Dipeptidyl-Peptidase-4-Hemmung bei Psoriasis-Patienten mit Diabetes (DIP): Eine randomisierte klinische Studie. (DIP)

Hintergrund:

Psoriasis ist eine chronische Autoimmunerkrankung der Haut, von der etwa 2 % der Weltbevölkerung betroffen sind. Es ist gekennzeichnet durch Keratinozyten-Hyperproliferation, durch aberrante Keratinozyten-Differenzierung und durch Hautentzündung.

Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) wird auf Keratinozyten exprimiert und ihre Aktivität ist bei Psoriasis hochreguliert. Die DPP-4-Hemmung unterdrückt die Keratinozytenproliferation und stellt die teilweise Keratinozytendifferenzierung wieder her. Der Hauptort der DPP-4-Aktivität ist Cluster of Differentiation Antigen 26 (CD26). CD26 ist ein Marker der T-Zell-Aktivierung und ein Schlüsselmolekül in der Pathogenese von Autoimmunerkrankungen. Es wurde über einen Fall einer Behandlung mit DPP-4-Inhibitoren berichtet, die den Schweregrad der Psoriasis verbesserte.

Mittel zur Behandlung von Psoriasis zielen häufig auf die zugrunde liegende Entzündung ab. C-reaktives Protein (CRP) ist ein sensitiver systemischer Entzündungsmarker. Bei Menschen mit Typ-2-Diabetes (T2DM) senkt die DPP-4-Hemmertherapie die CRP-Konzentrationen. Serum-CRP-Konzentrationen korrelieren mit dem Schweregrad der Psoriasis, und Maßnahmen, die die CRP-Konzentration verringern, können auch den Schweregrad der Psoriasis verringern. Medikamente, die die Insulinresistenz verbessern, können auch systemische Entzündungen verringern und Psoriasis verbessern. Wir haben zuvor bei Psoriasis-Patienten ohne T2DM (sowohl schlank als auch adipös) gezeigt, dass die Nüchtern-Insulinkonzentration und das homöostatische Modell der Insulinresistenz (Messwerte der Insulinresistenz) stark mit dem Psoriasis-Flächen- und -Schwereindex (PASI, ein Maß für Psoriasis-Schweregrad: r = 0,48, p < 0,001; r = 0,49, p < 0,001).

DPP-4-Hemmer verhindern auch den Abbau von Insulin-Sekretagoga, wie Glucagon-like Peptid-1 (GLP-1), wodurch Hyperglykämie gelindert wird, ohne Hypoglykämie zu verursachen. Aufgrund dieser Wirkung sind DPP-4-Inhibitoren für die Behandlung von T2DM wirksam. Andere Eingriffe, die die Aktivierung des GLP-1-Rezeptors erhöhen, wie z. B. eine Roux-en-Y-Magenbypass-Operation und eine Therapie mit GLP-1-Analoga, können ebenfalls den Schweregrad der Psoriasis verbessern.

Wir haben zuvor über eine signifikante Verbesserung bei zwei Patienten mit Psoriasis und Diabetes berichtet, die mit dem GLP-1-Analogon Liraglutid behandelt wurden. In einer anschließenden offenen Studie mit 7 Patienten mit sowohl Psoriasis als auch Typ-2-Diabetes fanden wir eine signifikante Verringerung des Schweregrads der Psoriasis und eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität nach der Behandlung mit Liraglutid.

Name und Beschreibung des/der Prüfpräparate(s):

In dieser klinischen Studie werden vier Prüfpräparate verwendet:

1. Januvia® 50 mg Filmtabletten, das sind Filmtabletten zur oralen Einnahme, die 50 mg des Dipeptidylpeptidase-4-Inhibitors Sitagliptin enthalten.
2. Auf Januvia® abgestimmte Placebo-Tabletten, das sind Tabletten, die in Aussehen und Zusammensetzung identisch mit Januvia® 50 mg Tabletten sind, mit der Ausnahme, dass sie kein Sitagliptin, den Wirkstoff, enthalten.
3. Kapseln mit Diamicron® 80 mg Tabletten, das sind Tabletten zur oralen Einnahme, die 80 mg des Sulfonylharnstoffs Gliclazid enthalten; Und
4. Auf Diamicron® abgestimmte Kapseln, die in Aussehen und Zusammensetzung identisch mit Kapseln sind, die Diamicron® 80 mg-Tabletten enthalten, mit der Ausnahme, dass sie keine Diamicron® 80 mg-Tablette enthalten.

Mögliche Risiken und Vorteile:

Mehr als 1 % der Personen, die Januvia®-Tabletten einnehmen, leiden unter Infektionen der oberen Atemwege (nicht häufiger als unter Placebo), Hypoglykämie (nicht häufiger als unter Placebo), Kopf- oder Gliederschmerzen.

Zu den potenziellen Vorteilen der DPP-4-Hemmung gehören ein geringeres Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und ein geringeres Risiko für Knochenbrüche.

In der ADVANCE-Studie traten bei Teilnehmern, die nach dem Zufallsprinzip Diamicron-Tabletten mit modifizierter Wirkstofffreisetzung (MR)® (n = 5.571) zugeteilt wurden, im Vergleich zu ihren Kollegen, denen eine Standard-Glukosekontrolle zugeteilt wurde (n = 5.569), eine größere Inzidenz schwerer Hypoglykämien auf (0,7 Ereignisse pro 100 Patienten pro Jahr gegenüber 0,4 Ereignissen pro 100 Patienten pro Jahr), eine höhere Inzidenz von Krankenhauseinweisungen (44,9 % gegenüber 42,8 %) und eine geringere Gewichtsabnahme (0,7 kg Unterschied).

Andererseits erlebten Teilnehmer der ADVANCE-Studie, denen Diamicron MR® zugeteilt wurde, eine verbesserte glykämische Kontrolle (mittleres glykiertes Hämoglobin [HbA1c] 6,5 % gegenüber 7,3 %), eine verbesserte Blutdruckkontrolle (mittlerer systolischer Blutdruck 135,5 mmHg gegenüber 137,9 mmHg) und eine verringerte Inzidenz neuer oder sich verschlechternder Nephropathie (4,1 % gegenüber 5,2 %).

Der zu erwartende Nutzen einer Therapie mit Januvia® oder Diamicron® bei Psoriasis-Patienten mit Typ-2-Diabetes rechtfertigt somit die potenziellen Risiken.

Beschreibung und Begründung von Verabreichungsweg, Dosierung, Dosierungsschema und Behandlungsdauer:

Dabei handelt es sich um eine vierzigwöchige, prospektive, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Crossover-Studie mit zwei Zentren mit oralen Januvia®-Tabletten (Sitagliptin) und oralen Diamicron®-Kapseln (Gliclazid) bei 40 Menschen mit Typ-2-Diabetes und Psoriasis.

In den ersten vier Wochen werden Teilnehmer, die eine Sulfonylharnstoff- oder Inkretintherapie erhalten, die Einnahme dieses Medikaments abbrechen. Während dieses Zeitraums erhalten die Forschungsteilnehmer keines der Prüfpräparate (IMP).

Nach dieser vierwöchigen Auswaschphase werden die Forschungsteilnehmer nach Zentrum, Schweregrad der Psoriasis (PASI 7–10, 10,1–13 oder >13) und Fettleibigkeitsstatus (BMI 18–24,9 kg/m2, 25-29,9 kg/m2 oder >30kg/m2), danach werden sie nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 unter Verwendung von Blöcken entweder Arm A oder Arm B zugewiesen.

Forschungsteilnehmer, die Arm A zugeordnet sind, erhalten eine achtzehnwöchige Versorgung mit Januvia® 50 mg Tabletten (DPP-4-Hemmer) und eine sechswöchige Versorgung mit Diamicron® abgestimmten Placebo-Kapseln (während Besuch 2). Die Forschungsteilnehmer werden angewiesen, 16 Wochen lang (bis Besuch 5) einmal täglich zwei Januvia® 50-mg-Tabletten und 4 Wochen lang (bis Besuch 3) einmal täglich eine auf Diamicron® abgestimmte Placebo-Kapsel einzunehmen. Wenn ein Teilnehmer eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) von weniger als 50 ml/min/1,73 m2 hat, wird der Teilnehmer angewiesen, einmal täglich eine Tablette Januvia® 50 mg (zusätzlich zu einem auf Diamicron® abgestimmten Placebo) oral einzunehmen. Nach vier Wochen erhalten die dem Arm A zugeordneten Forschungsteilnehmer eine weitere sechswöchige Versorgung mit Diamicron® angepassten Placebo-Kapseln, vorausgesetzt, sie haben keine schweren hypoglykämischen Episoden erlebt. In diesem Stadium werden sie angewiesen, 4 Wochen lang (bis Besuch 4) zweimal täglich eine Kapsel oral einzunehmen. Nach vier Wochen erhalten die dem Arm A zugeordneten Forschungsteilnehmer eine weitere zehnwöchige Versorgung mit Diamicron® abgestimmten Placebo-Kapseln, vorausgesetzt, sie haben keine schweren hypoglykämischen Episoden erlebt, und werden angewiesen, zwei Kapseln zweimal täglich für 8 Wochen (bis zum 1 Besuch 5).

Forschungsteilnehmer, die Arm B zugeordnet sind, erhalten eine 18-Wochen-Versorgung mit auf Januvia® abgestimmten Placebo-Tabletten und eine 6-Wochen-Versorgung mit Kapseln, die jeweils eine Diamicron® 80-mg-Tablette (Sulfonylharnstoff, während Besuch 2) enthalten. Die Forschungsteilnehmer werden angewiesen, 16 Wochen lang (bis Besuch 5) einmal täglich zwei auf Januvia® abgestimmte Placebo-Tabletten oral einzunehmen und 4 Wochen lang (bis Besuch 3) einmal täglich eine Kapsel mit einer Diamicron® 80-mg-Tablette einzunehmen. Wenn ein Teilnehmer eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) von weniger als 50 ml/min/1,73 m2 hat, wird der Teilnehmer angewiesen, einmal täglich eine auf Januvia® abgestimmte Placebotablette oral einzunehmen (zusätzlich zu Kapseln mit Diamicron® 80 mg Tabletten). Nach vier Wochen erhalten die dem Arm B zugeordneten Forschungsteilnehmer eine weitere sechswöchige Versorgung mit Kapseln, die eine Diamicron® 80-mg-Tablette enthalten, vorausgesetzt, sie haben keine schweren hypoglykämischen Episoden erlebt. In diesem Stadium werden sie angewiesen, 4 Wochen lang (bis Besuch 4) zweimal täglich eine Kapsel oral einzunehmen. Nach vier Wochen erhalten die dem Arm B zugeordneten Forschungsteilnehmer eine weitere zehnwöchige Versorgung mit Kapseln, die eine Diamicron® 80-mg-Tablette enthalten, vorausgesetzt, sie haben keine schweren hypoglykämischen Episoden erlebt, und werden angewiesen, zwei Kapseln zweimal täglich für 8 Wochen oral einzunehmen (bis Besuch 5).

Die Januvia® 50-mg-Tabletten werden im Aussehen identisch mit den auf Januvia® abgestimmten Placebo-Tabletten sein. In ähnlicher Weise werden die Kapseln, die eine Diamicron® 80 mg-Tablette enthalten, im Aussehen identisch mit den passenden Diamicron® Kapseln sein.

Den Teilnehmern wird empfohlen, Diamicron® / Diamicron® aufeinander abgestimmte Kapseln unmittelbar vor der Nahrungsaufnahme/den Hauptmahlzeiten einzunehmen.

Nach den ersten sechzehn Behandlungswochen werden alle Forschungsteilnehmer (sowohl in Arm A als auch in Arm B) in die Open-Label-Phase der Studie übergehen und eine achtzehnwöchige Versorgung mit Januvia® 50-mg-Tabletten (DPP-4-Inhibitor) und wird angewiesen, sechzehn Wochen lang einmal täglich zwei Tabletten oral einzunehmen (es sei denn, die eGFR beträgt <50 ml/min/1,73 m2, in diesem Fall werden die Teilnehmer angewiesen, sechzehn Wochen lang einmal täglich eine Tablette oral einzunehmen).

Weder die Studienteilnehmer noch die Prüfärzte erfahren, welchem ​​Studienarm der Studienteilnehmer zugeordnet wurde (doppelblinde Studie). Nach sechzehn Wochen werden sowohl die Studienteilnehmer als auch die Prüfärzte wissen, dass die Studienteilnehmer Januvia® 50 mg Tabletten (Open-Label-Extension) erhalten. Den Forschungsteilnehmern ist es untersagt, Änderungen an der Dosis von Medikamenten zur Behandlung von Psoriasis vorzunehmen. Wenn der glykierte Hämoglobinspiegel (HbA1c) im Plasma eines Teilnehmers acht Wochen nach Beginn eines der IMPs der Studie über 64 mmol/mol liegt, wird eine Insulintherapie zur Verbesserung der glykämischen Kontrolle eingesetzt. Teilnehmer, die bereits eine Metformin-Therapie erhalten, werden dieses Medikament weiterhin einnehmen. Es werden alle Anstrengungen unternommen, um für die Dauer ihrer Teilnahme an der Studie keine (anderen) Änderungen an der aktuellen Behandlung der Teilnehmer mit Anti-Psoriasis- oder Anti-Diabetes-Medikamenten vorzunehmen. Teilnehmer, die eine Insulintherapie benötigen, werden zur standardmäßigen Einleitung einer Insulintherapie und zur Überwachung des kapillaren Glukosespiegels an das Diabeteszentrum überwiesen. Alle anderen Medikamente, die für das Wohlergehen des Teilnehmers als notwendig erachtet werden und die Studienmedikation nicht beeinträchtigen, können nach Ermessen des Prüfarztes verabreicht werden.

Januvia® ist zur Verbesserung der glykämischen Kontrolle bei Menschen mit Typ-2-Diabetes (T2DM) zugelassen. Die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SPC) gibt an, dass die Dosis von Januvia® einmal täglich 100 mg beträgt (unter Verwendung von Tabletten zur oralen Einnahme). Für Forschungsteilnehmer mit mittelschwerer Nierenerkrankung (CrCl < 50 ml/min oder eGFR < 50 ml/min/1,73 m2), Die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SPC) gibt an, dass die Dosis von Januvia® einmal täglich 50 mg beträgt (unter Verwendung von Tabletten zur oralen Einnahme). Dazu passend alle Teilnehmer mit einer eGFR < 50ml/min/1,73m2 die Januvia® erhalten sollen, erhalten einmal täglich 50 mg.

Die in der Studie zu verwendende Dosis von Diamicron® (anfangs 80 mg pro Tag und schrittweise Erhöhung auf 320 mg pro Tag) entspricht den in der Fachinformation des vermarkteten Produkts angegebenen Dosen.

Studienhypothese:

Die Dipeptidyl-Peptidase-4-Inhibitor-Therapie verringert die Schwere der Psoriasis.

Erklärung zum Prozessverhalten:

Diese Studie wird in Übereinstimmung mit dem Protokoll, mit den Richtlinien der Deklaration von Helsinki (siehe Anhang 2), mit der International Conference of Harmonization Tripartite Guideline on Good Clinical Practice, mit allen anwendbaren regulatorischen Anforderungen und mit den Datenschutzgesetzen (Data Protection Act 1988 und Data Protection Amendment Act 2003)

Kohorte:

Bei der zu untersuchenden Population handelt es sich um Psoriasis-Patienten mit Typ-2-Diabetes.

Wir planen, insgesamt 40 Forschungsteilnehmer einzuschreiben. Die Forschungsteilnehmer werden aus zwei Zentren rekrutiert: St Vincent's University Hospital, Elm Park, Dublin 4 und Adelaide and Meath Hospital, Tallaght, Dublin 24. Diese Krankenhäuser bieten ambulante dermatologische Leistungen an. Psoriasis-Patienten, die diese Zentren besuchen und einen Psoriasis-Flächen- und -Schwereindex (PASI) von mehr als 7 aufweisen und bei denen Typ-2-Diabetes diagnostiziert wurde, werden als potenziell geeignete Forschungsteilnehmer betrachtet und zu einem Screening-Besuch eingeladen.

Identifizierung und Rekrutierung:

Potentiell in Frage kommende Forschungsteilnehmer werden durch die Verwendung von Patientendatenbanken im St. Vincent's University Hospital und im Adelaide and Meath Hospital und durch Überprüfung der Krankenakten im St. Vincent's University Hospital und im Adelaide and Meath Hospital identifiziert.

Potenziell in Frage kommende Forschungsteilnehmer werden von den Studienforschern oder einem entsprechend qualifizierten Beauftragten auf eine von zwei Arten rekrutiert. Einer dieser beiden Wege ist ein Besuch in der Klinik durch die Prüfärzte der Studie oder einen entsprechend qualifizierten Beauftragten. Die andere der beiden Möglichkeiten ist das Versenden eines Einladungsschreibens. Bevor ein potenzieller Forschungsteilnehmer ein Einladungsschreiben erhält.

Auf der entsprechenden Seite des Fallberichtsformulars (CRF) wird eine Aufzeichnung aller von den Studienteilnehmern im Monat vor Besuch 1 eingenommenen Medikamente und Begleitmedikationen aufgezeichnet, die ein Teilnehmer während der gesamten Studie einnimmt.

Die Therapietreue der Studienteilnehmer wird anhand der Pillenzahl gemessen. Die Forschungsteilnehmer werden angewiesen, zu jedem Besuch geöffnete, ungeöffnete und leere Packungen mit Prüfpräparaten mitzubringen, um die Einhaltung der Studienbehandlung beurteilen zu können. Eine Aufzeichnung aller ausgegebenen und zurückgegebenen Prüfpräparate wird im Abgabe- und Rechenschaftsprotokoll für Prüfpräparate dokumentiert. Blut, das in Stadien entnommen wird, in denen der Teilnehmer voraussichtlich eine medikamentöse Therapie einnimmt, wird für die zukünftige Bestimmung der Plasmaglukose- und glykierten Hämoglobinkonzentrationen verwendet. Diese Konzentrationen werden auch verwendet, um die Einhaltung des zugewiesenen Behandlungsschemas zu überprüfen.

Blutproben zur Messung von Laborparametern werden zwischen 08:00 und 12:00 Uhr nach mehr als 12-stündigem Fasten über Nacht (mit Ausnahme des Screening-Besuchs, an dem die Teilnehmer in einem nicht nüchternen Zustand teilnehmen können) und vor Einnahme der Untersuchungsstudie entnommen medizinisches Produkt. Das Blut wird von einem leitenden Kliniker oder einem entsprechend qualifizierten Beauftragten mit Kompetenz und Erfahrung im Verfahren der Venenpunktion entnommen.

73,5 ml Blut werden den Forschungsteilnehmern während Visite 2 entnommen, 60 ml Blut werden während Visiten 3, 4, 6 und 7 entnommen, 67,5 ml Blut werden während Visiten 5 und 8 entnommen und 30 ml Blut werden während Visite 1 und entnommen Visite 9. Blut wird in Vacutainer-Röhrchen entnommen, die entweder Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), Lithiumheparin, Natriumfluorid, Gerinnungsaktivator oder einen DPP4-Inhibitor-Cocktail enthalten.

Jeder Forschungsteilnehmer wird gebeten, beim 2. Besuch eine Blutprobe zur genetischen Analyse abzugeben. Diese genetischen Proben werden analysiert, um zu versuchen, das genetische und/oder epigenetische Profil zu bestimmen, das die beste Reaktion auf die Therapie mit DPP-4-Inhibitoren vorhersagt.

Vollblut wird für die zukünftige DNA-Extraktion unter Verwendung der in der Molecular Medicine Ireland Guideline for Standardized Biobanking (Erste Ausgabe 2010) beschriebenen Protokolle aufbewahrt. Dazu wird Blut in ein Blutröhrchen mit EDTA gezogen und das Blutröhrchen bei -20 °C in sicheren, speziellen Gefrierschränken in den Forschungslaboratorien des Bildungs- und Forschungszentrums des St. Vincent's University Hospital gelagert. Das Blut wird innerhalb von 12 Stunden nach der Blutentnahme gelagert.

Blut, das für zukünftige DNA-Extraktionen aufbewahrt wurde, wird zerstört, sobald die DNA-Analysen abgeschlossen sind. Die Entsorgung dieses Materials erfolgt in Übereinstimmung mit der aktuellen Praxis in dieser Einheit und den schriftlichen Protokollen, die in dieser Einheit vorhanden sind. Die Entsorgung umfasst die Verwendung von festen Kunststoffabfallbehältern, die der Verbrennung zugeführt werden.

Um die Identität des Forschungsteilnehmers zu schützen, wird der genetischen Probe jedes Teilnehmers vom Prüfarzt oder einem autorisierten Vertreter ein eindeutiger Identifikationscode zugewiesen und anstelle des Namens des Teilnehmers verwendet. Diese codierte Form der Identifizierung wird anstelle des Namens des Teilnehmers auf allen Dokumenten/Datenbanken erscheinen.

Statistischer Analyseplan:

Demografische und klinische Ausgangsdaten werden anhand deskriptiver Statistiken nach Behandlungsgruppe zusammengefasst. In ähnlicher Weise werden die primären und sekundären Wirksamkeitsvariablen unter Verwendung deskriptiver Statistiken nach Behandlungsgruppe zusammengefasst.

Daten von Forschungsteilnehmern, die keinem Studienarm zugeordnet sind und die keine Versorgung mit einem der Prüfpräparate erhalten, werden von statistischen Analysen ausgeschlossen.

T-Tests (oder die geeignete Alternative für nichtparametrische Daten) unter Verwendung zweiseitiger Tests werden verwendet, um auf signifikante Unterschiede zwischen den erhaltenen Datensätzen zu testen. Der T-Test unabhängiger Stichproben wird verwendet, um die Unterschiede zwischen den Wirkungen des Testprodukts (Januvia®) im Vergleich zu den Unterschieden des Vergleichsprodukts (Diamicron®) zu beurteilen. Chi-Quadrat-Analysen werden verwendet, um auf signifikante Unterschiede in kategorialen Variablen zwischen den erhaltenen Datensätzen zu testen.

Subgruppenanalysen werden an den Forschungsteilnehmern durchgeführt, die:

Vervollständigen Sie die Bewertung von Besuch 6; schwere Psoriasis haben; keine schwere Psoriasis haben; sind männlich; sind weiblich; sind fettleibig; und älter als 45 Jahre sind.

Verpackung und Etikettierung:

Alle Studienmedikationen werden gemäß Anhang 13 der EU-Richtlinien für gute Herstellungspraxis in Bezug auf Prüfpräparate zur Anwendung beim Menschen, der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels und den Krankenhausverfahren gekennzeichnet und gelagert.

Anschließend werden folgende Studienbewertungen durchgeführt:

Screening-Besuch (Besuch 1, Woche -4)

1. Überprüfung der Ein- und Ausschlusskriterien zur Bestätigung der Eignung zur Teilnahme an der Studie;
2. Demographische Information;
3. Einholung einer detaillierten Krankengeschichte (zuvor diagnostizierte Krankheiten usw.);
4. Erhalt einer detaillierten Medikationsgeschichte für die letzten 6 Monate;
5. Messung von Gewicht, Blutdruck und Herzfrequenz;
6. Durchführung eines urinbasierten Schwangerschaftstests (nur Frauen im gebärfähigen Alter);
7. Einschätzung des PASI; Und
8. Blutentnahme für Laboruntersuchungen gemäß Tabelle 2; Laborparameter oben.

Baseline (Besuch 2, Tag 0) Der potenzielle Forschungsteilnehmer wird drei bis fünf Wochen nach dem Screening-Besuch zum Baseline-Besuch zurückkehren.

Folgende Bewertungen werden durchgeführt:

1. Ausfüllen von Fragebögen zur Lebensqualität durch den Forschungsteilnehmer (Dermatology Life Quality Index (DLQI); EuroQol-Fünf-Item-Fragebogen (EQ-5D); Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS); und Stanford HAQ 8-Item Disability Scale (HAQ-8 );
2. Aufzeichnung unerwünschter Ereignisse;
3. Erfassung von Änderungen der Begleitmedikation;
4. Messung von Größe, Gewicht, Blutdruck und Herzfrequenz;
5. Durchführung eines urinbasierten Schwangerschaftstests (nur Frauen im gebärfähigen Alter);
6. Einschätzung des PASI; Und
7. Blutentnahme für Laboruntersuchungen gemäß Tabelle 2; Laborparameter.

Wenn der Teilnehmer bereit ist, wird eine Hautbiopsie unter Verwendung einer sterilen Technik von einem erfahrenen Arzt durchgeführt, um die Anzahl der Hautimmunzellen und den Gehalt an entzündungsfördernden Proteinen der Haut zu bestimmen.

1. Behandlungsbesuch (Besuch 3, Woche 4 +/- 7 Tage)

Folgende Bewertungen werden durchgeführt:

1. Ausfüllen von Fragebögen zur Lebensqualität durch den Forschungsteilnehmer, wie oben im Basisbesuch beschrieben;
2. Aufzeichnung unerwünschter Ereignisse;
3. Erfassung von Änderungen der Begleitmedikation;
4. Beurteilung der Studienmedikations-Compliance (Pillenzahl);
5. Messung von Gewicht, Blutdruck und Herzfrequenz;
6. Einschätzung des PASI; Und
7. Blutentnahme für Laboruntersuchungen gemäß Tabelle 2; Laborparameter oben.

2. Behandlungsbesuch (Besuch 4, Woche 8 +/- 7 Tage)

Folgende Bewertungen werden durchgeführt:

1. Ausfüllen von Fragebögen zur Lebensqualität durch den Forschungsteilnehmer, wie oben im Basisbesuch beschrieben;
2. Aufzeichnung unerwünschter Ereignisse;
3. Erfassung von Änderungen der Begleitmedikation;
4. Beurteilung der Studienmedikations-Compliance (Pillenzahl);
5. Messung von Gewicht, Blutdruck und Herzfrequenz;
6. Einschätzung des PASI; Und
7. Blutentnahme für Laboruntersuchungen gemäß Tabelle 2; Laborparameter oben.

3. Behandlungsbesuch (Besuch 5, Woche 16 +/- 7 Tage)

Folgende Bewertungen werden durchgeführt:

1. Ausfüllen von Fragebögen zur Lebensqualität durch den Forschungsteilnehmer, wie oben im Basisbesuch beschrieben;
2. Aufzeichnung unerwünschter Ereignisse;
3. Erfassung von Änderungen der Begleitmedikation;
4. Beurteilung der Studienmedikations-Compliance (Pillenzahl);
5. Sammlung von unbenutztem Prüfpräparat;
6. Messung von Gewicht, Blutdruck und Herzfrequenz;
7. Einschätzung des PASI; Und
8. Blutentnahme für Laboruntersuchungen gemäß Tabelle 2; Laborparameter oben.

Wenn der Teilnehmer bereit ist und während Besuch 2 eine Hautbiopsie durchführen ließ, wird eine Hautbiopsie unter Verwendung einer sterilen Technik von einem erfahrenen Arzt durchgeführt, um die Anzahl der Immunzellen der Haut und den Gehalt an entzündungsfördernden Proteinen der Haut zu bestimmen.

4. Behandlungsbesuch (Besuch 6, Woche 20 +/- 7 Tage)

Folgende Bewertungen werden durchgeführt:

1. Ausfüllen von Fragebögen zur Lebensqualität durch den Forschungsteilnehmer, wie oben im Basisbesuch beschrieben;
2. Aufzeichnung unerwünschter Ereignisse;
3. Erfassung von Änderungen der Begleitmedikation;
4. Beurteilung der Studienmedikations-Compliance (Pillenzahl);
5. Messung von Gewicht, Blutdruck und Herzfrequenz;
6. Einschätzung des PASI; Und
7. Blutentnahme für Laboruntersuchungen gemäß Tabelle 2; Laborparameter oben.

5. Behandlungsbesuch (Besuch 7, Woche 24 +/- 7 Tage)

Folgende Bewertungen werden durchgeführt:

1. Ausfüllen von Fragebögen zur Lebensqualität durch den Forschungsteilnehmer, wie oben im Basisbesuch beschrieben;
2. Aufzeichnung unerwünschter Ereignisse;
3. Erfassung von Änderungen der Begleitmedikation;
4. Beurteilung der Studienmedikations-Compliance (Pillenzahl);
5. Messung von Gewicht, Blutdruck und Herzfrequenz;
6. Einschätzung des PASI; Und
7. Blutentnahme für Laboruntersuchungen gemäß Tabelle 2; Laborparameter oben.

Besuch am Ende der Behandlung (Besuch 8, Woche 32 +/- 7 Tage)

Folgende Bewertungen werden durchgeführt:

1. Ausfüllen von Fragebögen zur Lebensqualität durch den Forschungsteilnehmer, wie oben im Basisbesuch beschrieben;
2. Aufzeichnung unerwünschter Ereignisse;
3. Erfassung von Änderungen der Begleitmedikation;
4. Beurteilung der Studienmedikations-Compliance (Pillenzahl);
5. Sammlung von unbenutztem Prüfpräparat;
6. Messung von Gewicht, Blutdruck und Herzfrequenz;
7. Einschätzung des PASI; Und
8. Blutentnahme für Laboruntersuchungen gemäß Tabelle 2; Laborparameter oben.

Wenn der Teilnehmer bereit ist und während Besuch 2 eine Hautbiopsie durchführen ließ, wird eine Hautbiopsie unter Verwendung einer sterilen Technik von einem erfahrenen Arzt durchgeführt, um die Anzahl der Immunzellen der Haut und den Gehalt an entzündungsfördernden Proteinen der Haut zu bestimmen.

Studienabschlussbesuch (Besuch 9, Woche 36 +/- 7 Tage)

Folgende Bewertungen werden durchgeführt:

1. Aufzeichnung unerwünschter Ereignisse;
2. Erfassung von Änderungen der Begleitmedikation;
3. Messung von Gewicht, Blutdruck und Herzfrequenz;
4. Durchführung eines urinbasierten Schwangerschaftstests (nur Frauen im gebärfähigen Alter); Und
5. Blutentnahme für Laboruntersuchungen gemäß Tabelle 2; Laborparameter oben.

Frühzeitiger Abbruchbesuch Allen Forschungsteilnehmern, die vorzeitig aus der Studie ausscheiden, wird empfohlen, einem Frühabbruchbesuch zuzustimmen.

Es wird einen separaten Abschnitt im CRF geben, der ausgefüllt werden muss, wenn der Forschungsteilnehmer die Studie vorzeitig vor Woche 36 abbricht.

Die Teilnahme des Forschungsteilnehmers an dieser Studie endet nach Abschluss des Besuchs am Ende der Studie (oder gegebenenfalls des Besuchs bei vorzeitigem Austritt). Sobald die Teilnehmer ihre Teilnahme an dieser Studie abgeschlossen haben, werden sie von ihren üblichen Gesundheitsdienstleistern mit einer Standardbehandlung versorgt.

Nebenwirkungen:

Umfassende Bewertungen jeglicher offensichtlicher Toxizität, die der Forschungsteilnehmer erfährt, werden während des gesamten Verlaufs der Studie ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung des Teilnehmers durchgeführt.

Unerwünschte Ereignisse (AEs), die am Ende des Studienbesuchs (oder gegebenenfalls bei einem vorzeitigen Entzugsbesuch) als mit dem Studienmedikament in Zusammenhang stehend angesehen werden, werden nachverfolgt, bis der Teilnehmer stabil ist oder das AE behoben ist oder der Teilnehmer für die Nachsorge verloren ist.

Jeder medizinische Zustand oder jede klinisch signifikante Laboranomalie, die vor dem Baseline-Besuch aufgetreten ist und nicht mit einem protokollassoziierten Verfahren in Zusammenhang steht, ist kein UE. Es wird als vorbestehend betrachtet.

Vollständige und angemessene Daten zu allen unerwünschten Ereignissen, die während des Berichtszeitraums aufgetreten sind (beobachtet, freiwillig oder erhoben), werden fortlaufend auf den Seiten des Formulars für unerwünschte Ereignisse des Fallberichtsformulars gemeldet. Der Prüfarzt wird den Schweregrad eines unerwünschten Ereignisses klassifizieren. Der Prüfarzt bewertet systematisch den Zusammenhang zwischen dem unerwünschten Ereignis und dem Prüfpräparat.

Meldung schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SAE) Informationen zu allen SAE werden gesammelt und auf dem SAE-Meldeformular aufgezeichnet. Jedes SUE muss dem Sponsor innerhalb von 24 Stunden nach Bekanntwerden seines Auftretens vom Prüfarzt oder einem autorisierten Vertreter gemeldet werden.

Bei der Entscheidung, ob eine beschleunigte Meldung in anderen Situationen angemessen ist, wird nach medizinischer und wissenschaftlicher Einschätzung entschieden, z eines der anderen Ergebnisse, die in der obigen Definition aufgeführt sind. Diese werden auch als seriös angesehen.

Begründung der Grundgesamtheit und Schätzmethode:

Wir planen, insgesamt 40 Forschungsteilnehmer an den beiden Standorten einzuschreiben. Das primäre Ziel des Forschungsprojekts ist die Bestimmung der Veränderung des Psoriasis Area and Severity Index (ΔPASI) während einer 16-wöchigen Behandlung mit einem Dipeptidyl-Peptidase-4-Hemmer (Januvia®, 100 mg täglich oder 50 mg täglich für Teilnehmer mit mittelschwerer Nierenerkrankung ) bei Psoriasis-Patienten mit Typ-2-Diabetes. Dieser wird mit dem ΔPASI bei Psoriasis-Patienten mit Typ-2-Diabetes während einer 16-wöchigen Behandlung mit einem Vergleichspräparat (Diamicron® 80 mg bis 320 mg täglich) verglichen.

Mittalet al. haben zuvor die Wirkung einer zwölfwöchigen Pioglitazon-Therapie (die den Glukosespiegel senkt) auf die Abnahme des PASI bei 41 Psoriasis-Patienten bestimmt, die mit einer Acitretin-Therapie begannen18. Die Abnahme des PASI betrug 64,2 % (95 % Konfidenzintervall (KI) 49,2 % – 79,3 %) bei den mit Pioglitazon behandelten Patienten, verglichen mit einer Abnahme von 51,7 % (95 % KI, 38,7 % – 64,7 %) bei den mit Placebo behandelten Patienten (p = 0,04).

Basierend auf diesen Daten und unter der Annahme einer Abbrecherquote von 33 % haben wir berechnet, dass wir 40 Forschungsteilnehmer benötigen werden, um einen Unterschied von mehr als 5 % in der Veränderung des PASI mit 80 % Aussagekraft auf dem Signifikanzniveau von 5 % zu erkennen.

Methode der Randomisierung:

Die Einheit der Randomisierung ist der einzelne Forschungsteilnehmer. Nach Stratifizierung nach Zentrum, nach Schweregrad der Psoriasis (PASI 7-10, 10,1-13 oder >13) und nach Adipositas-Status (BMI 18-24,9kg/m2, 25-29,9 kg/m2 oder >30kg/m2) 40 Forschungsteilnehmer werden nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 unter Verwendung von 2er-Blöcken zugeteilt, um entweder:

1. Januvia®-Tabletten gefolgt von Januvia®-Tabletten; ODER
2. Diamicron®-Kapseln gefolgt von Januvia®-Tabletten.

Um dies zu erreichen, haben wir 9 Randomisierungslisten mit einem webbasierten Zufallsgeneratorprogramm erstellt. Eine Kopie dieses Dokuments wird für jedes Zentrum verwendet.

Für jeden Teilnehmer wählt der Ermittler oder bevollmächtigte Beauftragte die entsprechende Liste aus und fügt der Liste die Teilnehmerkennung in chronologischer Reihenfolge hinzu. Diese Liste wird dabei verwendet, um die Studienbehandlung festzulegen, die der Teilnehmer erhält.

Die zufällige Zuweisung erfolgt bei Besuch 2 (Basisbesuch), sobald alle für Besuch 1 (Screening-Besuch) erforderlichen Screening-Verfahren abgeschlossen sind, sobald bestätigt wurde, dass der Teilnehmer alle Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllt, und sobald der Teilnehmer den vierwöchigen Lauf abgeschlossen hat -in der Periode.

Identifikationsnummern werden chronologisch fortlaufend aufsteigend vergeben.

Unabhängige Ethikkommission (IEC)/Institutional Review Board (IRB) Genehmigung:

Vor Beginn dieser Studie werden das Studienprotokoll, die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SPC), die Packungsbeilage für Patienten und die Einverständniserklärung, die entsprechende Werbung und alle anderen schriftlichen Informationen, die den Teilnehmern zur Verfügung gestellt werden sollen, von einem ordnungsgemäß zusammengesetzten Institutional Review Board überprüft und genehmigt. Unabhängige Ethikkommission (IEC/IRB). Eine unterzeichnete und datierte Erklärung, dass alle zur Überprüfung eingereichten Dokumente vom IEC/IRB genehmigt wurden, wird dem Sponsor oder Beauftragten ausgehändigt, bevor die Studie an einem Standort beginnen kann. Die Mitgliedschaft und die Satzung des IEC/IRB, der die Dokumente genehmigt hat, werden auch dem Sponsor oder Beauftragten zur Verfügung gestellt.

Ethisches Verhalten der Studie:

Diese Studie wird in Übereinstimmung mit dem Studienprotokoll und in Übereinstimmung mit den Standard Operating Procedures (SOPs) der Sponsoren/Auftragsforschungsorganisationen (CROs) durchgeführt. Diese sollen die Einhaltung der Richtlinien der Guten Klinischen Praxis (GCP) sicherstellen, wie beschrieben in:

• International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) Harmonisierte dreigliedrige Leitlinien für gute klinische Praxis 1996.
• Europäische Union (EU) CT-Richtlinie 2001/20/EG.
• Richtlinie 2005/28/EG der GCP-Kommission.
• Deklaration von Helsinki über die medizinische Forschung am Menschen (1964) einschließlich aller Änderungen bis einschließlich der Überarbeitung von 2008.
• Nationale Gesetze. Der Prüfer verpflichtet sich mit der Unterzeichnung des Studienprotokolls, die darin beschriebenen Anweisungen und Verfahren einzuhalten und sich an die Grundsätze der GCP zu halten, denen es entspricht.

Die behördliche Genehmigung zur Durchführung der Studie wird gemäß den geltenden behördlichen Anforderungen eingeholt. Alle ethischen und behördlichen Genehmigungen müssen vorliegen, bevor ein Patient einem studienbezogenen Verfahren ausgesetzt wird, einschließlich Screening-Tests zur Bestimmung der Eignung.

Versicherung:

Im Falle von Schäden oder Verletzungen, die einem Patienten im Zusammenhang mit dem Prüfpräparat oder seiner Teilnahme an der Studie entstehen, hat der Sponsor eine Versicherung abgeschlossen, die die Haftung des Sponsors, des Prüfers und anderer an der Studie beteiligter Personen in Übereinstimmung mit dem abdeckt Gesetze Irlands.

Alle Prüfer sind qualifizierte und praktizierende Ärzte und somit über die klinische Entschädigungsordnung versichert.