffre di psoriasi grave; avere psoriasi non grave; sono maschi; sono femmine; sono obesi; e hanno più di 45 anni.

Imballaggio ed etichettatura:

Tutti i farmaci in studio saranno etichettati e conservati in conformità con l'allegato 13 delle linee guida dell'UE sulle buone pratiche di fabbricazione per quanto riguarda i medicinali sperimentali per uso umano, l'SPC e le procedure ospedaliere.

Verranno quindi eseguite le seguenti valutazioni dello studio:

Visita di screening (Visita 1, settimana -4)

1. Controllo rispetto ai criteri di inclusione ed esclusione per confermare l'idoneità a partecipare allo studio;
2. Informazione demografica;
3. Ottenere una storia medica dettagliata (malattie precedentemente diagnosticate ecc.);
4. Ottenere una storia farmacologica dettagliata per i 6 mesi precedenti;
5. Misurazione del peso, della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca;
6. Esecuzione di un test di gravidanza basato sulle urine (solo donne in età fertile);
7. Valutazione del PASI; E
8. Prelievo di sangue per esami di laboratorio come specificato nella Tabella 2; Parametri di laboratorio sopra.

Baseline (Visita 2, Giorno 0) Il potenziale partecipante alla ricerca tornerà per la visita di base da tre a cinque settimane dopo la visita di screening.

Verranno effettuate le seguenti valutazioni:

1. Completamento dei questionari sulla qualità della vita da parte del partecipante alla ricerca (Dermatologia Life Quality Index (DLQI); EuroQol questionario a cinque voci (EQ-5D); Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS); e Stanford HAQ 8-Item Disability Scale (HAQ-8 );
2. Registrazione di eventi avversi;
3. Registrazione dei cambiamenti nei farmaci concomitanti;
4. Misurazione di altezza, peso, pressione sanguigna e frequenza cardiaca;
5. Esecuzione di un test di gravidanza basato sulle urine (solo donne in età fertile);
6. Valutazione del PASI; E
7. Prelievo di sangue per esami di laboratorio come specificato nella Tabella 2; Parametri di laboratorio.

Se il partecipante lo desidera, verrà eseguita una biopsia cutanea, utilizzando una tecnica sterile da un medico esperto, per determinare il numero di cellule immunitarie della pelle e il livello di proteine ​​​​pro-infiammatorie della pelle.

1a visita di trattamento (visita 3, settimana 4 +/- 7 giorni)

Verranno effettuate le seguenti valutazioni:

1. Completamento dei questionari sulla qualità della vita da parte del partecipante alla ricerca come dettagliato nella visita di riferimento sopra;
2. Registrazione di eventi avversi;
3. Registrazione dei cambiamenti nei farmaci concomitanti;
4. Valutazione della compliance del farmaco in studio (conta delle pillole);
5. Misurazione del peso, della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca;
6. Valutazione del PASI; E
7. Prelievo di sangue per esami di laboratorio come specificato nella Tabella 2; Parametri di laboratorio sopra.

Seconda visita di trattamento (Visita 4, Settimana 8 +/- 7 giorni)

Verranno effettuate le seguenti valutazioni:

1. Completamento dei questionari sulla qualità della vita da parte del partecipante alla ricerca come dettagliato nella visita di riferimento sopra;
2. Registrazione di eventi avversi;
3. Registrazione dei cambiamenti nei farmaci concomitanti;
4. Valutazione della compliance del farmaco in studio (conta delle pillole);
5. Misurazione del peso, della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca;
6. Valutazione del PASI; E
7. Prelievo di sangue per esami di laboratorio come specificato nella Tabella 2; Parametri di laboratorio sopra.

3a visita di trattamento (Visita 5, Settimana 16 +/- 7 giorni)

Verranno effettuate le seguenti valutazioni:

1. Completamento dei questionari sulla qualità della vita da parte del partecipante alla ricerca come dettagliato nella visita di riferimento sopra;
2. Registrazione di eventi avversi;
3. Registrazione dei cambiamenti nei farmaci concomitanti;
4. Valutazione della compliance del farmaco in studio (conta delle pillole);
5. Raccolta del medicinale sperimentale dello studio inutilizzato;
6. Misurazione del peso, della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca;
7. Valutazione del PASI; E
8. Prelievo di sangue per esami di laboratorio come specificato nella Tabella 2; Parametri di laboratorio sopra.

Se il partecipante è disposto e ha eseguito una biopsia cutanea durante la visita 2, verrà eseguita una biopsia cutanea, utilizzando una tecnica sterile da un medico esperto, per determinare il numero di cellule immunitarie della pelle e il livello di proteine ​​​​pro-infiammatorie della pelle.

4a visita di trattamento (Visita 6, Settimana 20 +/- 7 giorni)

Verranno effettuate le seguenti valutazioni:

1. Completamento dei questionari sulla qualità della vita da parte del partecipante alla ricerca come dettagliato nella visita di riferimento sopra;
2. Registrazione di eventi avversi;
3. Registrazione dei cambiamenti nei farmaci concomitanti;
4. Valutazione della compliance del farmaco in studio (conta delle pillole);
5. Misurazione del peso, della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca;
6. Valutazione del PASI; E
7. Prelievo di sangue per esami di laboratorio come specificato nella Tabella 2; Parametri di laboratorio sopra.

5a visita di trattamento (Visita 7, Settimana 24 +/- 7 giorni)

Verranno effettuate le seguenti valutazioni:

1. Completamento dei questionari sulla qualità della vita da parte del partecipante alla ricerca come dettagliato nella visita di riferimento sopra;
2. Registrazione di eventi avversi;
3. Registrazione dei cambiamenti nei farmaci concomitanti;
4. Valutazione della compliance del farmaco in studio (conta delle pillole);
5. Misurazione del peso, della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca;
6. Valutazione del PASI; E
7. Prelievo di sangue per esami di laboratorio come specificato nella Tabella 2; Parametri di laboratorio sopra.

Visita di fine trattamento (Visita 8, Settimana 32 +/- 7 giorni)

Verranno effettuate le seguenti valutazioni:

1. Completamento dei questionari sulla qualità della vita da parte del partecipante alla ricerca come dettagliato nella visita di riferimento sopra;
2. Registrazione di eventi avversi;
3. Registrazione dei cambiamenti nei farmaci concomitanti;
4. Valutazione della compliance del farmaco in studio (conta delle pillole);
5. Raccolta del medicinale sperimentale dello studio inutilizzato;
6. Misurazione del peso, della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca;
7. Valutazione del PASI; E
8. Prelievo di sangue per esami di laboratorio come specificato nella Tabella 2; Parametri di laboratorio sopra.

Se il partecipante è disposto e ha eseguito una biopsia cutanea durante la visita 2, verrà eseguita una biopsia cutanea, utilizzando una tecnica sterile da un medico esperto, per determinare il numero di cellule immunitarie della pelle e il livello di proteine ​​​​pro-infiammatorie della pelle.

Visita di fine studio (visita 9, settimana 36 +/- 7 giorni)

Verranno effettuate le seguenti valutazioni:

1. Registrazione di eventi avversi;
2. Registrazione dei cambiamenti nei farmaci concomitanti;
3. Misurazione del peso, della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca;
4. Esecuzione di un test di gravidanza basato sulle urine (solo donne in età fertile); E
5. Prelievo di sangue per esami di laboratorio come specificato nella Tabella 2; Parametri di laboratorio sopra.

Visita di ritiro anticipato A tutti i partecipanti alla ricerca che si ritirano anticipatamente dallo studio verrà consigliato di accettare di partecipare a una visita di ritiro anticipato.

Ci sarà una sezione separata nel CRF da completare se il partecipante alla ricerca si ritira anticipatamente dallo studio prima della settimana 36.

Il coinvolgimento del partecipante alla ricerca in questo studio terminerà dopo il completamento della visita di fine studio (o visita di ritiro anticipato se applicabile). Una volta che i partecipanti avranno completato il loro coinvolgimento in questo studio, riceveranno un trattamento standard dai loro abituali operatori sanitari.

Eventi avversi:

Verranno eseguite valutazioni complete di qualsiasi apparente tossicità sperimentata dal partecipante alla ricerca durante tutto il corso dello studio dal momento della firma del consenso informato da parte del partecipante.

Gli eventi avversi (AE) considerati correlati al farmaco oggetto dello studio alla fine della visita di studio (o alla visita di sospensione anticipata, se applicabile) saranno seguiti fino a quando il partecipante non sarà stabile o l'AE non sarà risolto o il partecipante sarà perso al follow-up.

Qualsiasi condizione medica o anomalia di laboratorio clinicamente significativa con una data di insorgenza precedente alla visita di riferimento e non correlata a una procedura associata al protocollo non è un evento avverso. Sarà considerato preesistente.

I dati completi e appropriati su tutti gli eventi avversi sperimentati (osservati, volontari o suscitati) durante il periodo di segnalazione saranno riportati su base continuativa nelle pagine del modulo degli eventi avversi del modulo di segnalazione del caso. Lo sperimentatore classificherà la gravità di un evento avverso. Lo sperimentatore valuterà sistematicamente la relazione tra l'evento avverso e il medicinale sperimentale.

Segnalazione di eventi avversi gravi (SAE) Le informazioni su tutti gli SAE saranno raccolte e registrate nel modulo di segnalazione SAE. Ogni SAE deve essere segnalato dallo Sperimentatore, o da un incaricato autorizzato, allo Sponsor entro 24 ore dalla conoscenza del suo verificarsi.

Il giudizio medico e scientifico sarà esercitato nel decidere se la segnalazione accelerata sia appropriata in altre situazioni, come eventi medici importanti che potrebbero non essere immediatamente pericolosi per la vita o provocare la morte o il ricovero in ospedale, ma possono mettere a repentaglio il partecipante alla ricerca o possono richiedere un intervento per prevenire uno degli altri risultati elencati nella definizione di cui sopra. Anche questi saranno considerati gravi.

Giustificazione della popolazione e metodo di stima:

Abbiamo in programma di iscrivere 40 partecipanti alla ricerca in totale nei due siti. L'obiettivo principale del progetto di ricerca è determinare il cambiamento nell'area della psoriasi e nell'indice di gravità (ΔPASI) durante 16 settimane di trattamento con un inibitore della dipeptidil peptidasi-4 (Januvia®, 100 mg al giorno o 50 mg al giorno per i partecipanti con malattia renale moderata ) nei pazienti affetti da psoriasi con diabete di tipo 2. Questo sarà confrontato con il ΔPASI nei pazienti affetti da psoriasi con diabete di tipo 2 durante 16 settimane di trattamento con un comparatore (Diamicron® da 80 mg a 320 mg al giorno).

Mittal et al. hanno precedentemente determinato l'effetto di dodici settimane di terapia con pioglitazone (che abbassa i livelli di glucosio) sulla diminuzione del PASI in 41 pazienti affetti da psoriasi che hanno iniziato la terapia con acitretina18. La diminuzione del PASI è stata del 64,2% (intervallo di confidenza al 95% (CI) 49,2%-79,3%) in quelli trattati con pioglitazone rispetto a una diminuzione del 51,7% (95% CI, 38,7%-64,7%) in quelli trattati con placebo (p=0,04).

Sulla base di questi dati e ipotizzando un tasso di abbandono del 33%, abbiamo calcolato che avremo bisogno di 40 partecipanti alla ricerca per rilevare una differenza superiore al 5% nella variazione del PASI con l'80% di potenza al livello di significatività del 5%.

Metodo di randomizzazione:

L'unità di randomizzazione sarà il singolo partecipante alla ricerca. Dopo la stratificazione per centro, per gravità della psoriasi (PASI 7-10, 10.1-13 o >13) e per stato di obesità (BMI 18-24.9kg/m2, 25-29,9 kg/m2 o >30kg/m2) 40 partecipanti alla ricerca saranno assegnati in modo casuale, in un rapporto di 1:1 utilizzando blocchi di 2, per ricevere:

1. Compresse Januvia® seguite da compresse Januvia®; O
2. Diamicron® capsule seguite da Januvia® compresse.

Per raggiungere questo obiettivo abbiamo preparato 9 elenchi di randomizzazione utilizzando un programma generatore casuale basato sul web. Una copia di questo documento verrà utilizzata per ogni centro.

Per ogni partecipante lo sperimentatore, o il designato autorizzato, sceglierà l'elenco appropriato e aggiungerà l'identificatore del partecipante all'elenco in ordine cronologico. Questo elenco sarà quindi utilizzato per determinare il trattamento in studio che riceverà il partecipante.

L'assegnazione casuale avverrà alla visita 2 (visita di riferimento) una volta che tutte le procedure di screening richieste alla visita 1 (visita di screening) saranno state completate, una volta confermato che il partecipante soddisfa tutti i criteri di inclusione ed esclusione e una volta che il partecipante avrà completato la corsa di quattro settimane -in periodo.

I numeri di identificazione verranno assegnati cronologicamente in ordine crescente e consecutivo.

Approvazione dell'Independent Ethics Committee (IEC)/Institutional Review Board (IRB):

Prima di iniziare questo studio, il protocollo dello studio, il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP), il foglio illustrativo per il paziente e il modulo di consenso informato, la pubblicità applicabile e qualsiasi altra informazione scritta da fornire ai partecipanti saranno esaminati e approvati da un comitato di revisione istituzionale adeguatamente costituito/ Comitato etico indipendente (IEC/IRB). Una dichiarazione firmata e datata attestante che tutti i documenti presentati per la revisione sono stati approvati dall'IEC/IRB sarà consegnata allo Sponsor o all'incaricato prima che lo studio possa iniziare in un centro. L'appartenenza e la costituzione dell'IEC/IRB che ha approvato i documenti saranno fornite anche allo Sponsor o designato.

Condotta etica dello studio:

Questo studio sarà condotto in conformità con il protocollo di studio e in conformità con le procedure operative standard (SOP) delle organizzazioni di ricerca a contratto / sponsor (CRO). Questi sono progettati per garantire l'aderenza alle linee guida di buona pratica clinica (GCP), come descritto in:

• Conferenza internazionale sull'armonizzazione dei requisiti tecnici per la registrazione dei prodotti farmaceutici per uso umano (ICH) Linee guida tripartite armonizzate per la buona pratica clinica 1996.
• Direttiva CT 2001/20/CE dell'Unione Europea (UE).
• GCP Direttiva della Commissione 2005/28/CE.
• Dichiarazione di Helsinki, riguardante la ricerca medica sugli esseri umani (1964) inclusi tutti gli emendamenti fino alla revisione del 2008 inclusa.
• Leggi nazionali. Lo sperimentatore si impegna, al momento della firma del Protocollo di studio, ad aderire alle istruzioni e alle procedure in esso descritte e ai principi di GCP a cui si conforma.

L'autorizzazione normativa per eseguire lo studio sarà ottenuta in conformità con i requisiti normativi applicabili. Tutte le approvazioni etiche e regolamentari devono essere disponibili prima che un paziente sia esposto a qualsiasi procedura correlata allo studio, compresi i test di screening per determinare l'idoneità.

Assicurazione:

In caso di danni o lesioni subiti da un paziente in relazione al medicinale sperimentale o alla sua partecipazione allo studio, lo sponsor ha un'assicurazione che copre la responsabilità dello sponsor, dello sperimentatore e di altre persone coinvolte nello studio in conformità con il leggi d'Irlanda.

Tutti i ricercatori sono medici qualificati e praticanti e sono quindi assicurati dal regime di indennità clinica.