Dipeptidylpeptidase-4-remming bij psoriasispatiënten met diabetes (DIP): een gerandomiseerde klinische studie. (DIP)

Achtergrond:

Psoriasis is een chronische, auto-immuun huidziekte die ongeveer 2% van de wereldbevolking treft. Het wordt gekenmerkt door hyperproliferatie van keratinocyten, door afwijkende differentiatie van keratinocyten en door huidontsteking.

Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) komt tot expressie op keratinocyten en zijn activiteit wordt opgereguleerd bij psoriasis. DPP-4-remming onderdrukt de proliferatie van keratinocyten en herstelt gedeeltelijk de differentiatie van keratinocyten. De belangrijkste plaats van DPP-4-activiteit is het cluster van differentiatieantigeen 26 (CD26). CD26 is een marker van T-celactivering en is een sleutelmolecuul in de pathogenese van auto-immuunziekten. Er is één geval gemeld van therapie met een DPP-4-remmer die de ernst van psoriasis verbeterde.

Middelen die worden gebruikt om psoriasis te behandelen, richten zich gewoonlijk op de onderliggende ontsteking. C-reactief proteïne (CRP) is een gevoelige, systemische ontstekingsmarker. Bij mensen met diabetes type 2 (T2DM) verlaagt therapie met DPP-4-remmers de CRP-concentraties. Serum CRP-concentraties correleren met de ernst van psoriasis en interventies die de CRP-concentratie verlagen, kunnen ook de ernst van psoriasis verminderen. Medicijnen die de insulineresistentie verbeteren, kunnen ook systemische ontstekingen verminderen en psoriasis verbeteren. We hebben eerder bij psoriasispatiënten zonder T2DM (zowel mager als zwaarlijvig) aangetoond dat de nuchtere insulineconcentratie en het homeostatische model van insulineresistentie (metingen van insulineresistentie) sterk correleren met de psoriasisarea en de ernstindex (PASI, een maat voor ernst van psoriasis: r=0,48, p<0,001; r=0,49, p<0,001).

DPP-4-remmers voorkomen ook de afbraak van insulinesecretagoogen, zoals glucagonachtig peptide-1 (GLP-1), waardoor hyperglykemie wordt verbeterd zonder hypoglykemie te veroorzaken. Vanwege dit effect zijn DPP-4-remmers effectief voor de behandeling van T2DM. Andere interventies die de activering van de GLP-1-receptor verhogen, zoals roux-en-Y gastric bypass-chirurgie en GLP-1-analoge therapie, kunnen ook de ernst van psoriasis verbeteren.

We hebben eerder een significante verbetering gemeld bij twee patiënten met psoriasis en diabetes die werden behandeld met de GLP-1-analoog liraglutide. In een daaropvolgende open studie bij 7 patiënten met zowel psoriasis als diabetes type 2 vonden we een significante vermindering van de ernst van psoriasis en een significante verbetering van de kwaliteit van leven na behandeling met liraglutide.

Naam en beschrijving van de geneesmiddelen voor onderzoek:

In deze klinische studie zullen vier geneesmiddelen voor onderzoek worden gebruikt:

1. Januvia® 50 mg filmomhulde tabletten, dit zijn filmomhulde tabletten voor orale inname die 50 mg van de dipeptidylpeptidase-4-remmer sitagliptine bevatten.
2. Januvia®-gematchte placebotabletten, dit zijn tabletten die qua uiterlijk en samenstelling identiek zijn aan Januvia® 50 mg-tabletten, behalve dat ze geen sitagliptine, het werkzame bestanddeel, bevatten.
3. Capsules met Diamicron® 80 mg tabletten, dit zijn tabletten voor orale inname die 80 mg van het sulfonylureum gliclazide bevatten; En
4. Diamicron®-gematchte capsules, die qua uiterlijk en samenstelling identiek zijn aan capsules die Diamicron® 80 mg-tabletten bevatten, behalve dat ze de Diamicron® 80 mg-tablet niet bevatten.

Potentiële risico's en voordelen:

Meer dan 1% van de mensen die Januvia®-tabletten gebruiken, krijgt last van een infectie van de bovenste luchtwegen (niet vaker dan bij placebo), hypoglykemie (niet vaker dan bij placebo), hoofdpijn of pijn in de ledematen.

De potentiële voordelen van DPP-4-remming zijn onder meer een verminderd risico op hart- en vaatziekten en een verminderd risico op botbreuken.

In de ADVANCE-studie ondervonden deelnemers die willekeurig werden toegewezen aan Diamicron-tabletten met gereguleerde afgifte (MR)® (n=5.571), in vergelijking met hun tegenhangers die waren toegewezen aan standaard glucoseregulatie (n=5.569), een grotere incidentie van ernstige hypoglykemie (0,7 voorvallen per 100 patiënten per jaar versus 0,4 voorvallen per 100 patiënten per jaar), een grotere incidentie van ziekenhuisopname (44,9% versus 42,8%) en minder gewichtsafname (0,7 kg in het verschil).

Aan de andere kant ervoeren deelnemers aan de ADVANCE-studie die waren toegewezen aan Diamicron MR® verbeterde glykemische controle (gemiddeld geglyceerd hemoglobine [HbA1c] 6,5% versus 7,3%), verbeterde bloeddrukcontrole (gemiddelde systolische bloeddruk 135,5 mmHg versus 137,9 mmHg) en een verminderde incidentie van nieuwe of verslechterende nefropathie (4,1% versus 5,2%).

De verwachte voordelen van de behandeling met Januvia® of Diamicron® bij psoriasispatiënten met diabetes type 2 rechtvaardigen dus de potentiële risico's.

Beschrijving van en verantwoording van de toedieningsweg, dosering, doseringsschema en behandelperiode:

Dit wordt een prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, cross-over klinische studie van twee centra, veertig weken, met orale Januvia® (sitagliptine)-tabletten en orale Diamicron® (gliclazide)-capsules bij 40 mensen met type 2-diabetes en psoriasis.

Gedurende de eerste vier weken stoppen deelnemers die sulfonylureum- of incretinetherapie krijgen met het gebruik van dit medicijn. Gedurende deze periode zullen onderzoeksdeelnemers geen van beide geneesmiddelen voor onderzoek (GMP) ontvangen.

Na deze wash-outperiode van vier weken zullen de onderzoeksdeelnemers worden gestratificeerd naar centrum, naar ernst van psoriasis (PASI 7-10, 10.1-13 of >13) en naar zwaarlijvigheid (BMI 18-24.9kg/m2, 25-29,9 kg/m2 of >30kg/m2) waarna ze willekeurig worden toegewezen, in een verhouding van 1:1 met behulp van blokken, aan arm A of arm B.

Onderzoeksdeelnemers toegewezen aan Arm A zullen achttien weken lang Januvia® 50 mg tabletten (DPP-4-remmer) ontvangen en zes weken lang Diamicron® gematchte placebocapsules (tijdens bezoek 2). De onderzoeksdeelnemers zullen worden geïnstrueerd om gedurende 16 weken (tot bezoek 5) eenmaal daags twee Januvia® 50 mg-tabletten oraal in te nemen en gedurende 4 weken (tot bezoek 3) eenmaal daags één Diamicron®-gematchte placebo-capsule in te nemen. Als een deelnemer een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) van minder dan 50 ml/min/1,73 m2 heeft, wordt de deelnemer geïnstrueerd om eenmaal daags oraal één Januvia® 50 mg tablet in te nemen (naast één Diamicron® gematchte placebo). Na vier weken krijgen onderzoeksdeelnemers toegewezen aan arm A nog eens zes weken lang Diamicron®-gematchte placebocapsules, op voorwaarde dat ze geen ernstige hypoglykemische episodes hebben gehad. In dit stadium krijgen ze de instructie om gedurende 4 weken tweemaal daags oraal één capsule in te nemen (tot bezoek 4). Na vier weken krijgen onderzoeksdeelnemers toegewezen aan arm A nog eens tien weken lang Diamicron®-gematchte placebocapsules, op voorwaarde dat ze geen ernstige hypoglykemische episodes hebben doorgemaakt, en ze krijgen de instructie om twee capsules tweemaal daags oraal in te nemen gedurende 8 weken (tot bezoek 5).

Onderzoeksdeelnemers toegewezen aan arm B zullen een voorraad van achttien weken Januvia®-gematchte placebo-tabletten ontvangen en zullen tijdens bezoek 2 een voorraad capsules van zes weken ontvangen die elk een Diamicron®-tablet van 80 mg (sulfonylureum) bevatten. De onderzoeksdeelnemers zullen worden geïnstrueerd om gedurende 16 weken (tot bezoek 5) eenmaal daags twee Januvia®-gematchte placebo-tabletten oraal in te nemen en gedurende 4 weken (tot bezoek 3) eenmaal daags één capsule met een Diamicron®-tablet van 80 mg in te nemen. Als een deelnemer een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) van minder dan 50 ml/min/1,73 m2 heeft, wordt de deelnemer geïnstrueerd om eenmaal daags één Januvia®-gematchte placebotablet oraal in te nemen (naast de capsules met Diamicron® 80 mg-tabletten). Na vier weken krijgen onderzoeksdeelnemers toegewezen aan arm B nog eens zes weken lang capsules met een Diamicron® 80 mg-tablet, op voorwaarde dat ze geen ernstige hypoglykemische episodes hebben gehad. In dit stadium krijgen ze de instructie om gedurende 4 weken tweemaal daags oraal één capsule in te nemen (tot bezoek 4). Na vier weken krijgen onderzoeksdeelnemers toegewezen aan arm B nog eens tien weken capsules met een Diamicron® 80 mg-tablet, op voorwaarde dat ze geen ernstige hypoglykemische episodes hebben doorgemaakt, en krijgen ze de instructie om twee capsules tweemaal daags oraal in te nemen gedurende 8 weken (tot bezoek 5).

De Januvia® 50 mg tabletten zien er identiek uit aan de Januvia® gematchte placebotabletten. Evenzo zullen de capsules die een Diamicron® 80mg-tablet bevatten er identiek uitzien als de bijpassende Diamicron®-capsules.

Deelnemers zullen worden geadviseerd om Diamicron® / Diamicron® bijpassende capsules in te nemen onmiddellijk voorafgaand aan voedselinname/hoofdmaaltijden.

Na de eerste zestien weken van de behandeling gaan alle onderzoeksdeelnemers (zowel in arm A als in arm B) door naar de open-label fase van de studie en krijgen ze een voorraad Januvia® 50 mg tabletten van achttien weken (DPP-4-remmer) en krijgt de instructie om gedurende zestien weken eenmaal daags twee tabletten oraal in te nemen (tenzij de eGFR <50 ml/min/1,73 m2 is, in dat geval krijgen de deelnemers de instructie om gedurende zestien weken eenmaal daags één tablet oraal in te nemen).

Noch de onderzoeksdeelnemers, noch de onderzoekers zullen op de hoogte zijn van de onderzoeksarm waaraan de onderzoeksdeelnemer is toegewezen (dubbelblind onderzoek). Na zestien weken weten zowel de onderzoeksdeelnemers als de onderzoekers dat de onderzoeksdeelnemers Januvia® 50 mg tabletten krijgen (open-label extensie). Onderzoeksdeelnemers mogen geen wijzigingen aanbrengen in de dosis medicijnen die worden gebruikt om psoriasis te behandelen. Als het plasmagehalte van geglyceerd hemoglobine (HbA1c) van een deelnemer hoger is dan 64 mmol/mol acht weken na aanvang van een van de IMP's van het onderzoek, zal insulinetherapie worden gebruikt om de glykemische controle te verbeteren. Deelnemers die al metforminetherapie krijgen, zullen dit medicijn blijven gebruiken. Er zal alles aan worden gedaan om geen (andere) wijzigingen aan te brengen in het huidige regime van anti-psoriasis of anti-diabetesmedicatie van de deelnemer voor de duur van hun deelname aan het onderzoek. Deelnemers die insulinetherapie nodig hebben, worden doorverwezen naar het diabetescentrum voor standaardstart van insulinetherapie en voor controle van capillaire glucosespiegels. Alle andere medicijnen die nodig worden geacht voor het welzijn van de deelnemer en die de studiemedicatie niet verstoren, kunnen naar goeddunken van de onderzoeker worden gegeven.

Januvia® heeft een licentie om de glykemische controle te verbeteren voor mensen met diabetes type 2 (T2DM). In de samenvatting van de productkenmerken (SPC) staat dat de dosis Januvia® 100 mg eenmaal daags is (bij gebruik van tabletten voor orale inname). Voor onderzoeksdeelnemers met matige nierziekte (CrCl < 50 ml/min of eGFR < 50 ml/min/1,73 m2), in de samenvatting van de productkenmerken (SPC) staat dat de dosis Januvia® 50 mg eenmaal daags is (bij gebruik van tabletten voor orale inname). Hierbij alle deelnemers met een eGFR < 50ml/min/1.73m2 die Januvia® moeten krijgen, krijgen eenmaal daags 50 mg.

De dosis Diamicron® die in het onderzoek moet worden gebruikt (aanvankelijk 80 mg per dag en in opeenvolgende stappen oplopend tot 320 mg per dag) komt overeen met de doses vermeld in de samenvatting van de productkenmerken van het op de markt gebrachte product.

Studie hypothese:

Dipeptidylpeptidase-4-remmertherapie vermindert de ernst van psoriasis.

Verklaring van Proefgedrag:

Dit onderzoek zal worden uitgevoerd in overeenstemming met het protocol, met de richtlijnen van de Verklaring van Helsinki (zie Bijlage 2), met de International Conference of Harmonization Tripartite Guideline on Good Clinical Practice, met alle toepasselijke wettelijke vereisten en met de wetgeving inzake gegevensbescherming (Data Protection Act 1988 en Data Protection Amendment Act 2003)

cohort:

De te bestuderen populatie bestaat uit psoriasispatiënten met diabetes type 2.

We zijn van plan om in totaal 40 onderzoeksdeelnemers in te schrijven. Onderzoeksdeelnemers zullen worden gerekruteerd uit twee centra: St Vincent's University Hospital, Elm Park, Dublin 4 en Adelaide and Meath Hospital, Tallaght, Dublin 24. Deze ziekenhuizen bieden poliklinische dermatologiediensten. Psoriasispatiënten die deze centra bezoeken en een psoriasisgebied en ernstindex (PASI) van meer dan 7 hebben en bij wie diabetes type 2 is vastgesteld, worden beschouwd als mogelijk in aanmerking komende onderzoeksdeelnemers en worden uitgenodigd voor een screeningbezoek.

Identificatie en werving:

Potentieel in aanmerking komende onderzoeksdeelnemers zullen worden geïdentificeerd door gebruik te maken van patiëntendatabases in het St. Vincent's University Hospital en in Adelaide en Meath Hospital en door beoordeling van medische dossiers in St. Vincent's University Hospital en in Adelaide en Meath Hospital.

Potentieel in aanmerking komende onderzoeksdeelnemers zullen op twee manieren worden geworven door de onderzoeksonderzoekers of een voldoende gekwalificeerde aangewezen persoon. Een van deze twee manieren is tijdens een bezoek aan de kliniek door de onderzoeksonderzoekers of een voldoende gekwalificeerde aangewezen persoon. De andere van de twee manieren is het versturen van een uitnodigingsbrief. Voordat een potentiële onderzoeksdeelnemer een uitnodigingsbrief krijgt toegestuurd.

Op de betreffende pagina van het Case Report Form (CRF) wordt een overzicht bijgehouden van alle medicatie die door studiedeelnemers is ingenomen in de maand voorafgaand aan bezoek 1 en gelijktijdige medicatie die een deelnemer tijdens het onderzoek inneemt.

De therapietrouw van onderzoeksdeelnemers zal worden gemeten aan de hand van het aantal pillen. Onderzoeksdeelnemers zullen geïnstrueerd worden om geopende, ongeopende en lege verpakkingen van geneesmiddelen voor onderzoek mee te nemen naar elk bezoek om de naleving van de studiebehandeling te kunnen beoordelen. Een overzicht van alle afgeleverde en geretourneerde geneesmiddelen voor onderzoek zal worden gedocumenteerd in het logboek voor afgifte en verantwoording van het geneesmiddel voor onderzoek. Bloed dat wordt afgenomen tijdens stadia waarin wordt verwacht dat de deelnemer medicamenteuze therapie zal ondergaan, zal worden gebruikt voor toekomstige bepaling van plasmaglucose- en geglycosyleerde hemoglobineconcentraties. Deze concentraties zullen ook worden gebruikt om na te gaan of het toegewezen behandelingsregime wordt nageleefd.

Bloedmonsters voor het meten van laboratoriumparameters zullen worden genomen tussen 08.00 en 12.00 uur na meer dan 12 uur 's nachts vasten (met uitzondering van het screeningsbezoek wanneer deelnemers niet nuchter kunnen zijn) en vóór inname van het onderzoeksonderzoek. geneesmiddel. Het bloed zal worden afgenomen door een senior clinicus, of een voldoende gekwalificeerde aangewezen persoon, met competentie en ervaring in de procedure van venapunctie.

73,5 ml bloed zal worden afgenomen bij de onderzoeksdeelnemers tijdens bezoek 2, 60 ml bloed zal worden afgenomen tijdens bezoeken 3, 4, 6 en 7, 67,5 ml tijdens bezoeken 5 en 8, en 30 ml bloed zal worden afgenomen tijdens bezoek 1 en bezoek 9. Bloed wordt afgenomen in vacutainerbuizen die ofwel ethyleendiaminetetra-azijnzuur (EDTA), lithiumheparine, natriumfluoride, stolselactivator of een DPP4-remmercocktail bevatten.

Elke onderzoeksdeelnemer zal worden gevraagd om een ​​bloedmonster af te staan ​​voor genetische analyse bij het 2e bezoek. Deze genetische monsters zullen worden geanalyseerd om te proberen het genetische en/of epigenetische profiel te bepalen dat de beste respons op therapie met DPP-4-remmers voorspelt.

Volbloed zal worden opgeslagen voor toekomstige DNA-extractie met behulp van de protocollen die worden beschreven in de Molecular Medicine Ireland Guideline for Standardized Biobanking (eerste editie 2010). Dit omvat het afnemen van bloed in een bloedbuisje met EDTA en het bewaren van het bloedbuisje bij -20°C in veilige, speciale vriezers in de Onderzoekslaboratoria in het Onderwijs- en Onderzoekscentrum in het St. Vincent's Universitair Ziekenhuis. Het bloed wordt binnen 12 uur na bloedafname bewaard.

Bloed dat is opgeslagen voor toekomstige DNA-extractie zal worden vernietigd zodra de DNA-analyses zijn voltooid. Verwijdering van dit materiaal zal plaatsvinden in overeenstemming met de huidige praktijk in dit apparaat en met de schriftelijke protocollen die in dit apparaat van kracht zijn. Bij de verwijdering worden afvalcontainers van stevig plastic gebruikt die voor verbranding worden verzonden.

Om de identiteit van de onderzoeksdeelnemer te beschermen, zal een unieke identificatiecode door de onderzoeker of geautoriseerde vertegenwoordiger worden toegewezen aan het genetische monster van elke deelnemer en worden gebruikt in plaats van de naam van de deelnemer. Deze gecodeerde vorm van identificatie zal, in plaats van de naam van de deelnemer, op alle documenten/databases verschijnen.

Statistisch analyseplan:

Demografische en baseline klinische gegevens zullen worden samengevat met behulp van beschrijvende statistieken per behandelingsgroep. Evenzo zullen de primaire en secundaire werkzaamheidsvariabelen worden samengevat met behulp van beschrijvende statistieken per behandelingsgroep.

Gegevens van onderzoeksdeelnemers die niet zijn toegewezen aan een van de takken van het onderzoek en die geen levering van een van de geneesmiddelen voor onderzoek ontvangen, worden uitgesloten van statistische analyses.

T-testen (of het geschikte alternatief voor niet-parametrische gegevens), met behulp van tweezijdige tests, zullen worden gebruikt om te testen op significante verschillen tussen de verkregen gegevenssets. De Independent Samples T-test zal worden gebruikt om te beoordelen op verschillen tussen de effecten van het testproduct (Januvia®) in vergelijking met de verschillen van het vergelijkingsproduct (Diamicron®). Chi-kwadraatanalyses zullen worden gebruikt om te testen op significante verschillen in categorische variabelen tussen de verkregen datasets.

Er zullen subgroepanalyses worden uitgevoerd op die onderzoeksdeelnemers die:

voltooi de visit 6-beoordeling; ernstige psoriasis hebben; niet-ernstige psoriasis hebben; zijn mannelijk; zijn vrouwelijk; zijn zwaarlijvig; en ouder bent dan 45 jaar.

Verpakking en etikettering:

Alle studiemedicatie wordt geëtiketteerd en bewaard in overeenstemming met bijlage 13 van de EU-richtlijnen voor goede fabricagepraktijken met betrekking tot geneesmiddelen voor onderzoek voor menselijk gebruik, de SPC en ziekenhuisprocedures.

De volgende studiebeoordelingen worden dan uitgevoerd:

Screeningsbezoek (Bezoek 1, week -4)

1. Controleren aan de hand van in- en uitsluitingscriteria om de geschiktheid voor deelname aan het onderzoek te bevestigen;
2. Demografische informatie;
3. Het verkrijgen van een gedetailleerde medische geschiedenis (eerder gediagnosticeerde ziekten enz.);
4. Het verkrijgen van een gedetailleerde medicatiegeschiedenis van de afgelopen 6 maanden;
5. Meting van gewicht, bloeddruk en hartslag;
6. Uitvoeren van een zwangerschapstest op basis van urine (alleen vrouwen in de vruchtbare leeftijd);
7. Beoordeling van PASI; En
8. Bloedafname voor laboratoriumonderzoek zoals aangegeven in tabel 2; Laboratoriumparameters hierboven.

Baseline (bezoek 2, dag 0) De potentiële onderzoeksdeelnemer komt drie tot vijf weken na het screeningbezoek terug voor het baselinebezoek.

De volgende beoordelingen zullen worden uitgevoerd:

1. Invullen van vragenlijsten over de kwaliteit van leven door de onderzoeksdeelnemer (Dermatology Life Quality Index (DLQI); EuroQol vragenlijst met vijf items (EQ-5D); Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS); en Stanford HAQ 8-Item Disability Scale (HAQ-8 );
2. Registratie van bijwerkingen;
3. Registratie van wijzigingen in gelijktijdige medicatie;
4. Meting van lengte, gewicht, bloeddruk en hartslag;
5. Uitvoeren van een zwangerschapstest op basis van urine (alleen vrouwen in de vruchtbare leeftijd);
6. Beoordeling van PASI; En
7. Bloedafname voor laboratoriumonderzoek zoals aangegeven in tabel 2; Laboratoriumparameters.

Als de deelnemer bereid is, zal een huidbiopsie worden uitgevoerd, met behulp van een steriele techniek door een ervaren arts, om het aantal huidimmuuncellen en het pro-inflammatoire eiwitniveau van de huid te bepalen.

1e Behandelbezoek (Bezoek 3, Week 4 +/- 7 dagen)

De volgende beoordelingen zullen worden uitgevoerd:

1. Invullen van vragenlijsten over kwaliteit van leven door de onderzoeksdeelnemer zoals beschreven in Baseline-bezoek hierboven;
2. Registratie van bijwerkingen;
3. Registratie van wijzigingen in gelijktijdige medicatie;
4. Beoordeling van de therapietrouw van het onderzoeksgeneesmiddel (aantal pillen);
5. Meting van gewicht, bloeddruk en hartslag;
6. Beoordeling van PASI; En
7. Bloedafname voor laboratoriumonderzoek zoals aangegeven in tabel 2; Laboratoriumparameters hierboven.

2e Behandelbezoek (Bezoek 4, Week 8 +/- 7 dagen)

De volgende beoordelingen zullen worden uitgevoerd:

1. Invullen van vragenlijsten over kwaliteit van leven door de onderzoeksdeelnemer zoals beschreven in Baseline-bezoek hierboven;
2. Registratie van bijwerkingen;
3. Registratie van wijzigingen in gelijktijdige medicatie;
4. Beoordeling van de therapietrouw van het onderzoeksgeneesmiddel (aantal pillen);
5. Meting van gewicht, bloeddruk en hartslag;
6. Beoordeling van PASI; En
7. Bloedafname voor laboratoriumonderzoek zoals aangegeven in tabel 2; Laboratoriumparameters hierboven.

3e behandelingsbezoek (bezoek 5, week 16 +/- 7 dagen)

De volgende beoordelingen zullen worden uitgevoerd:

1. Invullen van vragenlijsten over kwaliteit van leven door de onderzoeksdeelnemer zoals beschreven in Baseline-bezoek hierboven;
2. Registratie van bijwerkingen;
3. Registratie van wijzigingen in gelijktijdige medicatie;
4. Beoordeling van de therapietrouw van het onderzoeksgeneesmiddel (aantal pillen);
5. Verzameling van ongebruikt onderzoeksgeneesmiddel;
6. Meting van gewicht, bloeddruk en hartslag;
7. Beoordeling van PASI; En
8. Bloedafname voor laboratoriumonderzoek zoals aangegeven in tabel 2; Laboratoriumparameters hierboven.

Als de deelnemer bereid is en een huidbiopsie heeft laten uitvoeren tijdens bezoek 2, zal een huidbiopsie worden uitgevoerd, met behulp van een steriele techniek door een ervaren arts, om het aantal huidimmuuncellen en het huidpro-inflammatoire eiwitniveau te bepalen.

4e behandelingsbezoek (bezoek 6, week 20 +/- 7 dagen)

De volgende beoordelingen zullen worden uitgevoerd:

1. Invullen van vragenlijsten over kwaliteit van leven door de onderzoeksdeelnemer zoals beschreven in Baseline-bezoek hierboven;
2. Registratie van bijwerkingen;
3. Registratie van wijzigingen in gelijktijdige medicatie;
4. Beoordeling van de therapietrouw van het onderzoeksgeneesmiddel (aantal pillen);
5. Meting van gewicht, bloeddruk en hartslag;
6. Beoordeling van PASI; En
7. Bloedafname voor laboratoriumonderzoek zoals aangegeven in tabel 2; Laboratoriumparameters hierboven.

5e behandelingsbezoek (bezoek 7, week 24 +/- 7 dagen)

De volgende beoordelingen zullen worden uitgevoerd:

1. Invullen van vragenlijsten over kwaliteit van leven door de onderzoeksdeelnemer zoals beschreven in Baseline-bezoek hierboven;
2. Registratie van bijwerkingen;
3. Registratie van wijzigingen in gelijktijdige medicatie;
4. Beoordeling van de therapietrouw van het onderzoeksgeneesmiddel (aantal pillen);
5. Meting van gewicht, bloeddruk en hartslag;
6. Beoordeling van PASI; En
7. Bloedafname voor laboratoriumonderzoek zoals aangegeven in tabel 2; Laboratoriumparameters hierboven.

Bezoek aan het einde van de behandeling (bezoek 8, week 32 +/- 7 dagen)

De volgende beoordelingen zullen worden uitgevoerd:

1. Invullen van vragenlijsten over kwaliteit van leven door de onderzoeksdeelnemer zoals beschreven in Baseline-bezoek hierboven;
2. Registratie van bijwerkingen;
3. Registratie van wijzigingen in gelijktijdige medicatie;
4. Beoordeling van de therapietrouw van het onderzoeksgeneesmiddel (aantal pillen);
5. Verzameling van ongebruikt onderzoeksgeneesmiddel;
6. Meting van gewicht, bloeddruk en hartslag;
7. Beoordeling van PASI; En
8. Bloedafname voor laboratoriumonderzoek zoals aangegeven in tabel 2; Laboratoriumparameters hierboven.

Als de deelnemer bereid is en een huidbiopsie heeft laten uitvoeren tijdens bezoek 2, zal een huidbiopsie worden uitgevoerd, met behulp van een steriele techniek door een ervaren arts, om het aantal huidimmuuncellen en het huidpro-inflammatoire eiwitniveau te bepalen.

Einde studiebezoek (bezoek 9, week 36 +/- 7 dagen)

De volgende beoordelingen zullen worden uitgevoerd:

1. Registratie van bijwerkingen;
2. Registratie van wijzigingen in gelijktijdige medicatie;
3. Meting van gewicht, bloeddruk en hartslag;
4. Uitvoeren van een zwangerschapstest op basis van urine (alleen vrouwen in de vruchtbare leeftijd); En
5. Bloedafname voor laboratoriumonderzoek zoals aangegeven in tabel 2; Laboratoriumparameters hierboven.

Bezoek voor vroegtijdige terugtrekking Alle onderzoeksdeelnemers die zich voortijdig uit het onderzoek terugtrekken, wordt geadviseerd in te stemmen met het bijwonen van een bezoek voor vroegtijdige terugtrekking.

Er zal een apart gedeelte in het CRF zijn dat moet worden ingevuld als de onderzoeksdeelnemer zich voortijdig terugtrekt uit het onderzoek vóór week 36.

De betrokkenheid van de onderzoeksdeelnemer bij dit onderzoek zal eindigen na de afronding van het einde van het studiebezoek (of indien van toepassing het bezoek voor vervroegde terugtrekking). Zodra de deelnemers hun deelname aan dit onderzoek hebben voltooid, zullen ze een standaardbehandeling krijgen van hun gebruikelijke zorgverleners.

Bijwerkingen:

Uitgebreide beoordelingen van elke schijnbare toxiciteit die door de onderzoeksdeelnemer wordt ervaren, zullen gedurende de loop van het onderzoek worden uitgevoerd vanaf het moment dat de deelnemer zijn geïnformeerde toestemming ondertekent.

Bijwerkingen (AE's) waarvan wordt aangenomen dat ze verband houden met het onderzoeksgeneesmiddel aan het einde van het studiebezoek (of bezoek voor vroege terugtrekking, indien van toepassing) zullen worden gevolgd totdat de deelnemer stabiel is of de AE ​​is verdwenen of de deelnemer niet meer kan worden opgevolgd.

Elke medische aandoening of klinisch significante laboratoriumafwijking met aanvangsdatum vóór het basislijnbezoek en niet gerelateerd aan een protocolgerelateerde procedure, is geen AE. Het zal als reeds bestaand worden beschouwd.

Volledige en geschikte gegevens over alle ervaren bijwerkingen (waargenomen, vrijwillig of opgewekt) tijdens de rapportageperiode zullen doorlopend worden gerapporteerd op de pagina's van het formulier voor ongewenste voorvallen van het meldingsformulier. De onderzoeker zal de ernst van een bijwerking classificeren. De onderzoeker beoordeelt systematisch de relatie tussen de bijwerking en het geneesmiddel voor onderzoek.

Melding van ernstige ongewenste voorvallen (SAE's) Informatie over alle SAE's wordt verzameld en vastgelegd op het SAE-meldingsformulier. Elke SAE moet door de Onderzoeker, of een geautoriseerde vertegenwoordiger, binnen 24 uur na kennisname van het optreden ervan aan de Sponsor worden gemeld.

Medisch en wetenschappelijk oordeel zal worden uitgeoefend om te beslissen of versnelde rapportage gepast is in andere situaties, zoals belangrijke medische gebeurtenissen die mogelijk niet onmiddellijk levensbedreigend zijn of leiden tot overlijden of ziekenhuisopname, maar die de onderzoeksdeelnemer in gevaar kunnen brengen of interventie vereisen om te voorkomen een van de andere resultaten die in de bovenstaande definitie worden vermeld. Deze worden ook als ernstig beschouwd.

Rechtvaardiging van populatie en schattingsmethode:

We zijn van plan om in totaal 40 onderzoeksdeelnemers op de twee locaties in te schrijven. Het primaire doel van het onderzoeksproject is het bepalen van de verandering in de psoriasiszone en de ernstindex (ΔPASI) gedurende 16 weken behandeling met een dipeptidylpeptidase-4-remmer (Januvia®, 100 mg per dag, of 50 mg per dag voor deelnemers met matige nierziekte ) bij psoriasispatiënten met diabetes type 2. Dit zal worden vergeleken met de ΔPASI bij psoriasispatiënten met diabetes type 2 gedurende 16 weken behandeling met een comparator (Diamicron® 80 mg tot 320 mg per dag).

Mittal et al. hebben eerder het effect bepaald van twaalf weken behandeling met pioglitazon (die de glucosespiegel verlaagt) op de afname van PASI bij 41 psoriasispatiënten die begonnen met acitretinetherapie18. De afname van de PASI was 64,2% (95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 49,2%-79,3%) bij degenen die werden behandeld met pioglitazon vergeleken met een afname van 51,7% (95% BI, 38,7%-64,7%) bij degenen die werden behandeld met placebo (p=0,04).

Op basis van deze gegevens, en uitgaande van een uitvalpercentage van 33%, hebben we berekend dat we 40 onderzoeksdeelnemers nodig hebben om een ​​verschil van meer dan 5% in de verandering in PASI te detecteren met 80% power op het significantieniveau van 5%.

Wijze van randomisatie:

De eenheid van randomisatie is de individuele onderzoeksdeelnemer. Na stratificatie per centrum, ernst van psoriasis (PASI 7-10, 10,1-13 of >13) en obesitasstatus (BMI 18-24,9 kg/m2, 25-29,9 kg/m2 of >30kg/m2) 40 onderzoeksdeelnemers worden willekeurig toegewezen, in een verhouding van 1:1 met behulp van blokken van 2, om ofwel te ontvangen:

1. Januvia®-tabletten gevolgd door Januvia®-tabletten; OF
2. Diamicron® capsules gevolgd door Januvia® tabletten.

Om dit te bereiken hebben we 9 randomisatielijsten opgesteld met behulp van een webgebaseerd randomgeneratorprogramma. Per centrum wordt één exemplaar van dit document gebruikt.

Voor elke deelnemer kiest de onderzoeker, of gemachtigde, de juiste lijst en voegt de identificator van de deelnemer in chronologische volgorde aan de lijst toe. Deze lijst wordt daarbij gebruikt om de studiebehandeling te bepalen die de deelnemer zal krijgen.

Willekeurige toewijzing vindt plaats bij bezoek 2 (baselinebezoek) zodra alle screeningprocedures vereist bij bezoek 1 (screeningsbezoek) zijn voltooid, nadat is bevestigd dat de deelnemer voldoet aan alle in- en uitsluitingscriteria en zodra de deelnemer de run van vier weken heeft voltooid -in periode.

Identificatienummers worden chronologisch in opeenvolgende, oplopende volgorde toegekend.

Goedkeuring onafhankelijke ethische commissie (IEC)/Institutional Review Board (IRB):

Alvorens met dit onderzoek te beginnen, zullen het onderzoeksprotocol, de samenvatting van de productkenmerken (SPC), de patiëntenbijsluiter en het formulier voor geïnformeerde toestemming, toepasselijke advertenties en alle andere schriftelijke informatie die aan deelnemers moet worden verstrekt, worden beoordeeld en goedgekeurd door een correct samengestelde Institutional Review Board/ Onafhankelijke ethische commissie (IEC/IRB). Een ondertekende en gedateerde verklaring dat alle ter beoordeling ingediende documenten zijn goedgekeurd door de IEC/IRB zal aan de sponsor of aangewezen persoon worden gegeven voordat het onderzoek op een locatie kan beginnen. Het lidmaatschap en de statuten van de IEC/IRB die de documenten heeft goedgekeurd, zullen ook aan de sponsor of aangewezen persoon worden verstrekt.

Ethisch verloop van de studie:

Dit onderzoek zal worden uitgevoerd in overeenstemming met het Studieprotocol en in overeenstemming met de Standard Operating Procedures (SOP's) van de Sponsor/Contract Research Organizations (CRO's). Deze zijn ontworpen om ervoor te zorgen dat de richtlijnen voor goede klinische praktijken (GCP) worden nageleefd, zoals beschreven in:

• Internationale conferentie over harmonisatie van technische vereisten voor registratie van geneesmiddelen voor menselijk gebruik (ICH) Geharmoniseerde tripartiete richtlijnen voor goede klinische praktijken 1996.
• CT-richtlijn 2001/20/EG van de Europese Unie (EU).
• Richtlijn 2005/28/EG van de GCP-commissie.
• Verklaring van Helsinki, betreffende medisch onderzoek bij mensen (1964) inclusief alle amendementen tot en met de herziening van 2008.
• Nationale wetten. De onderzoeker stemt er bij ondertekening van het Studieprotocol mee in zich te houden aan de instructies en procedures die erin worden beschreven en aan de principes van GCP waaraan het voldoet.

De wettelijke toestemming om het onderzoek uit te voeren zal worden verkregen in overeenstemming met de toepasselijke wettelijke vereisten. Alle ethische en regelgevende goedkeuringen moeten beschikbaar zijn voordat een patiënt wordt blootgesteld aan een studiegerelateerde procedure, inclusief screeningtests om te bepalen of hij in aanmerking komt.

Verzekering:

In het geval dat een patiënt schade of letsel oploopt in verband met het geneesmiddel voor onderzoek of hun deelname aan het onderzoek, heeft de sponsor een verzekering die de aansprakelijkheid dekt van de sponsor, de onderzoeker en andere personen die betrokken zijn bij het onderzoek in overeenstemming met de wetten van Ierland.

Alle onderzoekers zijn gediplomeerde en praktiserende artsen en zijn dus verzekerd door het klinisch vrijwaringsschema.