Dipeptidil-peptidáz-4 gátlása pszoriázisos betegeknél, cukorbetegeknél (DIP): Randomized Clinical Trial. (DIP)

Háttér:

A pikkelysömör egy krónikus, autoimmun bőrbetegség, amely a világ népességének körülbelül 2%-át érinti. Jellemzője a keratinocita hiperproliferáció, a keratinociták rendellenes differenciálódása és a bőrgyulladás.

A dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4) a keratinocitákon expresszálódik, és aktivitása pikkelysömörben felfokozott. A DPP-4 gátlása elnyomja a keratinocita proliferációt és helyreállítja a keratinociták részleges differenciálódását. A DPP-4 aktivitásának fő helye a 26-os differenciálódási antigén (CD26) csoportja. A CD26 a T-sejt aktiváció markere, és kulcsmolekula az autoimmun betegségek patogenezisében. Egy esetről számoltak be, amikor a DPP-4 inhibitor terápia javította a pikkelysömör súlyosságát.

A pikkelysömör kezelésére használt szerek általában a mögöttes gyulladást célozzák. A C-reaktív protein (CRP) a gyulladás érzékeny, szisztémás markere. A 2-es típusú cukorbetegségben (T2DM) szenvedő betegeknél a DPP-4 inhibitor terápia csökkenti a CRP-koncentrációt. A szérum CRP-koncentrációja korrelál a pikkelysömör súlyosságával, és a CRP-koncentrációt csökkentő beavatkozások csökkenthetik a pikkelysömör súlyosságát is. Az inzulinrezisztenciát javító gyógyszerek csökkenthetik a szisztémás gyulladást és javíthatják a pikkelysömört. Korábban kimutattuk T2DM-ben nem szenvedő pikkelysömörben (sovány és elhízott egyaránt), hogy az éhomi inzulinkoncentráció és az inzulinrezisztencia homeosztatikus modellje (az inzulinrezisztencia mértéke) szorosan korrelál a pikkelysömör területével és súlyossági indexével (PASI, a pikkelysömör súlyossága: r=0,48, p<0,001; r=0,49, p<0,001).

A DPP-4 inhibitorok megakadályozzák az inzulinszekréciót fokozó anyagok, például a glukagonszerű peptid-1 (GLP-1) lebomlását is, ezáltal csökkentik a hiperglikémiát anélkül, hogy hipoglikémiát okoznának. Ennek a hatásnak köszönhetően a DPP-4 inhibitorok hatékonyak a T2DM kezelésében. Más beavatkozások, amelyek fokozzák a GLP-1 receptor aktivációt, mint például a roux-en-Y gyomor bypass műtét és a GLP-1 analóg terápia, szintén javíthatják a pikkelysömör súlyosságát.

Korábban szignifikáns javulásról számoltunk be két, a GLP-1 analóg liraglutiddal kezelt, pikkelysömörben és cukorbetegségben szenvedő betegnél. Egy ezt követő, 7, pikkelysömörben és 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő beteg bevonásával végzett nyílt vizsgálatban a pikkelysömör súlyosságának jelentős csökkenését és az életminőség jelentős javulását tapasztaltuk a liraglutid-kezelést követően.

A vizsgálati gyógyszer(ek) neve és leírása:

Ebben a klinikai vizsgálatban négy vizsgálati gyógyszert használnak majd:

1. Januvia® 50 mg filmtabletta, amely szájon át fogyasztható filmtabletta, amely 50 mg dipeptidil-peptidáz-4 gátló szitagliptint tartalmaz.
2. A Januvia® illesztett placebo tabletták, amelyek megjelenésükben és összetételükben megegyeznek a Januvia® 50 mg-os tablettákkal, azzal az eltéréssel, hogy nem tartalmaznak szitagliptint, a hatóanyagot.
3. Diamicron® 80 mg tablettát tartalmazó kapszulák, amelyek 80 mg szulfonilurea-gliklazidot tartalmaznak szájon át lenyelhető tabletták; és
4. Diamicron® illesztett kapszulák, amelyek megjelenésében és összetételében megegyeznek a Diamicron® 80 mg tablettát tartalmazó kapszulákkal, azzal az eltéréssel, hogy nem tartalmazzák a Diamicron® 80 mg tablettát.

Lehetséges kockázatok és előnyök:

A Januvia® tablettát szedő betegek több mint 1%-a tapasztal felső légúti fertőzést (nem nagyobb gyakorisággal, mint placebóval), hipoglikémiát (nem nagyobb, mint placebóval), fejfájást vagy végtagfájdalmat.

A DPP-4 gátlás lehetséges előnyei közé tartozik a szív- és érrendszeri betegségek kockázatának csökkenése és a csonttörés kockázatának csökkenése.

Az ADVANCE vizsgálatban a Diamicron módosított hatóanyag-leadású (MR)® tabletták szedésére véletlenszerűen beosztott résztvevők (n=5571) a standard glükózkontrollhoz (n=5569) besorolt ​​társaikhoz képest nagyobb gyakorisággal tapasztalták a súlyos hipoglikémiát (0,7 esemény/perc). Évente 100 beteg, szemben a 100 betegre jutó 0,4 eseménnyel, nagyobb a kórházi kezelések gyakorisága (44,9% versus 42,8%) és kisebb a súlycsökkenés (0,7 kg a különbség).

Másrészt az ADVANCE vizsgálatban résztvevők, akiket Diamicron MR® kezelésben részesültek, javult a glikémiás kontroll (átlagos glikált hemoglobin [HbA1c] 6,5% versus 7,3%), javult a vérnyomás szabályozása (átlagos szisztolés vérnyomás 135,5 Hgmm versus 137,9 Hgmm). az új vagy súlyosbodó nephropathia előfordulási gyakoriságának csökkenése (4,1% versus 5,2%).

A Januvia® vagy Diamicron® terápia várható előnyei 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő pikkelysömörben szenvedő betegeknél tehát igazolják a lehetséges kockázatokat.

Az alkalmazás módjának, adagolásának, adagolási rendjének és kezelési időszakának leírása és indoklása:

Ez egy kétközpontú, negyvenhetes, prospektív, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, keresztezett klinikai vizsgálat lesz orális Januvia® (szitagliptin) tablettákkal és orális Diamicron® (gliklazid) kapszulákkal 40, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegen. és pikkelysömör.

Az első négy hétben a szulfonilureával vagy inkretinnel kezelt résztvevők abbahagyják a gyógyszer szedését. Ebben az időszakban a kutatás résztvevői egyik vizsgálati gyógyszert sem kapnak (IMP).

Ezt a négyhetes kimosódási időszakot követően a kutatásban résztvevőket központ, a pikkelysömör súlyossága (PASI 7-10, 10,1-13 vagy >13) és az elhízás állapota szerint (BMI 18-24,9 kg/m2, 25-29,9kg/m2 vagy >30kg/m2), ezután véletlenszerűen, 1:1 arányban blokkok segítségével kerülnek kiosztásra az A karhoz vagy a B karhoz.

Az A karba beosztott kutatási résztvevők tizennyolc hétig kapnak Januvia® 50 mg-os tablettát (DPP-4 gátló), és hat hétig Diamicron® illesztett placebo kapszulákat (a 2. látogatás során). A kutatás résztvevőinek azt az utasítást kapják, hogy 16 héten keresztül (5. látogatásig) vegyenek be szájon át két Januvia® 50 mg-os tablettát naponta egyszer, és vegyenek be egy Diamicron®-hoz illő placebo kapszulát is naponta egyszer 4 héten keresztül (a 3. látogatásig). Ha egy résztvevő becsült glomeruláris filtrációs rátája (eGFR) kisebb, mint 50 ml/perc/1,73 m2, a résztvevőt arra utasítják, hogy szájon át vegyen be egy Januvia® 50 mg-os tablettát naponta egyszer (egy Diamicron®-hoz illő placebón kívül). Négy hét elteltével az A karba besorolt ​​kutatási résztvevők további hat hétig kapnak Diamicron® illesztett placebo kapszulákat, feltéve, hogy nem tapasztaltak súlyos hipoglikémiás epizódot. Ebben a szakaszban azt az utasítást kapják, hogy szájon át vegyenek be naponta kétszer egy kapszulát 4 héten keresztül (a 4. látogatásig). Négy hét elteltével az A csoportba besorolt ​​kutatási résztvevők további tíz hétig Diamicron® illesztett placebo kapszulát kapnak, feltéve, hogy nem tapasztaltak súlyos hipoglikémiás epizódot, és utasítják őket, hogy 8 héten keresztül naponta kétszer két kapszulát vegyenek be szájon át (amíg látogatás 5).

A B karba sorolt ​​kutatási résztvevők tizennyolc hétig kapnak Januvia® párosított placebo tablettát, és hat hétig kapnak egy Diamicron® 80 mg-os tablettát tartalmazó kapszulát (szulfonilurea, a 2. látogatás során). A kutatásban részt vevők azt az utasítást kapják, hogy 16 héten keresztül naponta egyszer vegyenek be szájon át két Januvia® illesztett placebo tablettát (az 5. látogatásig), valamint vegyenek be egy Diamicron® 80 mg-os tablettát tartalmazó kapszulát naponta egyszer 4 héten keresztül (a 3. látogatásig). Ha egy résztvevő becsült glomeruláris filtrációs rátája (eGFR) kisebb, mint 50 ml/perc/1,73 m2, a résztvevőt arra utasítják, hogy szájon át vegyen be egy Januvia®-hoz illő placebo tablettát naponta egyszer (a Diamicron® 80 mg-os tablettát tartalmazó kapszulákon kívül). Négy hét elteltével a B karba sorolt ​​kutatás résztvevői további hat hétig kapnak egy Diamicron® 80 mg-os tablettát tartalmazó kapszulát, feltéve, hogy nem tapasztaltak súlyos hipoglikémiás epizódot. Ebben a szakaszban azt az utasítást kapják, hogy szájon át vegyenek be naponta kétszer egy kapszulát 4 héten keresztül (a 4. látogatásig). Négy hét elteltével a B karba sorolt ​​kutatási résztvevők további tíz hétig kapnak egy Diamicron® 80 mg-os tablettát tartalmazó kapszulát, feltéve, hogy nem tapasztaltak súlyos hipoglikémiás epizódot, és utasítják őket, hogy 8 héten keresztül vegyenek be szájon át két kapszulát naponta kétszer. (5. látogatásig).

A Januvia® 50 mg-os tabletták megjelenésében megegyeznek a Januvia® párosított placebo tablettákkal. Hasonlóképpen, a Diamicron® 80 mg-os tablettát tartalmazó kapszulák megjelenésében megegyeznek a Diamicron® illesztett kapszulákkal.

A résztvevőknek azt tanácsoljuk, hogy közvetlenül étkezés/főétkezés előtt vegyék be a Diamicron® / Diamicron® kapszulákat.

A kezdeti tizenhat hetes kezelés után minden kutatásban résztvevő (mind az A, mind a B karban) a vizsgálat nyílt szakaszába lép, és tizennyolc hétig kapnak Januvia® 50 mg-os tablettát (DPP-4-inhibitor) és 16 héten keresztül naponta egyszer két tablettát szájon át kell bevenni (kivéve, ha az eGFR <50 ml/perc/1,73 m2, ebben az esetben a résztvevőket arra utasítják, hogy a tizenhat héten keresztül naponta egyszer vegyenek be egy tablettát szájon át).

Sem a kutatásban részt vevők, sem a vizsgálók nem lesznek tisztában azzal a vizsgálati ággal, amelyhez a kutatásban résztvevőt kiosztották (kettős vak vizsgálat). Tizenhat hét elteltével a kutatás résztvevői és a vizsgálók is tudatában lesznek annak, hogy a kutatásban résztvevők Januvia® 50 mg tablettát kapnak (nyílt kiterjesztés). A kutatás résztvevői számára tilos bármilyen változtatást végrehajtani a pikkelysömör kezelésére használt gyógyszerek adagján. Ha egy résztvevő plazma glikált hemoglobinszintje (HbA1c) meghaladja a 64 mmol/mol értéket nyolc héttel az egyik vizsgálat IMP-jének megkezdése után, inzulinterápiát alkalmaznak a glikémiás kontroll javítására. Azok a résztvevők, akik már részesülnek metformin kezelésben, továbbra is szedik ezt a gyógyszert. Mindent megtesznek annak érdekében, hogy a résztvevők jelenlegi pszoriázis elleni vagy cukorbetegség elleni gyógyszeres kezelési rendjén ne hajtsanak végre semmilyen (egyéb) változtatást a vizsgálatban való részvételük időtartama alatt. Az inzulinkezelést igénylő résztvevőket a cukorbetegség központjába irányítják az inzulinterápia szokásos megkezdésére és a kapilláris glükózszint monitorozására. Bármilyen más olyan gyógyszer adható be, amelyet a résztvevő jólétéhez szükségesnek tartanak, és nem zavarják a vizsgálati gyógyszert, a vizsgáló belátása szerint.

A Januvia® engedélyt kapott a 2-es típusú cukorbetegségben (T2DM) szenvedő betegek glikémiás kontrolljának javítására. Az alkalmazási előírás (SPC) szerint a Januvia® adagja 100 mg naponta egyszer (szájon át történő lenyeléshez használt tabletták). Közepes vesebetegségben (CrCl < 50 ml/perc vagy eGFR < 50 ml/perc/1,73 m2) szenvedő kutatásban résztvevők számára az alkalmazási előírás (SPC) szerint a Januvia® adagja 50 mg naponta egyszer (szájon át történő lenyelés esetén). Ennek megfelelően minden résztvevő eGFR < 50ml/perc/1,73m2 akiknek Januvia®-t kell kapniuk, naponta egyszer 50 mg-ot kapnak.

A vizsgálatban alkalmazott Diamicron® dózis (kezdetben napi 80 mg, majd az egymást követő lépésekben napi 320 mg-ra növelve) összhangban van a forgalomba hozott termék alkalmazási előírásában megadott adagokkal.

Tanulmányi hipotézis:

A dipeptidil-peptidáz-4 inhibitor terápia csökkenti a pikkelysömör súlyosságát.

Nyilatkozat a tárgyalás lefolytatásáról:

Ezt a vizsgálatot a protokollnak, a Helsinki Nyilatkozat irányelveinek (lásd a 2. függeléket), a Nemzetközi Harmonizációs Konferencia háromoldalú, a helyes klinikai gyakorlatról szóló iránymutatásainak, az összes vonatkozó szabályozási követelménynek és az adatvédelmi jogszabályoknak megfelelően hajtják végre (Adatok). 1988. évi védelmi törvény és 2003. évi adatvédelmi törvénymódosítási törvény)

Kohorsz:

A vizsgálandó populáció 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő pikkelysömörben szenvedő betegekből áll.

Összesen 40 kutatási résztvevő felvételét tervezzük. A kutatásban résztvevőket két központból toborozzák: a St Vincent's Egyetemi Kórházból, az Elm Parkból (Dublin 4) és az Adelaide and Meath Hospitalból (Tallaght, Dublin 24). Ezek a kórházak járóbeteg bőrgyógyászati ​​szolgáltatásokat nyújtanak. Az ezekben a központokban járó pikkelysömörben szenvedő betegek, akiknél a psoriasis területi és súlyossági indexe (PASI) meghaladja a 7-et, és akiknél 2-es típusú cukorbetegséget diagnosztizáltak, potenciálisan részt vehetnek a kutatásban, és meghívást kapnak egy szűrővizsgálatra.

Azonosítás és toborzás:

A potenciálisan részt vevő kutatásban résztvevőket a St Vincent Egyetemi Kórház és az Adelaide and Meath Kórház betegadatbázisainak felhasználásával, valamint a St Vincent Egyetemi Kórház és az Adelaide és Meath Kórház egészségügyi nyilvántartásainak áttekintésével azonosítják.

A potenciálisan jogosult kutatásban részt vevőket a vizsgálatot végzők vagy a megfelelő képesítésű kijelölt személy kétféle módon veszi fel. E két mód egyike a vizsgálatot végzők vagy a megfelelően képzett megbízott klinikai látogatása. A másik két mód a meghívólevél postázása. Mielőtt egy potenciális kutatási résztvevő postai úton meghívót küldene.

A vizsgálatban részt vevők által az 1. látogatást megelőző hónapban szedett összes gyógyszerről és a vizsgálat során a résztvevő által szedett egyidejű gyógyszerről az esetjelentési űrlap (CRF) megfelelő oldalán rögzítésre kerül.

A kutatásban résztvevők kezelésének megfelelőségét a tabletták számával mérik. A kutatásban részt vevők utasítást kapnak, hogy minden egyes látogatásra vigyenek magukkal nyitott, fel nem bontott és üres vizsgálati gyógyszercsomagokat, hogy a vizsgálati kezelésnek való megfelelést értékelni lehessen. Az összes kiadott és visszaküldött vizsgálati gyógyszer nyilvántartása a vizsgálati gyógyszer-kiadási és elszámoltatási naplóban szerepel. Azokban a szakaszokban vett vért, amikor a résztvevő várhatóan gyógyszeres kezelésben részesül, a jövőben a plazma glükóz és glikált hemoglobin koncentrációjának meghatározására szolgál. Ezeket a koncentrációkat arra is felhasználják, hogy segítsenek meggyőződni a kijelölt kezelési rend betartásáról.

A laboratóriumi paraméterek mérésére szolgáló vérmintákat 08:00 és 12:00 óra között vesznek 12 óránál hosszabb éjszakai koplalás után (kivéve a Szűrőlátogatást, amikor a résztvevők nem éhezett állapotban vehetnek részt) és a vizsgálati vizsgálati anyag bevétele előtt. gyógyszerkészítmény. A vért egy vezető klinikus vagy megfelelő képesítéssel rendelkező megbízott veszi le, aki jártas és tapasztalattal rendelkezik a vénapunkciós eljárásban.

A 2. vizit során 73,5 ml vért vesznek le a kutatásban résztvevőktől, a 3., 4., 6. és 7. vizit alkalmával 60 ml, az 5. és 8. vizit alkalmával 67,5 ml, az 1. vizit alkalmával pedig 30 ml vért vesznek. 9. látogatás. A vért etilén-diamin-tetraecetsavat (EDTA), lítium-heparint, nátrium-fluoridot, vérrög-aktivátort vagy DPP4-gátló koktélt tartalmazó vakutainer-csövekbe veszik.

A kutatás minden résztvevőjét felkérik, hogy adjon vérmintát genetikai elemzéshez a 2. látogatás alkalmával. Ezeket a genetikai mintákat elemezni fogják, hogy megpróbálják meghatározni azt a genetikai és/vagy epigenetikai profilt, amely előrejelzi a DPP-4 inhibitor terápiára adott legjobb választ.

A teljes vért a jövőbeni DNS-kinyeréshez a Molecular Medicine Ireland Guideline for Standardized Biobanking (Első kiadás, 2010) című dokumentumban részletezett protokollok szerint tárolják. Ennek során vért szívnak egy EDTA-t tartalmazó vércsőbe, és -20°C-on tárolják biztonságos, dedikált fagyasztószekrényekben a St Vincent's University Hospital Oktatási és Kutatóközpontjának Kutatólaboratóriumában. A vért a vérvételt követő 12 órán belül tárolják.

A későbbi DNS-kivonás céljából tárolt vér a DNS-elemzések befejezése után megsemmisül. Ennek az anyagnak az ártalmatlanítása az egység jelenlegi gyakorlatának és az egységben érvényben lévő írásos protokolloknak megfelelően történik. Az ártalmatlanítás során szilárd műanyag hulladéktartályokat kell használni, amelyeket elégetésre küldenek.

A kutatásban résztvevő személyazonosságának védelme érdekében a vizsgáló vagy a megbízott egyedi azonosító kódot rendel minden résztvevő genetikai mintájához, amelyet a résztvevő neve helyett használ. Ez a kódolt azonosítási forma jelenik meg a résztvevő neve helyett minden dokumentumon/adatbázison.

Statisztikai elemzési terv:

A demográfiai és kiindulási klinikai adatokat a kezelési csoportok szerinti leíró statisztikák segítségével összegzik. Hasonlóképpen, az elsődleges és másodlagos hatékonysági változókat a kezelési csoportok szerinti leíró statisztikák segítségével összegzik.

Azoktól a kutatási résztvevőktől származó adatok, akik nem tartoznak a vizsgálat egyik ágához, és nem kapják meg egyik vizsgálati gyógyszert sem, ki lesznek zárva a statisztikai elemzésekből.

A kétoldalas teszteket használó T-próbákat (vagy a nem paraméteres adatok megfelelő alternatíváját) fogják használni a kapott adathalmazok közötti jelentős különbségek tesztelésére. A független minták T-tesztjét a vizsgált termék (Januvia®) és az összehasonlító termék (Diamicron®) hatásai közötti különbségek értékelésére használják. Chi-négyzet elemzéseket használunk a kapott adathalmazok közötti szignifikáns különbségek tesztelésére a kategorikus változókban.

Azokon a kutatási résztvevőkön alcsoport-elemzéseket végeznek, akik:

fejezze be a 6. látogatás értékelését; súlyos pikkelysömörben szenved; nem súlyos pikkelysömörben szenved; férfiak; nőstények; elhízottak; és 45 évnél idősebbek.

Csomagolás és címkézés:

Minden vizsgálati gyógyszert az emberi felhasználásra szánt vizsgálati gyógyszerekre vonatkozó, helyes gyártási gyakorlatra vonatkozó EU-iránymutatások 13. mellékletének, az alkalmazási előírásnak és a kórházi eljárásoknak megfelelően kell címkézni és tárolni.

Ezután a következő vizsgálati értékeléseket végzik el:

Szűrőlátogatás (1. látogatás, -4. hét)

1. A vizsgálatban való részvételre való alkalmasság ellenőrzése a felvételi és kizárási kritériumok alapján;
2. Demográfiai adat;
3. Részletes kórtörténet beszerzése (korábban diagnosztizált betegségek stb.);
4. Részletes gyógyszeres anamnézis beszerzése az előző 6 hónapra vonatkozóan;
5. súly, vérnyomás és pulzusmérés;
6. vizelet alapú terhességi teszt elvégzése (csak fogamzóképes nők esetében);
7. PASI értékelése; és
8. Vérmintavétel laboratóriumi vizsgálathoz a 2. táblázatban meghatározottak szerint; Laboratóriumi paraméterek fent.

Kiindulási helyzet (2. látogatás, 0. nap) A potenciális kutatási résztvevő három-öt héttel a szűrési látogatás után visszatér a kiindulási vizitre.

A következő értékeléseket végzik el:

1. Életminőségi kérdőívek kitöltése a kutatás résztvevője által (Bőrgyógyászati ​​Életminőségi Index (DLQI); EuroQol öttételes kérdőív (EQ-5D); Kórházi Szorongás és Depresszió Skála (HADS); és Stanford HAQ 8 item Fogyatékossági Skála (HAQ-8) );
2. Nemkívánatos események rögzítése;
3. Az egyidejű gyógyszeres kezelés változásainak rögzítése;
4. Magasság, súly, vérnyomás és pulzusmérés;
5. vizelet alapú terhességi teszt elvégzése (csak fogamzóképes nők esetében);
6. PASI értékelése; és
7. Vérmintavétel laboratóriumi vizsgálathoz a 2. táblázatban meghatározottak szerint; Laboratóriumi paraméterek.

Ha a résztvevő hajlandó, egy tapasztalt orvos steril technikával bőrbiopsziát végez a bőr immunsejtszámának és a bőr gyulladáskeltő fehérje szintjének meghatározására.

1. kezelési látogatás (3. látogatás, 4. hét +/- 7 nap)

A következő értékeléseket végzik el:

1. Életminőségi kérdőívek kitöltése a kutatás résztvevője által, a fenti alaplátogatásban részletezettek szerint;
2. Nemkívánatos események rögzítése;
3. Az egyidejű gyógyszeres kezelés változásainak rögzítése;
4. A vizsgálati gyógyszer megfelelőségének értékelése (tablettaszám);
5. súly, vérnyomás és pulzusmérés;
6. PASI értékelése; és
7. Vérmintavétel laboratóriumi vizsgálathoz a 2. táblázatban meghatározottak szerint; Laboratóriumi paraméterek fent.

2. kezelési látogatás (4. látogatás, 8. hét +/- 7 nap)

A következő értékeléseket végzik el:

1. Életminőségi kérdőívek kitöltése a kutatás résztvevője által, a fenti alaplátogatásban részletezettek szerint;
2. Nemkívánatos események rögzítése;
3. Az egyidejű gyógyszeres kezelés változásainak rögzítése;
4. A vizsgálati gyógyszer megfelelőségének értékelése (tablettaszám);
5. súly, vérnyomás és pulzusmérés;
6. PASI értékelése; és
7. Vérmintavétel laboratóriumi vizsgálathoz a 2. táblázatban meghatározottak szerint; Laboratóriumi paraméterek fent.

3. kezelési látogatás (5. látogatás, 16. hét +/- 7 nap)

A következő értékeléseket végzik el:

1. Életminőségi kérdőívek kitöltése a kutatás résztvevője által, a fenti alaplátogatásban részletezettek szerint;
2. Nemkívánatos események rögzítése;
3. Az egyidejű gyógyszeres kezelés változásainak rögzítése;
4. A vizsgálati gyógyszer megfelelőségének értékelése (tablettaszám);
5. Fel nem használt vizsgálati vizsgálati gyógyszer gyűjtése;
6. súly, vérnyomás és pulzusmérés;
7. PASI értékelése; és
8. Vérmintavétel laboratóriumi vizsgálathoz a 2. táblázatban meghatározottak szerint; Laboratóriumi paraméterek fent.

Ha a résztvevő hajlandó, és a 2. vizit alkalmával bőrbiopsziát végeztek, akkor steril technikával, tapasztalt orvossal bőrbiopsziát végeznek a bőr immunsejtszámának és a bőr gyulladáskeltő fehérje szintjének meghatározására.

4. kezelési látogatás (6. látogatás, 20. hét +/- 7 nap)

A következő értékeléseket végzik el:

1. Életminőségi kérdőívek kitöltése a kutatás résztvevője által, a fenti alaplátogatásban részletezettek szerint;
2. Nemkívánatos események rögzítése;
3. Az egyidejű gyógyszeres kezelés változásainak rögzítése;
4. A vizsgálati gyógyszer megfelelőségének értékelése (tablettaszám);
5. súly, vérnyomás és pulzusmérés;
6. PASI értékelése; és
7. Vérmintavétel laboratóriumi vizsgálathoz a 2. táblázatban meghatározottak szerint; Laboratóriumi paraméterek fent.

5. kezelési látogatás (7. látogatás, 24. hét +/- 7 nap)

A következő értékeléseket végzik el:

1. Életminőségi kérdőívek kitöltése a kutatás résztvevője által, a fenti alaplátogatásban részletezettek szerint;
2. Nemkívánatos események rögzítése;
3. Az egyidejű gyógyszeres kezelés változásainak rögzítése;
4. A vizsgálati gyógyszer megfelelőségének értékelése (tablettaszám);
5. súly, vérnyomás és pulzusmérés;
6. PASI értékelése; és
7. Vérmintavétel laboratóriumi vizsgálathoz a 2. táblázatban meghatározottak szerint; Laboratóriumi paraméterek fent.

A kezelés vége (8. látogatás, 32. hét +/- 7 nap)

A következő értékeléseket végzik el:

1. Életminőségi kérdőívek kitöltése a kutatás résztvevője által, a fenti alaplátogatásban részletezettek szerint;
2. Nemkívánatos események rögzítése;
3. Az egyidejű gyógyszeres kezelés változásainak rögzítése;
4. A vizsgálati gyógyszer megfelelőségének értékelése (tablettaszám);
5. Fel nem használt vizsgálati vizsgálati gyógyszer gyűjtése;
6. súly, vérnyomás és pulzusmérés;
7. PASI értékelése; és
8. Vérmintavétel laboratóriumi vizsgálathoz a 2. táblázatban meghatározottak szerint; Laboratóriumi paraméterek fent.

Ha a résztvevő hajlandó, és a 2. vizit alkalmával bőrbiopsziát végeztek, akkor steril technikával, tapasztalt orvossal bőrbiopsziát végeznek a bőr immunsejtszámának és a bőr gyulladáskeltő fehérje szintjének meghatározására.

Tanulmányi látogatás vége (9. látogatás, 36. hét +/- 7 nap)

A következő értékeléseket végzik el:

1. Nemkívánatos események rögzítése;
2. Az egyidejű gyógyszeres kezelés változásainak rögzítése;
3. súly, vérnyomás és pulzusmérés;
4. vizelet alapú terhességi teszt elvégzése (csak fogamzóképes nők esetében); és
5. Vérmintavétel laboratóriumi vizsgálathoz a 2. táblázatban meghatározottak szerint; Laboratóriumi paraméterek fent.

Korai visszavonulási látogatás Minden olyan kutatási résztvevőnek, aki korán kilép a vizsgálatból, azt tanácsolják, hogy járuljanak hozzá a korai visszavonulási látogatáshoz.

A CRF-ben egy külön szakaszt kell kitölteni, ha a kutatásban résztvevő korán, a 36. hét előtt kilép a vizsgálatból.

A kutatásban résztvevő részvétele ebben a tanulmányban a Tanulmányvégi látogatás (vagy adott esetben a korai visszavonulási látogatás) befejezését követően fejeződik be. Amint a résztvevők befejezték részvételüket ebben a vizsgálatban, szokásos egészségügyi szolgáltatójuktól kapják meg a szokásos kezelést.

Mellékhatások:

A kutatás résztvevője által tapasztalt nyilvánvaló toxicitás átfogó értékelését a vizsgálat során végig kell végezni attól az időponttól kezdve, amikor a résztvevő aláírja a tájékozott beleegyezését.

A vizsgálati kábítószerrel kapcsolatosnak tekintett nemkívánatos eseményeket (AE) a vizsgálati látogatás végén (vagy a korai visszavonulási látogatáson, ha van ilyen) addig követik, amíg a résztvevő stabilizálódik, vagy a nem szűnik meg, vagy a résztvevőt elveszik a nyomon követés.

Bármely egészségügyi állapot vagy klinikailag jelentős laboratóriumi eltérés, amely az alaplátogatás előtt kezdődik, és nem kapcsolódik a protokollhoz kapcsolódó eljáráshoz, nem minősül mellékesnek. Előzetesnek tekintendő.

A jelentési időszakban tapasztalt (megfigyelt, önkéntes vagy előidézett) nemkívánatos események teljes és megfelelő adatait folyamatosan jelenteni kell az esetjelentési űrlap Káros esemény űrlap oldalain. A vizsgáló osztályozza a nemkívánatos esemény súlyosságát. A vizsgáló szisztematikusan értékeli a nemkívánatos esemény és a vizsgált gyógyszer közötti összefüggést.

Súlyos nemkívánatos események jelentése (SAE) Az összes súlyos mellékhatásra vonatkozó információkat összegyűjtjük és rögzítjük a SAE jelentési űrlapon. A vizsgálónak vagy egy felhatalmazott személynek minden SAE-t jelentenie kell a Szponzornak az előfordulásáról való tudomásszerzéstől számított 24 órán belül.

Orvosi és tudományos megítélés alapján kell eldönteni, hogy a gyorsított jelentés megfelelő-e más helyzetekben, például olyan fontos egészségügyi események esetén, amelyek nem feltétlenül életveszélyesek vagy halálhoz vagy kórházi kezeléshez vezetnek, de veszélyeztethetik a kutatásban résztvevőt, vagy beavatkozást igényelhetnek a megelőzés érdekében. a fenti definícióban felsorolt ​​egyéb eredmények egyike. Ezeket is komolynak kell tekinteni.

A népességszám indoklása és a becslés módja:

A két helyszínen összesen 40 kutató felvételét tervezzük. A kutatási projekt elsődleges célja a pikkelysömör terület és súlyossági index (ΔPASI) változásának meghatározása a dipeptidil-peptidáz-4 gátlóval (Januvia®, napi 100 mg vagy közepesen súlyos vesebetegségben szenvedőknek napi 50 mg) végzett kezelés során. ) 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő pikkelysömörben szenvedő betegeknél. Ezt a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő pikkelysömörben szenvedő betegek ΔPASI-jával fogják összehasonlítani a 16 hetes komparátorral (Diamicron® 80–320 mg naponta) végzett kezelés során.

Mittal et al. Korábban meghatározták a 12 hetes pioglitazon-terápia (amely csökkenti a glükózszintet) hatását a PASI csökkenésére 41 acitretin-terápiát megkezdő pikkelysömörben18. A PASI csökkenése 64,2%-os (95%-os konfidencia intervallum (CI) 49,2%-79,3%) volt a pioglitazonnal kezelteknél, míg a placebóval kezelteknél 51,7%-os (95%-os CI, 38,7%-64,7%). (p=0,04).

Ezen adatok alapján és 33%-os lemorzsolódást feltételezve úgy számoltunk, hogy 5%-os szignifikancia szinten 80%-os teljesítménnyel 40 kutatási résztvevőre lesz szükségünk a PASI változásának 5%-nál nagyobb eltérésének kimutatására.

Randomizációs módszer:

A randomizáció egysége az egyéni kutatási résztvevő lesz. Központi rétegezést követően a pikkelysömör súlyossága (PASI 7-10, 10,1-13 vagy >13) és az elhízás állapota szerint (BMI 18-24,9 kg/m2, 25-29,9kg/m2 vagy >30 kg/m2) 40 kutatási résztvevőt véletlenszerűen, 1:1 arányban osztanak ki 2-es blokkokkal, hogy megkapják a következőket:

1. Januvia® tabletta, majd Januvia® tabletta; VAGY
2. Diamicron® kapszula, majd Januvia® tabletta.

Ennek érdekében 9 randomizációs listát készítettünk web alapú véletlengenerátor programmal. Ennek a dokumentumnak egy példánya kerül felhasználásra minden központhoz.

A vizsgáló vagy a megbízott minden résztvevőnél kiválasztja a megfelelő listát, és időrendi sorrendben hozzáadja a résztvevő azonosítóját a listához. Ez a lista tehát arra szolgál, hogy meghatározzuk, hogy a résztvevő milyen vizsgálati kezelésben részesül.

A véletlenszerű elosztásra a 2. látogatáson (alaplátogatás) kerül sor, miután az 1. vizitben (szűrőlátogatás) szükséges összes szűrési eljárást befejezték, miután megerősítést nyert, hogy a résztvevő megfelel az összes felvételi és kizárási kritériumnak, és miután a résztvevő teljesíti a négyhetes futást. - időszakban.

Az azonosító számok időrendi sorrendben, egymást követő, növekvő sorrendben kerülnek kiosztásra.

Független Etikai Bizottság (IEC)/Intézményi Ellenőrző Testület (IRB) jóváhagyása:

A vizsgálat megkezdése előtt a vizsgálati jegyzőkönyvet, a termékjellemzők összefoglalóját (SPC), a betegtájékoztatót és a beleegyezési űrlapot, a vonatkozó reklámot és a résztvevőknek átadandó egyéb írásos információkat egy megfelelően felállított intézményi felülvizsgáló bizottság felülvizsgálja és hagyja jóvá. Független Etikai Bizottság (IEC/IRB). A szponzor vagy a megbízott egy aláírt és dátummal ellátott nyilatkozatot kap arról, hogy az IEC/IRB minden felülvizsgálatra benyújtott dokumentumot jóváhagyott, mielőtt a vizsgálat megkezdődhetne egy helyszínen. A dokumentumokat jóváhagyó IEC/IRB tagságát és alapszabályát szintén átadják a szponzornak vagy megbízottnak.

A tanulmány etikus lebonyolítása:

Ezt a vizsgálatot a vizsgálati jegyzőkönyvvel és a szponzorok/szerződéses kutatási szervezetek (CRO) szabványos működési eljárásaival (SOP) összhangban végzik el. Ezeket úgy tervezték, hogy biztosítsák a helyes klinikai gyakorlat (GCP) irányelveinek betartását, amint azt az alábbiakban ismertetjük:

• Nemzetközi konferencia az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek regisztrálására vonatkozó műszaki követelmények harmonizációjáról (ICH) Harmonized Tripartite Guidelines for Good Clinical Practice 1996.
• Az Európai Unió (EU) CT 2001/20/EK irányelve.
• A GCP Bizottság 2005/28/EK irányelve.
• Helsinki nyilatkozata az embereken végzett orvosi kutatásról (1964), beleértve az összes módosítást a 2008-as felülvizsgálatig.
• Nemzeti törvények. A vizsgáló vállalja, hogy a vizsgálati jegyzőkönyv aláírásakor betartja az abban leírt utasításokat és eljárásokat, valamint a GCP azon elveit, amelyeknek megfelel.

A vizsgálat elvégzésére vonatkozó hatósági engedélyt a vonatkozó szabályozási követelményeknek megfelelően kell megszerezni. Minden etikai és hatósági jóváhagyásnak rendelkezésre kell állnia, mielőtt a pácienst bármilyen vizsgálattal kapcsolatos eljárásnak kitennék, beleértve a jogosultság megállapítására szolgáló szűrővizsgálatokat is.

Biztosítás:

A vizsgálati készítménnyel vagy a vizsgálatban való részvételével összefüggésben a betegben bekövetkezett károk vagy sérülések esetén a megbízó rendelkezik biztosítással, amely fedezi a megbízó, a vizsgáló és a vizsgálatban részt vevő más személyek felelősségét a Írország törvényei.

Minden vizsgáló szakképzett és gyakorló orvos, így a klinikai kártalanítási rendszer biztosított.