Dipeptidyl Peptidas-4-hämning hos psoriasispatienter med diabetes (DIP): En randomiserad klinisk prövning. (DIP)

Bakgrund:

Psoriasis är en kronisk, autoimmun hudsjukdom som drabbar cirka 2 % av världens befolkning. Den kännetecknas av keratinocythyperproliferation, av avvikande keratinocytdifferentiering och av kutan inflammation.

Dipeptidylpeptidas-4 (DPP-4) uttrycks på keratinocyter och dess aktivitet är uppreglerad vid psoriasis. DPP-4-hämning undertrycker keratinocytproliferation och återställer delvis keratinocytdifferentiering. Huvudstället för DPP-4-aktivitet är kluster av differentieringsantigen 26 (CD26). CD26 är en markör för T-cellsaktivering och är en nyckelmolekyl i patogenesen av autoimmuna sjukdomar. Ett fall av behandling med DPP-4-hämmare som förbättrar svårighetsgraden av psoriasis har rapporterats.

Medel som används för att behandla psoriasis riktar sig vanligtvis mot den underliggande inflammationen. C-reaktivt protein (CRP) är en känslig, systemisk markör för inflammation. Hos personer med typ 2-diabetes (T2DM) minskar behandling med DPP-4-hämmare CRP-koncentrationerna. Serum-CRP-koncentrationer korrelerar med psoriasis svårighetsgrad och interventioner som minskar CRP-koncentrationen kan också minska psoriasis svårighetsgrad. Läkemedel som förbättrar insulinresistens kan också minska systemisk inflammation och förbättra psoriasis. Vi har tidigare visat, hos psoriasispatienter utan T2DM (både mager och fetma), att den fastande insulinkoncentrationen och den homeostatiska modellen för insulinresistens (mått på insulinresistens) korrelerar starkt med psoriasisarean och svårighetsgradsindexet (PASI, ett mått på insulinresistens). svårighetsgrad av psoriasis: r=0,48, p<0,001; r=0,49, p<0,001).

DPP-4-hämmare förhindrar även nedbrytning av insulinsekretagoger, såsom glukagonliknande peptid-1 (GLP-1), och förbättrar därmed hyperglykemi utan att orsaka hypoglykemi. På grund av denna effekt är DPP-4-hämmare effektiva för behandling av T2DM. Andra interventioner som ökar GLP-1-receptoraktiveringen, såsom roux-en-Y gastric bypass-kirurgi och GLP-1-analogterapi, kan också förbättra psoriasis svårighetsgrad.

Vi har tidigare rapporterat en signifikant förbättring hos två patienter med psoriasis och diabetes som behandlats med GLP-1-analogen liraglutid. I en efterföljande öppen studie av 7 patienter med både psoriasis och typ 2-diabetes fann vi en signifikant minskning av psoriasis svårighetsgrad och en signifikant förbättring av livskvalitet efter behandling med liraglutid.

Namn och beskrivning av undersökningsläkemedel:

Fyra prövningsläkemedel kommer att användas i denna kliniska prövning:

1. Januvia® 50 mg filmdragerade tabletter, som är filmdragerade tabletter för oralt intag som innehåller 50 mg av dipeptidylpeptidas-4-hämmaren sitagliptin.
2. Januvia® matchade placebotabletter, som är tabletter som har identisk utseende och sammansättning som Januvia® 50 mg tabletter med undantag för att de inte innehåller sitagliptin, den aktiva ingrediensen.
3. Kapslar som innehåller Diamicron® 80 mg tabletter, som är tabletter för oralt intag som innehåller 80 mg av sulfonureiden gliclazid; och
4. Diamicron® matchade kapslar, som kommer att vara identiska i utseende och sammansättning med kapslar som innehåller Diamicron® 80 mg tabletter med undantag för att de inte innehåller Diamicron® 80 mg tablett.

Potentiella risker och fördelar:

Mer än 1 % av personerna som tar Januvia®-tabletter upplever övre luftvägsinfektion (ingen större förekomst än med placebo), hypoglykemi (ingen större förekomst än med placebo), huvudvärk eller smärta i armar och ben.

De potentiella fördelarna med DPP-4-hämning inkluderar minskad risk för kardiovaskulär sjukdom och minskad risk för benfraktur.

I ADVANCE-studien upplevde deltagarna slumpmässigt fördelade för att få Diamicron modifierad frisättning (MR)®-tabletter (n=5 571), jämfört med deras motsvarigheter tilldelade standardglukoskontroll (n=5 569), en högre incidens av svår hypoglykemi (0,7 händelser pr. 100 patienter per år jämfört med 0,4 händelser per 100 patienter per år), en högre incidens av sjukhusvistelse (44,9 % mot 42,8 %) och mindre viktminskning (0,7 kg i skillnaden).

Å andra sidan upplevde ADVANCE-studiedeltagare som tilldelades Diamicron MR® förbättrad glykemisk kontroll (genomsnittlig glykerat hemoglobin [HbA1c] 6,5 % mot 7,3 %), förbättrad blodtryckskontroll (medelsystoliskt blodtryck 135,5 mmHg mot 137,9 mmHg) en minskad förekomst av ny eller försämrad nefropati (4,1 % mot 5,2 %).

De förväntade fördelarna med Januvia®- eller Diamicron®-behandling hos psoriasispatienter med typ 2-diabetes motiverar således de potentiella riskerna.

Beskrivning av och motivering för administreringssätt, dosering, doseringsregim och behandlingsperiod:

Detta kommer att vara en två-center, fyrtio veckor, prospektiv, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, cross-over klinisk prövning av orala Januvia® (sitagliptin) tabletter och orala Diamicron® (gliclazid) kapslar på 40 personer med typ 2-diabetes och psoriasis.

Under de första fyra veckorna kommer deltagare som får sulfonureid eller inkretinbehandling att sluta ta denna medicin. Under denna period kommer forskningsdeltagarna inte att få något prövningsläkemedel (IMP).

Efter denna fyra veckors tvättperiod kommer forskningsdeltagarna att stratifieras efter centrum, efter svårighetsgrad av psoriasis (PASI 7-10, 10,1-13 eller >13) och efter fetmastatus (BMI 18-24,9 kg/m2, 25-29,9 kg/m2 eller >30 kg/m2) varefter de kommer att tilldelas slumpmässigt, i förhållandet 1:1 med hjälp av block, antingen till arm A eller till arm B.

Forskningsdeltagare som tilldelats arm A kommer att få 18 veckors leverans av Januvia® 50 mg tabletter (DPP-4-hämmare) och kommer att få sex veckors leverans av Diamicron®-matchade placebokapslar (under besök 2). Forskningsdeltagarna kommer att instrueras att oralt inta två Januvia® 50 mg tabletter en gång dagligen i 16 veckor (till besök 5) och att även inta en Diamicron® matchad placebokapsel en gång dagligen i 4 veckor (till besök 3). Om en deltagare har en uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) mindre än 50 ml/min/1,73 m2 kommer deltagaren att instrueras att oralt inta en Januvia® 50 mg tablett en gång dagligen (utöver en Diamicron®-matchad placebo). Efter fyra veckor kommer forskningsdeltagare som tilldelats arm A att få ytterligare sex veckors leverans av Diamicron®-matchade placebokapslar, förutsatt att de inte har upplevt några allvarliga hypoglykemiska episoder. I detta skede kommer de att instrueras att oralt inta en kapsel två gånger dagligen i 4 veckor (tills besök 4). Efter fyra veckor kommer forskningsdeltagare som tilldelats arm A att få ytterligare tio veckors leverans av Diamicron®-matchade placebokapslar, förutsatt att de inte har upplevt några allvarliga hypoglykemiska episoder, och kommer att instrueras att inta oralt två kapslar två gånger dagligen i 8 veckor (tills besök 5).

Forskningsdeltagare som tilldelats arm B kommer att få 18 veckors leverans av Januvia®-matchade placebotabletter och kommer att få 6 veckors leverans av kapslar som var och en innehåller en Diamicron® 80 mg tablett (sulfonureid, under besök 2). Forskningsdeltagarna kommer att instrueras att oralt inta två Januvia® matchade placebotabletter en gång dagligen i 16 veckor (till besök 5) och att även inta en kapsel innehållande en Diamicron® 80 mg tablett en gång dagligen i 4 veckor (tills besök 3). Om en deltagare har en uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) mindre än 50 ml/min/1,73 m2 kommer deltagaren att instrueras att oralt inta en Januvia® matchad placebotablett en gång dagligen (utöver kapslar som innehåller Diamicron® 80 mg tabletter). Efter fyra veckor kommer forskningsdeltagare som tilldelats arm B att få ytterligare sex veckors leverans av kapslar innehållande en Diamicron® 80 mg tablett, förutsatt att de inte har upplevt några allvarliga hypoglykemiska episoder. I detta skede kommer de att instrueras att oralt inta en kapsel två gånger dagligen i 4 veckor (tills besök 4). Efter fyra veckor kommer forskningsdeltagare som tilldelats arm B att få ytterligare tio veckors förråd av kapslar innehållande en Diamicron® 80 mg tablett, förutsatt att de inte har upplevt några allvarliga hypoglykemiska episoder, och kommer att instrueras att oralt inta två kapslar två gånger dagligen i 8 veckor. (tills besök 5).

Januvia® 50 mg tabletterna kommer att vara identiska till utseendet med de Januvia® matchade placebotabletterna. På samma sätt kommer kapslarna som innehåller en Diamicron® 80 mg tablett att vara identiska till utseendet med de Diamicron®-matchade kapslarna.

Deltagarna kommer att uppmanas att ta Diamicron® / Diamicron®-matchade kapslar omedelbart före matintag/huvudmåltider.

Efter de första sexton veckornas behandling kommer alla forskningsdeltagare (i både arm A och arm B) att gå vidare till den öppna fasen av studien och kommer att få en 18 veckor lång leverans av Januvia® 50 mg tabletter (DPP-4-hämmare) och kommer att instrueras att oralt inta två tabletter en gång dagligen i sexton veckor (såvida inte eGFR är <50ml/min/1,73m2, i vilket fall deltagarna kommer att instrueras att inta oralt en tablett en gång dagligen under de sexton veckorna).

Varken forskningsdeltagarna eller utredarna kommer att känna till den försöksgren som forskningsdeltagaren har tilldelats (dubbelblind studie). Efter sexton veckor kommer både forskningsdeltagarna och utredarna att vara medvetna om att forskningsdeltagarna får Januvia® 50 mg tabletter (öppen förlängning). Forskningsdeltagare kommer att förbjudas att göra några ändringar av dosen av mediciner som används för att behandla psoriasis. Om en deltagares plasmaglykerade hemoglobinnivå (HbA1c) är över 64 mmol/mol åtta veckor efter att en av IMP-studierna påbörjats kommer insulinbehandling att användas för att förbättra den glykemiska kontrollen. Deltagare som redan får metforminbehandling kommer att fortsätta att ta denna medicin. Alla ansträngningar kommer att göras för att inte göra några (andra) förändringar av deltagarens nuvarande behandlingsregimen av anti-psoriasis eller anti-diabetes mediciner under den tid som deltagarna är involverade i studien. Deltagare som behöver insulinbehandling kommer att hänvisas till diabetescentrum för standardstart av insulinbehandling och för övervakning av kapillärglukosnivåer. Alla andra läkemedel som anses nödvändiga för deltagarens välbefinnande och som inte kommer att störa studiemedicinen kan ges efter utredarens gottfinnande.

Januvia® är licensierad för att förbättra glykemisk kontroll för personer med typ 2-diabetes (T2DM). Produktresumén (SPC) anger att dosen av Januvia® är 100 mg en gång dagligen (med tabletter för oralt intag). För forskningsdeltagare med måttlig njursjukdom (CrCl < 50 ml/min eller eGFR < 50 ml/min/1,73 m2), produktresumén (SPC) anger att dosen av Januvia® är 50 mg en gång dagligen (med tabletter för oralt intag). I enlighet med detta har alla deltagare en eGFR < 50ml/min/1,73m2 som ska få Januvia® kommer att få 50 mg en gång dagligen.

Dosen av Diamicron® som ska användas i studien (80 mg per dag initialt och ökande till 320 mg per dag i successiva steg) överensstämmer med doserna som anges i produktresumén för den marknadsförda produkten.

Studiehypotes:

Behandling med dipeptidylpeptidas-4-hämmare minskar svårighetsgraden av psoriasis.

Uttalande om provuppförande:

Denna prövning kommer att genomföras i enlighet med protokollet, med riktlinjerna i Helsingforsdeklarationen (se bilaga 2), med International Conference of Harmonization Tripartite Guideline on Good Clinical Practice, med alla tillämpliga regulatoriska krav och med dataskyddslagstiftning (Data). Protection Act 1988 och Data Protection Amendment Act 2003)

Kohort:

Populationen som ska studeras kommer att vara psoriasispatienter med typ 2-diabetes.

Vi planerar att registrera 40 forskningsdeltagare totalt. Forskningsdeltagare kommer att rekryteras från två centra: St Vincent's University Hospital, Elm Park, Dublin 4 och Adelaide and Meath Hospital, Tallaght, Dublin 24. Dessa sjukhus tillhandahåller polikliniska dermatologiska tjänster. Psoriasispatienter som går på dessa centra och som har ett psoriasisarea och allvarlighetsindex (PASI) högre än 7 och som har diagnostiserats med typ 2-diabetes kommer att anses vara potentiellt kvalificerade forskningsdeltagare och kommer att bjudas in för ett screeningbesök.

Identifiering och rekrytering:

Potentiellt kvalificerade forskningsdeltagare kommer att identifieras genom användning av patientdatabaser på St Vincent's University Hospital och i Adelaide and Meath Hospital och genom granskning av sjukvårdsjournaler på St Vincent's University Hospital och i Adelaide and Meath Hospital.

Potentiellt kvalificerade forskningsdeltagare kommer att rekryteras på ett av två sätt av studiens utredare eller lämpligt kvalificerad designer. Ett av dessa två sätt kommer att vara under ett klinikbesök av studiens utredare eller lämpligt kvalificerad designer. Det andra av de två sätten är att skicka ett inbjudningsbrev. Innan en potentiell forskningsdeltagare skickas ett inbjudningsbrev.

En förteckning över all medicin som tagits av studiedeltagare under månaden före besök 1 och samtidig medicinering som en deltagare tar under hela studien kommer att registreras på lämplig sida i Case Report Form (CRF).

Behandlingsefterlevnaden hos forskningsdeltagare kommer att mätas genom antalet piller. Forskningsdeltagare kommer att instrueras att ta med öppnade, oöppnade och tomma prövningsläkemedelsförpackningar till varje besök för att möjliggöra bedömning av överensstämmelse med studiebehandlingen. En journal över alla prövningsläkemedel som dispenseras och returneras kommer att dokumenteras i prövningsläkemedlets dispenserings- och ansvarslogg. Blod som tas under stadier då deltagaren förväntas ta läkemedelsbehandling kommer att användas för framtida bestämning av plasmaglukos och glykerat hemoglobinkoncentrationer. Dessa koncentrationer kommer också att användas för att säkerställa överensstämmelse med den tilldelade behandlingsregimen.

Blodprover för mätning av laboratorieparametrar kommer att tas mellan kl. 08.00 och 12.00 efter mer än 12 timmars fasta över natten (med undantag för screeningbesöket då deltagarna kan delta i ett icke-fastande tillstånd) och före intag av studien. läkemedel. Blodet kommer att tas av en senior läkare, eller lämpligt kvalificerad utses, med kompetens och erfarenhet av venpunktionsproceduren.

73,5 ml blod kommer att tas från forskningsdeltagarna under besök 2, 60 ml blod kommer att tas under besök 3, 4, 6 & 7, 67,5 ml under besök 5 och 8, och 30 ml blod kommer att tas under besök 1 och besök 9. Blod kommer att sugas upp i vacutainerrör som innehåller antingen etylendiamintetraättiksyra (EDTA), litiumheparin, natriumfluorid, koagelaktivator eller en DPP4-hämmarecocktail.

Varje forskningsdeltagare kommer att bli ombedd att ge ett blodprov för genetisk analys vid det andra besöket. Dessa genetiska prover kommer att analyseras för att försöka fastställa den genetiska och/eller epigenetiska profilen som förutsäger bästa svar på DPP-4-hämmareterapi.

Helblod kommer att lagras för framtida DNA-extraktion med hjälp av protokollen som beskrivs i Molecular Medicine Ireland Guideline for Standardized Biobanking (Första upplagan 2010). Detta innebär att man drar blod in i ett blodrör som innehåller EDTA och förvarar blodröret vid -20°C i säkra, dedikerade frysar i forskningslaboratorierna i utbildnings- och forskningscentret på St Vincent's University Hospital. Blodet kommer att lagras inom 12 timmar efter bloduppsamlingen.

Blod som har lagrats för framtida DNA-extraktion kommer att förstöras när DNA-analyserna är klara. Avfallshantering av detta material kommer att ske i enlighet med gällande praxis i denna enhet och med de skriftliga protokoll som finns på denna enhet. Avfallshantering kommer att innebära användning av behållare av fast plastavfall som skickas till förbränning.

För att skydda forskningsdeltagarens identitet kommer en unik identifieringskod att tilldelas av utredaren, eller auktoriserad utsedda person, till varje deltagares genetiska prov och användas i stället för deltagarens namn. Denna kodade form av identifiering, istället för deltagarens namn, kommer att finnas på alla dokument/databaser.

Statistisk analysplan:

Demografiska och kliniska basdata kommer att sammanfattas med hjälp av beskrivande statistik per behandlingsgrupp. På liknande sätt kommer de primära och sekundära effektvariablerna att sammanfattas med hjälp av beskrivande statistik per behandlingsgrupp.

Data från forskningsdeltagare som inte är allokerade till någondera delen av studien och som inte får leveranser av något prövningsläkemedel kommer att exkluderas från statistiska analyser.

T-tester (eller lämpligt alternativ för icke-parametriska data), som använder tvåsidiga tester, kommer att användas för att testa för signifikanta skillnader mellan de erhållna datauppsättningarna. Det oberoende provets T-test kommer att användas för att bedöma skillnader mellan effekterna av testprodukten (Januvia®) jämfört med skillnaderna hos jämförelseprodukten (Diamicron®). Chi-kvadratanalyser kommer att användas för att testa för signifikanta skillnader i kategoriska variabler mellan de erhållna datauppsättningarna.

Undergruppsanalyser kommer att utföras på de forskningsdeltagare som:

slutföra bedömningen av besöket 6; har svår psoriasis; har icke-svår psoriasis; är manliga; är kvinnor; är överviktiga; och är äldre än 45 år.

Förpackning och märkning:

Alla studieläkemedel kommer att märkas och förvaras i enlighet med bilaga 13 till EU:s riktlinjer för god tillverkningssed för prövningsläkemedel för humant bruk, produktresumén och sjukhusprocedurer.

Följande studiebedömningar kommer sedan att utföras:

Screeningbesök (besök 1, vecka -4)

1. Kontrollera mot inklusions- och exkluderingskriterier för att bekräfta lämpligheten att delta i studien;
2. Demografisk information;
3. Att få en detaljerad medicinsk historia (tidigare diagnostiserade sjukdomar etc);
4. Att få en detaljerad medicinhistorik för de senaste 6 månaderna;
5. Mätning av vikt, blodtryck och hjärtfrekvens;
6. Utföra ett urinbaserat graviditetstest (endast kvinnor i fertil ålder);
7. Bedömning av PASI; och
8. Blodprovtagning för laboratorieundersökning enligt tabell 2; Laboratorieparametrar ovan.

Baslinje (besök 2, dag 0) Den potentiella forskningsdeltagaren kommer tillbaka för baslinjebesöket tre till fem veckor efter screeningbesöket.

Följande bedömningar kommer att göras:

1. Ifyllande av enkäter om livskvalitet av forskningsdeltagaren (Dermatology Life Quality Index (DLQI); EuroQol fem punkt frågeformulär (EQ-5D); Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS); och Stanford HAQ 8-Item Disability Scale (HAQ-8) );
2. Registrering av biverkningar;
3. Registrering av förändringar i samtidig medicinering;
4. Mätning av längd, vikt, blodtryck och hjärtfrekvens;
5. Utföra ett urinbaserat graviditetstest (endast kvinnor i fertil ålder);
6. Bedömning av PASI; och
7. Blodprovtagning för laboratorieundersökning enligt tabell 2; Laboratorieparametrar.

Om deltagaren är villig kommer en hudbiopsi att utföras, med hjälp av en steril teknik av en erfaren läkare, för att fastställa hudens immuncellsantal och hudens pro-inflammatoriska proteinnivå.

1:a behandlingsbesöket (besök 3, vecka 4 +/- 7 dagar)

Följande bedömningar kommer att göras:

1. Ifyllande av frågeformulär för livskvalitet av forskningsdeltagaren enligt beskrivningen i Baseline-besöket ovan;
2. Registrering av biverkningar;
3. Registrering av förändringar i samtidig medicinering;
4. Bedömning av studieläkemedelsöverensstämmelse (antal piller);
5. Mätning av vikt, blodtryck och hjärtfrekvens;
6. Bedömning av PASI; och
7. Blodprovtagning för laboratorieundersökning enligt tabell 2; Laboratorieparametrar ovan.

2:a behandlingsbesöket (besök 4, vecka 8 +/- 7 dagar)

Följande bedömningar kommer att göras:

1. Ifyllande av frågeformulär för livskvalitet av forskningsdeltagaren enligt beskrivningen i Baseline-besöket ovan;
2. Registrering av biverkningar;
3. Registrering av förändringar i samtidig medicinering;
4. Bedömning av studieläkemedelsöverensstämmelse (antal piller);
5. Mätning av vikt, blodtryck och hjärtfrekvens;
6. Bedömning av PASI; och
7. Blodprovtagning för laboratorieundersökning enligt tabell 2; Laboratorieparametrar ovan.

3:e behandlingsbesöket (besök 5, vecka 16 +/- 7 dagar)

Följande bedömningar kommer att göras:

1. Ifyllande av frågeformulär för livskvalitet av forskningsdeltagaren enligt beskrivningen i Baseline-besöket ovan;
2. Registrering av biverkningar;
3. Registrering av förändringar i samtidig medicinering;
4. Bedömning av studieläkemedelsöverensstämmelse (antal piller);
5. Samling av oanvänt prövningsläkemedel för studier;
6. Mätning av vikt, blodtryck och hjärtfrekvens;
7. Bedömning av PASI; och
8. Blodprovtagning för laboratorieundersökning enligt tabell 2; Laboratorieparametrar ovan.

Om deltagaren är villig och fick en hudbiopsi utförd under besök 2, kommer en hudbiopsi att utföras, med hjälp av steril teknik av en erfaren läkare, för att fastställa antalet hudimmunceller och hudens pro-inflammatoriska proteinnivå.

4:e behandlingsbesöket (besök 6, vecka 20 +/- 7 dagar)

Följande bedömningar kommer att göras:

1. Ifyllande av frågeformulär för livskvalitet av forskningsdeltagaren enligt beskrivningen i Baseline-besöket ovan;
2. Registrering av biverkningar;
3. Registrering av förändringar i samtidig medicinering;
4. Bedömning av studieläkemedelsöverensstämmelse (antal piller);
5. Mätning av vikt, blodtryck och hjärtfrekvens;
6. Bedömning av PASI; och
7. Blodprovtagning för laboratorieundersökning enligt tabell 2; Laboratorieparametrar ovan.

5:e behandlingsbesöket (besök 7, vecka 24 +/- 7 dagar)

Följande bedömningar kommer att göras:

1. Ifyllande av frågeformulär för livskvalitet av forskningsdeltagaren enligt beskrivningen i Baseline-besöket ovan;
2. Registrering av biverkningar;
3. Registrering av förändringar i samtidig medicinering;
4. Bedömning av studieläkemedelsöverensstämmelse (antal piller);
5. Mätning av vikt, blodtryck och hjärtfrekvens;
6. Bedömning av PASI; och
7. Blodprovtagning för laboratorieundersökning enligt tabell 2; Laboratorieparametrar ovan.

Slut på behandlingsbesök (besök 8, vecka 32 +/- 7 dagar)

Följande bedömningar kommer att göras:

1. Ifyllande av frågeformulär för livskvalitet av forskningsdeltagaren enligt beskrivningen i Baseline-besöket ovan;
2. Registrering av biverkningar;
3. Registrering av förändringar i samtidig medicinering;
4. Bedömning av studieläkemedelsöverensstämmelse (antal piller);
5. Samling av oanvänt prövningsläkemedel för studier;
6. Mätning av vikt, blodtryck och hjärtfrekvens;
7. Bedömning av PASI; och
8. Blodprovtagning för laboratorieundersökning enligt tabell 2; Laboratorieparametrar ovan.

Om deltagaren är villig och fick en hudbiopsi utförd under besök 2, kommer en hudbiopsi att utföras, med hjälp av steril teknik av en erfaren läkare, för att fastställa antalet hudimmunceller och hudens pro-inflammatoriska proteinnivå.

Slut på studiebesök (besök 9, vecka 36 +/- 7 dagar)

Följande bedömningar kommer att göras:

1. Registrering av biverkningar;
2. Registrering av förändringar i samtidig medicinering;
3. Mätning av vikt, blodtryck och hjärtfrekvens;
4. Utföra ett urinbaserat graviditetstest (endast kvinnor i fertil ålder); och
5. Blodprovtagning för laboratorieundersökning enligt tabell 2; Laboratorieparametrar ovan.

Tidiga tillbakadragande besök Alla forskningsdeltagare som drar sig tidigt från studien kommer att rekommenderas att gå med på att delta i ett tidigt utträdesbesök.

Det kommer att finnas ett separat avsnitt i CRF som ska fyllas i om forskningsdeltagaren drar sig tidigt från studien före vecka 36.

Forskningsdeltagarens engagemang i denna studie kommer att upphöra efter avslutat studiebesök (eller tidigt uttagsbesök om tillämpligt). När deltagarna har slutfört sitt engagemang i denna studie kommer de att få standardbehandling av sin vanliga vårdgivare.

Biverkningar:

Omfattande bedömningar av eventuell uppenbar toxicitet som forskningsdeltagaren upplever kommer att utföras under hela studiens gång från tidpunkten för deltagarens underskrift av informerat samtycke.

Biverkningar som anses relaterade till studieläkemedlet i slutet av studiebesöket (eller tidigt uttagsbesök, om tillämpligt) kommer att följas tills deltagaren är stabil eller biverkningen har lösts eller deltagaren går förlorad för uppföljning.

Alla medicinska tillstånd, eller kliniskt signifikanta laboratorieavvikelser med ett startdatum före baslinjebesöket och som inte är relaterat till en protokollassocierad procedur, är inte en AE. Den kommer att anses vara redan existerande.

Fullständiga och lämpliga uppgifter om alla upplevda negativa händelser (observerade, frivilliga eller framkallade) under rapporteringsperioden kommer att rapporteras löpande på formulärsidorna för biverkningar i fallrapportformuläret. Utredaren kommer att klassificera svårighetsgraden av en biverkning. Utredaren kommer systematiskt att bedöma sambandet mellan biverkningen och prövningsläkemedlet.

Rapportering av allvarliga biverkningar (SAE) Information om alla SAE kommer att samlas in och registreras på SAE-rapportformuläret. Varje SAE måste rapporteras av utredaren, eller en auktoriserad representant, till sponsorn inom 24 timmar efter att ha fått reda på att det inträffade.

Medicinsk och vetenskaplig bedömning kommer att utövas för att avgöra om snabb rapportering är lämplig i andra situationer, såsom viktiga medicinska händelser som kanske inte är omedelbart livshotande eller leder till dödsfall eller sjukhusvistelse, men som kan äventyra forskningsdeltagaren eller kan kräva ingripande för att förhindra ett av de andra resultaten som anges i definitionen ovan. Dessa kommer också att betraktas som allvarliga.

Motivering av population och skattningsmetod:

Vi planerar att registrera 40 forskningsdeltagare totalt på de två platserna. Det primära syftet med forskningsprojektet är att fastställa förändringen i psoriasisområdet och svårighetsgradsindex (ΔPASI) under 16 veckors behandling med en dipeptidylpeptidas-4-hämmare (Januvia®, 100 mg dagligen eller 50 mg dagligen för deltagare med måttlig njursjukdom ) hos psoriasispatienter med typ 2-diabetes. Detta kommer att jämföras med ΔPASI hos psoriasispatienter med typ 2-diabetes under 16 veckors behandling med en komparator (Diamicron® 80mg till 320mg dagligen).

Mittal et al. har tidigare bestämt effekten av tolv veckors pioglitazonbehandling (som sänker glukosnivåerna) på minskningen av PASI hos 41 psoriasispatienter som påbörjar acitretinbehandling18. Minskningen av PASI var 64,2 % (95 % konfidensintervall (CI) 49,2 %-79,3 %) hos dem som behandlades med pioglitazon jämfört med en minskning på 51,7 % (95 % KI, 38,7 %-64,7 %) hos dem som behandlades med placebo (p=0,04).

Baserat på dessa data, och om vi antar en avhopp på 33 %, har vi beräknat att vi kommer att kräva 40 forskningsdeltagare för att upptäcka en skillnad på mer än 5 % i förändringen i PASI med 80 % effekt vid 5 % signifikansnivå.

Metod för randomisering:

Enheten för randomisering kommer att vara den individuella forskningsdeltagaren. Efter stratifiering efter centrum, efter psoriasis svårighetsgrad (PASI 7-10, 10,1-13 eller >13) och efter fetmastatus (BMI 18-24,9 kg/m2, 25-29,9 kg/m2 eller >30 kg/m2) 40 forskningsdeltagare kommer att tilldelas slumpmässigt, i ett förhållande av 1:1 med block av 2, för att få antingen:

1. Januvia® tabletter följt av Januvia® tabletter; ELLER
2. Diamicron® kapslar följt av Januvia® tabletter.

För att uppnå detta har vi utarbetat 9 randomiseringslistor med hjälp av ett webbaserat slumpgeneratorprogram. En kopia av detta dokument kommer att användas för varje centrum.

För varje deltagare kommer utredaren, eller auktoriserad representant, att välja lämplig lista och lägga till deltagarens identifierare i listan i kronologisk ordning. Denna lista kommer därmed att användas för att bestämma studiebehandlingen som deltagaren kommer att få.

Slumpmässig tilldelning kommer att ske vid besök 2 (baslinjebesök) när alla screeningprocedurer som krävs vid besök 1 (screeningbesök) har slutförts, när det har bekräftats att deltagaren uppfyller alla inklusions- och exkluderingskriterier och när deltagaren har slutfört fyra veckors körning -i period.

Identifikationsnummer kommer att tilldelas kronologiskt i på varandra följande, stigande ordning.

Independent Ethics Committee (IEC)/Institutional Review Board (IRB) godkännande:

Innan denna studie påbörjas kommer studieprotokollet, produktresumén (SPC), patientinformationsbroschyr och formulär för informerat samtycke, tillämplig reklam och all annan skriftlig information som ska ges till deltagarna att granskas och godkännas av en korrekt sammansatt institutionell granskningsnämnd/ Oberoende etikkommitté (IEC/IRB). Ett undertecknat och daterat uttalande om att alla dokument som skickats in för granskning har godkänts av IEC/IRB kommer att ges till sponsorn eller utses innan studien kan påbörjas på en plats. Medlemskapet och konstitutionen för IEC/IRB som godkände dokumenten kommer också att tillhandahållas sponsorn eller utsedda.

Etiskt uppförande av studien:

Denna studie kommer att genomföras i enlighet med studieprotokollet och i enlighet med sponsor-/kontraktforskningsorganisationernas (CROs) Standard Operating Procedures (SOPs). Dessa är utformade för att säkerställa att riktlinjerna för god klinisk praxis (GCP) följs, som beskrivs i:

• International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) Harmonized Tripartite Guidelines for Good Clinical Practice 1996.
• Europeiska unionens (EU) CT-direktiv 2001/20/EG.
• GCP-kommissionens direktiv 2005/28/EG.
• Helsingforsdeklarationen, angående medicinsk forskning på människor (1964) inklusive alla ändringar fram till och med 2008 års revidering.
• Nationella lagar. Utredaren samtycker till att, när han undertecknar studieprotokollet, följa instruktionerna och procedurerna som beskrivs i det och till principerna för GCP som det överensstämmer med.

Myndighetstillståndet att utföra studien kommer att erhållas i enlighet med tillämpliga lagkrav. Alla etiska och regulatoriska godkännanden måste finnas tillgängliga innan en patient utsätts för någon studierelaterad procedur, inklusive screeningtester för att fastställa behörighet.

Försäkring:

Om någon skada eller skada inträffar på en patient i samband med prövningsläkemedlet eller deras deltagande i studien har sponsorn en försäkring som täcker sponsorns, utredarens och andra personer som är involverade i studien ansvar i enlighet med lagar i Irland.

Alla utredare är kvalificerade och praktiserande läkare och är därför försäkrade av det kliniska ersättningssystemet.