Inhibition de la dipeptidyl peptidase-4 chez les patients atteints de psoriasis atteints de diabète (DIP): Un essai clinique randomisé. (DIP)

Arrière-plan:

Le psoriasis est une maladie cutanée chronique et auto-immune qui touche environ 2 % de la population mondiale. Elle se caractérise par une hyperprolifération des kératinocytes, par une différenciation aberrante des kératinocytes et par une inflammation cutanée.

La dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) est exprimée sur les kératinocytes et son activité est régulée positivement dans le psoriasis. L'inhibition de la DPP-4 supprime la prolifération des kératinocytes et restaure partiellement la différenciation des kératinocytes. Le site principal de l'activité DPP-4 est le cluster d'antigène de différenciation 26 (CD26). CD26 est un marqueur de l'activation des lymphocytes T et est une molécule clé dans la pathogenèse des maladies auto-immunes. Un cas de traitement par inhibiteur de la DPP-4 améliorant la sévérité du psoriasis a été rapporté.

Les agents utilisés pour traiter le psoriasis ciblent généralement l'inflammation sous-jacente. La protéine C-réactive (CRP) est un marqueur systémique sensible de l'inflammation. Chez les personnes atteintes de diabète de type 2 (T2DM), le traitement par inhibiteur de la DPP-4 diminue les concentrations de CRP. Les concentrations sériques de CRP sont en corrélation avec la sévérité du psoriasis et les interventions qui diminuent la concentration de CRP peuvent également diminuer la sévérité du psoriasis. Les médicaments qui améliorent la résistance à l'insuline peuvent également diminuer l'inflammation systémique et améliorer le psoriasis. Nous avons montré précédemment, chez des patients atteints de psoriasis sans DT2 (à la fois maigres et obèses), que la concentration d'insuline à jeun et le modèle homéostatique de résistance à l'insuline (mesures de la résistance à l'insuline) sont fortement corrélés avec la zone et l'indice de gravité du psoriasis (PASI, une mesure de gravité du psoriasis : r=0,48, p<0,001 ; r=0,49, p<0,001).

Les inhibiteurs de la DPP-4 empêchent également la dégradation des sécrétagogues de l'insuline, tels que le peptide-1 de type glucagon (GLP-1), améliorant ainsi l'hyperglycémie sans provoquer d'hypoglycémie. En raison de cet effet, les inhibiteurs de la DPP-4 sont efficaces pour le traitement du DT2. D'autres interventions qui augmentent l'activation des récepteurs du GLP-1, telles que la chirurgie de pontage gastrique roux-en-Y et la thérapie par analogue du GLP-1, peuvent également améliorer la sévérité du psoriasis.

Nous avons rapporté précédemment une amélioration significative chez deux patients atteints de psoriasis et de diabète traités avec le liraglutide, un analogue du GLP-1. Dans une étude ouverte ultérieure de 7 patients atteints à la fois de psoriasis et de diabète de type 2, nous avons constaté une réduction significative de la gravité du psoriasis et une amélioration significative de la qualité de vie après un traitement par le liraglutide.

Nom et description du ou des médicaments expérimentaux :

Quatre médicaments expérimentaux seront utilisés dans cet essai clinique :

1. Januvia® 50 mg comprimés pelliculés, qui sont des comprimés pelliculés pour ingestion orale contenant 50 mg de sitagliptine, inhibiteur de la dipeptidyl peptidase-4.
2. Les comprimés placebo assortis Januvia®, qui sont des comprimés d'apparence et de composition identiques aux comprimés Januvia® 50 mg, à l'exception du fait qu'ils ne contiennent pas de sitagliptine, l'ingrédient actif.
3. Capsules contenant des comprimés de Diamicron® 80 mg, qui sont des comprimés pour ingestion orale contenant 80 mg de gliclazide de sulfonylurée ; et
4. Capsules assorties Diamicron®, qui seront identiques en apparence et en composition aux capsules contenant des comprimés Diamicron® 80 mg, à l'exception du fait qu'elles ne contiennent pas le comprimé Diamicron® 80 mg.

Risques et avantages potentiels :

Plus de 1 % des personnes qui prennent des comprimés de Januvia® présentent une infection des voies respiratoires supérieures (pas plus d'incidence qu'avec le placebo), une hypoglycémie (pas plus d'incidence qu'avec le placebo), des maux de tête ou des douleurs dans les membres.

Les avantages potentiels de l'inhibition de la DPP-4 comprennent une diminution du risque de maladie cardiovasculaire et une diminution du risque de fracture osseuse.

Dans l'essai ADVANCE, les participants répartis au hasard pour recevoir les comprimés Diamicron à libération modifiée (MR)® (n = 5 571), par rapport à leurs homologues affectés au contrôle standard de la glycémie (n = 5 569), ont présenté une plus grande incidence d'hypoglycémie sévère (0,7 événement par 100 patients par an versus 0,4 événement pour 100 patients par an), une plus grande incidence d'hospitalisation (44,9% versus 42,8%) et une moindre perte de poids (0,7kg d'écart).

D'autre part, les participants à l'essai ADVANCE qui ont reçu Diamicron MR® ont connu une amélioration du contrôle glycémique (moyenne d'hémoglobine glyquée [HbA1c] 6,5 % contre 7,3 %), un meilleur contrôle de la pression artérielle (pression artérielle systolique moyenne 135,5 mmHg contre 137,9 mmHg) et une diminution de l'incidence des néphropathies nouvelles ou qui s'aggravent (4,1 % contre 5,2 %).

Les bénéfices attendus de la thérapie Januvia® ou Diamicron® chez les patients atteints de psoriasis diabétique de type 2 justifient donc les risques potentiels.

Description et justification de la voie d'administration, de la posologie, du schéma posologique et de la durée du traitement :

Il s'agira d'un essai clinique croisé, prospectif, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, à deux centres, d'une durée de quarante semaines, sur les comprimés oraux de Januvia® (sitagliptine) et les gélules orales de Diamicron® (gliclazide) chez 40 personnes atteintes de diabète de type 2 et le psoriasis.

Pendant les quatre premières semaines, les participants qui reçoivent une thérapie à base de sulfonylurée ou d'incrétine cesseront de prendre ce médicament. Pendant cette période, les participants à la recherche ne recevront aucun médicament expérimental (IMP).

Après cette période de sevrage de quatre semaines, les participants à la recherche seront stratifiés par centre, par gravité du psoriasis (PASI 7-10, 10.1-13 ou >13) et par statut d'obésité (IMC 18-24.9kg/m2, 25-29.9kg/m2 ou >30kg/m2) après quoi ils seront répartis au hasard, dans un rapport 1:1 en utilisant des blocs, soit au bras A, soit au bras B.

Les participants à la recherche affectés au bras A recevront un approvisionnement de dix-huit semaines de comprimés de Januvia® 50 mg (inhibiteur de la DPP-4) et recevront un approvisionnement de six semaines de capsules placebo assorties de Diamicron® (lors de la visite 2). Les participants à la recherche seront invités à ingérer par voie orale deux comprimés de Januvia® à 50 mg une fois par jour pendant 16 semaines (jusqu'à la visite 5) et à ingérer également une capsule placebo assortie de Diamicron® une fois par jour pendant 4 semaines (jusqu'à la visite 3). Si un participant a un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) inférieur à 50 ml/min/1,73 m2, il lui sera demandé d'ingérer par voie orale un comprimé de Januvia® à 50 mg une fois par jour (en plus d'un placebo Diamicron® correspondant). Après quatre semaines, les participants à la recherche affectés au groupe A recevront un approvisionnement supplémentaire de six semaines en capsules placebo assorties de Diamicron®, à condition qu'ils n'aient subi aucun épisode d'hypoglycémie sévère. À ce stade, ils seront invités à ingérer par voie orale une capsule deux fois par jour pendant 4 semaines (jusqu'à la visite 4). Après quatre semaines, les participants à la recherche affectés au groupe A recevront un approvisionnement supplémentaire de dix semaines de capsules placebo assorties de Diamicron®, à condition qu'ils n'aient pas connu d'épisodes hypoglycémiques graves, et recevront l'instruction d'ingérer par voie orale deux capsules deux fois par jour pendant 8 semaines (jusqu'à visite 5).

Les participants à la recherche affectés au bras B recevront un approvisionnement de dix-huit semaines de comprimés placebo assortis de Januvia® et recevront un approvisionnement de six semaines de capsules contenant chacune un comprimé de Diamicron® à 80 mg (sulfamide hypoglycémiant, lors de la visite 2). Les participants à la recherche seront invités à ingérer par voie orale deux comprimés placebo assortis Januvia® une fois par jour pendant 16 semaines (jusqu'à la visite 5) et à ingérer également une capsule contenant un comprimé Diamicron® 80 mg une fois par jour pendant 4 semaines (jusqu'à la visite 3). Si un participant a un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) inférieur à 50 ml/min/1,73 m2, il lui sera demandé d'ingérer par voie orale un comprimé placebo assorti Januvia® une fois par jour (en plus des gélules contenant des comprimés Diamicron® 80 mg). Après quatre semaines, les participants à la recherche affectés au bras B recevront un approvisionnement supplémentaire de six semaines en gélules contenant un comprimé de Diamicron® 80 mg, à condition qu'ils n'aient subi aucun épisode d'hypoglycémie sévère. À ce stade, ils seront invités à ingérer par voie orale une capsule deux fois par jour pendant 4 semaines (jusqu'à la visite 4). Après quatre semaines, les participants à la recherche affectés au bras B recevront un approvisionnement supplémentaire de dix semaines en gélules contenant un comprimé de Diamicron® 80 mg, à condition qu'ils n'aient pas connu d'épisodes hypoglycémiques graves, et il leur sera demandé d'ingérer par voie orale deux gélules deux fois par jour pendant 8 semaines. (jusqu'à la visite 5).

Les comprimés Januvia® 50 mg auront une apparence identique aux comprimés placebos assortis Januvia®. De même, les gélules contenant un comprimé de Diamicron® 80 mg seront identiques en apparence aux gélules assorties de Diamicron®.

Il sera conseillé aux participants de prendre Diamicron® / Diamicron® gélules assorties immédiatement avant la prise de nourriture/les repas principaux.

Après les seize premières semaines de traitement, tous les participants à la recherche (dans les bras A et B) passeront à la phase ouverte de l'essai et recevront un approvisionnement de dix-huit semaines de comprimés Januvia® 50 mg (inhibiteur DPP-4) et seront invités à ingérer par voie orale deux comprimés une fois par jour pendant seize semaines (sauf si l'eGFR est < 50 ml/min/1,73 m2, auquel cas les participants seront invités à ingérer un comprimé par voie orale une fois par jour pendant les seize semaines).

Ni les participants à la recherche ni les investigateurs ne seront au courant du bras d'essai auquel le participant à la recherche a été affecté (étude en double aveugle). Après seize semaines, les participants à la recherche et les investigateurs sauront que les participants à la recherche reçoivent des comprimés de Januvia® 50 mg (extension en ouvert). Il sera interdit aux participants à la recherche d'apporter des modifications à la dose de médicaments utilisés pour traiter le psoriasis. Si le taux plasmatique d'hémoglobine glyquée (HbA1c) d'un participant est supérieur à 64 mmol/mol huit semaines après le début de l'un des IMP de l'étude, une insulinothérapie sera utilisée pour améliorer le contrôle glycémique. Les participants qui reçoivent déjà un traitement à la metformine continueront à prendre ce médicament. Tous les efforts seront faits pour n'apporter aucune (autre) modification au régime actuel de médicaments anti-psoriasis ou anti-diabète du participant pendant la durée de sa participation à l'étude. Les participants qui ont besoin d'une insulinothérapie seront référés au centre du diabète pour l'initiation standard de l'insulinothérapie et pour la surveillance des niveaux de glucose capillaire. Tout autre médicament considéré comme nécessaire pour le bien-être du participant et n'interférant pas avec le médicament à l'étude peut être administré à la discrétion de l'investigateur.

Januvia® est autorisé à améliorer le contrôle glycémique des personnes atteintes de diabète de type 2 (DT2). Le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) indique que la dose de Januvia® est de 100 mg une fois par jour (en utilisant des comprimés pour l'ingestion orale). Pour les participants à la recherche atteints d'insuffisance rénale modérée (ClCr < 50 ml/min ou DFGe < 50 ml/min/1,73 m2), le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) indique que la dose de Januvia® est de 50 mg une fois par jour (en utilisant des comprimés pour l'ingestion orale). Conformément à cela, tous les participants avec un DFGe < 50 ml/min/1,73 m2 qui doivent recevoir Januvia® recevront 50 mg une fois par jour.

La dose de Diamicron® à utiliser dans l'étude (80 mg par jour initialement puis 320 mg par jour par paliers successifs) est cohérente avec les doses indiquées dans le RCP du produit commercialisé.

Hypothèse de l'étude :

Le traitement par inhibiteur de la dipeptidyl peptidase-4 diminue la gravité du psoriasis.

Déclaration de conduite du procès :

Cet essai sera mené dans le respect du protocole, des lignes directrices de la Déclaration d'Helsinki (voir annexe 2), de l'International Conference of Harmonisation Tripartite Guideline on Good Clinical Practice, de toutes les exigences réglementaires applicables et de la législation sur la protection des données (Data Protection Act 1988 et Data Protection Amendment Act 2003)

Cohorte:

La population étudiée sera constituée de patients atteints de psoriasis et de diabète de type 2.

Nous prévoyons d'inscrire 40 participants à la recherche au total. Les participants à la recherche seront recrutés dans deux centres : St Vincent's University Hospital, Elm Park, Dublin 4 et Adelaide and Meath Hospital, Tallaght, Dublin 24. Ces hôpitaux offrent des services de dermatologie ambulatoires. Les patients atteints de psoriasis fréquentant ces centres qui ont un indice de surface et de gravité du psoriasis (PASI) supérieur à 7 et qui ont reçu un diagnostic de diabète de type 2 seront considérés comme des participants à la recherche potentiellement éligibles et seront invités à assister à une visite de dépistage.

Identification et Recrutement :

Les participants à la recherche potentiellement éligibles seront identifiés grâce à l'utilisation de bases de données de patients à l'hôpital universitaire St Vincent et à l'hôpital Adélaïde et Meath et par l'examen des dossiers de santé à l'hôpital universitaire St Vincent et à l'hôpital Adélaïde et Meath.

Les participants à la recherche potentiellement éligibles seront recrutés de l'une des deux manières par les chercheurs de l'étude ou une personne désignée dûment qualifiée. L'une de ces deux manières sera lors d'une visite à la clinique par les investigateurs de l'étude ou une personne désignée dûment qualifiée. L'autre des deux façons sera l'envoi d'une lettre d'invitation. Avant qu'un participant potentiel à la recherche ne reçoive une lettre d'invitation.

Un enregistrement de tous les médicaments pris par les participants à l'étude au cours du mois précédant la visite 1 et des médicaments concomitants qu'un participant prend tout au long de l'étude sera enregistré sur la page appropriée du formulaire de rapport de cas (CRF).

L'observance du traitement des participants à la recherche sera mesurée par le nombre de comprimés. Les participants à la recherche seront invités à apporter des emballages de médicaments expérimentaux ouverts, non ouverts et vides à chaque visite afin de permettre l'évaluation de l'observance du traitement à l'étude. Un enregistrement de tous les médicaments expérimentaux distribués et retournés sera consigné dans le journal de distribution et de comptabilisation des médicaments expérimentaux. Le sang prélevé au cours des étapes où le participant devrait suivre un traitement médicamenteux sera utilisé pour la détermination future des concentrations plasmatiques de glucose et d'hémoglobine glyquée. Ces concentrations seront également utilisées pour aider à vérifier l'observance du schéma thérapeutique attribué.

Des échantillons de sang pour la mesure des paramètres de laboratoire seront prélevés entre 08h00 et 12h00 après un jeûne nocturne de plus de 12 heures (à l'exception de la visite de dépistage lorsque les participants peuvent assister à un état non à jeun) et avant l'ingestion de l'étude expérimentale. médicament. Le sang sera prélevé par un clinicien senior, ou une personne dûment qualifiée, ayant compétence et expérience dans la procédure de ponction veineuse.

73,5 ml de sang seront prélevés sur les participants à la recherche lors de la visite 2, 60 ml de sang seront prélevés lors des visites 3, 4, 6 et 7, 67,5 ml lors des visites 5 et 8 et 30 ml de sang seront prélevés lors de la visite 1 et visite 9. Le sang sera prélevé dans des tubes Vacutainer contenant soit de l'acide éthylènediaminetétraacétique (EDTA), de l'héparine de lithium, du fluorure de sodium, un activateur de coagulation ou un cocktail d'inhibiteurs DPP4.

Chaque participant à la recherche sera invité à donner un échantillon de sang pour analyse génétique lors de la 2e visite. Ces échantillons génétiques seront analysés pour tenter de déterminer le profil génétique et/ou épigénétique qui prédit la meilleure réponse au traitement par inhibiteur de la DPP-4.

Le sang total sera stocké pour une future extraction d'ADN en utilisant les protocoles détaillés dans les lignes directrices de Molecular Medicine Ireland pour les biobanques standardisées (première édition 2010). Cela implique de prélever du sang dans un tube de sang contenant de l'EDTA et de stocker le tube de sang à -20 ° C dans des congélateurs sécurisés et dédiés dans les laboratoires de recherche du centre d'éducation et de recherche de l'hôpital universitaire St Vincent. Le sang sera stocké dans les 12 heures suivant le prélèvement sanguin.

Le sang qui a été stocké pour une future extraction d'ADN sera détruit une fois les analyses d'ADN terminées. L'élimination de ce matériel sera conforme aux pratiques en vigueur dans cette unité et aux protocoles écrits en place dans cette unité. L'élimination impliquera l'utilisation de conteneurs de déchets en plastique solide qui seront envoyés à l'incinération.

Afin de protéger l'identité du participant à la recherche, un code d'identification unique sera attribué par l'investigateur, ou son représentant autorisé, à l'échantillon génétique de chaque participant et utilisé à la place du nom du participant. Cette forme d'identification codée, au lieu du nom du participant, apparaîtra sur tous les documents/bases de données.

Plan d'analyse statistique :

Les données démographiques et cliniques de base seront résumées à l'aide de statistiques descriptives par groupe de traitement. De même, les variables d'efficacité primaires et secondaires seront résumées à l'aide de statistiques descriptives par groupe de traitement.

Les données des participants à la recherche qui ne sont affectés à aucun des bras de l'étude et qui ne reçoivent pas d'approvisionnement de l'un ou l'autre des médicaments expérimentaux seront exclues des analyses statistiques.

Des tests T (ou l'alternative appropriée pour les données non paramétriques), utilisant des tests bilatéraux, seront utilisés pour tester les différences significatives entre les ensembles de données obtenus. Le test T des échantillons indépendants sera utilisé pour évaluer les différences entre les effets du produit testé (Januvia®) par rapport aux différences du produit de comparaison (Diamicron®). Des analyses du chi carré seront utilisées pour tester les différences significatives dans les variables catégorielles entre les ensembles de données obtenues.

Des analyses de sous-groupes seront effectuées sur les participants à la recherche qui :

compléter l'évaluation de la visite 6 ; avez un psoriasis sévère; avez un psoriasis non sévère; sont de sexe masculin ; sont des femmes ; sont obèses ; et ont plus de 45 ans.

Emballage et étiquetage :

Tous les médicaments à l'étude seront étiquetés et stockés conformément à l'annexe 13 des lignes directrices de l'UE sur les bonnes pratiques de fabrication en ce qui concerne les médicaments expérimentaux à usage humain, le RCP et les procédures hospitalières.

Les évaluations d'étude suivantes seront ensuite effectuées :

Visite de dépistage (Visite 1, semaine -4)

1. Vérification par rapport aux critères d'inclusion et d'exclusion pour confirmer l'aptitude à participer à l'étude ;
2. Informations démographiques;
3. Obtenir un historique médical détaillé (maladies précédemment diagnostiquées, etc.) ;
4. Obtenir un historique détaillé des médicaments des 6 derniers mois ;
5. Mesure du poids, de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque ;
6. Effectuer un test de grossesse basé sur l'urine (femmes en âge de procréer uniquement) ;
7. Évaluation du PASI ; et
8. Prélèvement sanguin pour examen de laboratoire tel que spécifié dans le tableau 2 ; Paramètres de laboratoire ci-dessus.

Ligne de base (visite 2, jour 0) Le participant potentiel à la recherche reviendra pour la visite de base trois à cinq semaines après la visite de sélection.

Les évaluations suivantes seront effectuées :

1. Remplissage de questionnaires sur la qualité de vie par le participant à la recherche (Dermatology Life Quality Index (DLQI); EuroQol cinq items questionnaire (EQ-5D); Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS); et Stanford HAQ 8-Item Disability Scale (HAQ-8 );
2. Enregistrement des événements indésirables ;
3. Enregistrement des changements de médication concomitante ;
4. Mesure de la taille, du poids, de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque ;
5. Effectuer un test de grossesse basé sur l'urine (femmes en âge de procréer uniquement) ;
6. Évaluation du PASI ; et
7. Prélèvement sanguin pour examen de laboratoire tel que spécifié dans le tableau 2 ; Paramètres de laboratoire.

Si le participant le souhaite, une biopsie cutanée sera effectuée, en utilisant une technique stérile par un médecin expérimenté, afin de déterminer le nombre de cellules immunitaires cutanées et le niveau de protéines pro-inflammatoires cutanées.

1ère visite de traitement (Visite 3, Semaine 4 +/- 7 jours)

Les évaluations suivantes seront effectuées :

1. Remplir des questionnaires sur la qualité de vie par le participant à la recherche, comme détaillé dans la visite de référence ci-dessus ;
2. Enregistrement des événements indésirables ;
3. Enregistrement des changements de médication concomitante ;
4. Évaluation de l'observance du médicament à l'étude (nombre de pilules) ;
5. Mesure du poids, de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque ;
6. Évaluation du PASI ; et
7. Prélèvement sanguin pour examen de laboratoire tel que spécifié dans le tableau 2 ; Paramètres de laboratoire ci-dessus.

2ème visite de traitement (Visite 4, Semaine 8 +/- 7 jours)

Les évaluations suivantes seront effectuées :

1. Remplir des questionnaires sur la qualité de vie par le participant à la recherche, comme détaillé dans la visite de référence ci-dessus ;
2. Enregistrement des événements indésirables ;
3. Enregistrement des changements de médication concomitante ;
4. Évaluation de l'observance du médicament à l'étude (nombre de pilules) ;
5. Mesure du poids, de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque ;
6. Évaluation du PASI ; et
7. Prélèvement sanguin pour examen de laboratoire tel que spécifié dans le tableau 2 ; Paramètres de laboratoire ci-dessus.

3ème visite de traitement (Visite 5, Semaine 16 +/- 7 jours)

Les évaluations suivantes seront effectuées :

1. Remplir des questionnaires sur la qualité de vie par le participant à la recherche, comme détaillé dans la visite de référence ci-dessus ;
2. Enregistrement des événements indésirables ;
3. Enregistrement des changements de médication concomitante ;
4. Évaluation de l'observance du médicament à l'étude (nombre de pilules) ;
5. Collecte du médicament expérimental de l'étude non utilisé ;
6. Mesure du poids, de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque ;
7. Évaluation du PASI ; et
8. Prélèvement sanguin pour examen de laboratoire tel que spécifié dans le tableau 2 ; Paramètres de laboratoire ci-dessus.

Si le participant est disposé et a subi une biopsie cutanée lors de la visite 2, une biopsie cutanée sera effectuée, en utilisant une technique stérile par un médecin expérimenté, pour déterminer le nombre de cellules immunitaires cutanées et le niveau de protéines pro-inflammatoires cutanées.

4ème visite de traitement (Visite 6, Semaine 20 +/- 7 jours)

Les évaluations suivantes seront effectuées :

1. Remplir des questionnaires sur la qualité de vie par le participant à la recherche, comme détaillé dans la visite de référence ci-dessus ;
2. Enregistrement des événements indésirables ;
3. Enregistrement des changements de médication concomitante ;
4. Évaluation de l'observance du médicament à l'étude (nombre de pilules) ;
5. Mesure du poids, de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque ;
6. Évaluation du PASI ; et
7. Prélèvement sanguin pour examen de laboratoire tel que spécifié dans le tableau 2 ; Paramètres de laboratoire ci-dessus.

5ème visite de traitement (Visite 7, Semaine 24 +/- 7 jours)

Les évaluations suivantes seront effectuées :

1. Remplir des questionnaires sur la qualité de vie par le participant à la recherche, comme détaillé dans la visite de référence ci-dessus ;
2. Enregistrement des événements indésirables ;
3. Enregistrement des changements de médication concomitante ;
4. Évaluation de l'observance du médicament à l'étude (nombre de pilules) ;
5. Mesure du poids, de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque ;
6. Évaluation du PASI ; et
7. Prélèvement sanguin pour examen de laboratoire tel que spécifié dans le tableau 2 ; Paramètres de laboratoire ci-dessus.

Visite de fin de traitement (visite 8, semaine 32 +/- 7 jours)

Les évaluations suivantes seront effectuées :

1. Remplir des questionnaires sur la qualité de vie par le participant à la recherche, comme détaillé dans la visite de référence ci-dessus ;
2. Enregistrement des événements indésirables ;
3. Enregistrement des changements de médication concomitante ;
4. Évaluation de l'observance du médicament à l'étude (nombre de pilules) ;
5. Collecte du médicament expérimental de l'étude non utilisé ;
6. Mesure du poids, de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque ;
7. Évaluation du PASI ; et
8. Prélèvement sanguin pour examen de laboratoire tel que spécifié dans le tableau 2 ; Paramètres de laboratoire ci-dessus.

Si le participant est disposé et a subi une biopsie cutanée lors de la visite 2, une biopsie cutanée sera effectuée, en utilisant une technique stérile par un médecin expérimenté, pour déterminer le nombre de cellules immunitaires cutanées et le niveau de protéines pro-inflammatoires cutanées.

Visite de fin d'étude (Visite 9, Semaine 36 +/- 7 jours)

Les évaluations suivantes seront effectuées :

1. Enregistrement des événements indésirables ;
2. Enregistrement des changements de médication concomitante ;
3. Mesure du poids, de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque ;
4. Effectuer un test de grossesse basé sur l'urine (femmes en âge de procréer uniquement) ; et
5. Prélèvement sanguin pour examen de laboratoire tel que spécifié dans le tableau 2 ; Paramètres de laboratoire ci-dessus.

Visite de retrait précoce Tous les participants à la recherche qui se retirent prématurément de l'étude seront invités à accepter d'assister à une visite de retrait anticipé.

Il y aura une section distincte dans le CRF à remplir si le participant à la recherche se retire tôt de l'étude avant la semaine 36.

L'implication du participant à la recherche dans cette étude prendra fin après la fin de la visite de fin d'étude (ou de la visite de retrait précoce, le cas échéant). Une fois que les participants auront terminé leur participation à cette étude, ils recevront un traitement standard par leurs prestataires de soins de santé habituels.

Événements indésirables :

Des évaluations complètes de toute toxicité apparente subie par le participant à la recherche seront effectuées tout au long de l'étude à partir du moment où le participant aura signé son consentement éclairé.

Les événements indésirables (EI) considérés comme liés au médicament à l'étude à la visite de fin d'étude (ou à la visite de retrait précoce, le cas échéant) seront suivis jusqu'à ce que le participant soit stable ou que l'EI soit résolu ou que le participant soit perdu de vue.

Toute condition médicale ou anomalie de laboratoire cliniquement significative avec une date d'apparition avant la visite de référence et non liée à une procédure associée au protocole, n'est pas un EI. Elle sera considérée comme préexistante.

Des données complètes et appropriées sur tous les événements indésirables survenus (observés, volontaires ou provoqués) au cours de la période de rapport seront signalées de manière continue dans les pages du formulaire d'événement indésirable du formulaire de rapport de cas. L'investigateur classera la gravité d'un événement indésirable. L'investigateur évaluera systématiquement la relation entre l'événement indésirable et le médicament expérimental.

Déclaration des événements indésirables graves (EIG) Les informations sur tous les EIG seront collectées et enregistrées sur le formulaire de rapport d'EIG. Chaque SAE doit être signalé par l'enquêteur, ou une personne désignée autorisée, au commanditaire dans les 24 heures suivant la connaissance de son apparition.

Un jugement médical et scientifique sera exercé pour décider si une notification accélérée est appropriée dans d'autres situations, telles que des événements médicaux importants qui peuvent ne pas mettre immédiatement la vie en danger ou entraîner la mort ou l'hospitalisation, mais peuvent mettre en danger le participant à la recherche ou peuvent nécessiter une intervention pour prévenir l'un des autres résultats énumérés dans la définition ci-dessus. Celles-ci seront également considérées comme graves.

Justification de la population et méthode d'estimation :

Nous prévoyons d'inscrire 40 participants à la recherche au total dans les deux sites. L'objectif principal du projet de recherche est de déterminer le changement de l'indice de surface et de gravité du psoriasis (ΔPASI) pendant 16 semaines de traitement avec un inhibiteur de la dipeptidyl peptidase-4 (Januvia®, 100 mg par jour ou 50 mg par jour pour les participants atteints d'insuffisance rénale modérée ) chez les patients atteints de psoriasis atteints de diabète de type 2. Celui-ci sera comparé au ΔPASI chez des patients atteints de psoriasis diabétique de type 2 pendant 16 semaines de traitement avec un comparateur (Diamicron® 80mg à 320mg par jour).

Mittal et al. ont déterminé précédemment l'effet de douze semaines de traitement par la pioglitazone (qui abaisse la glycémie) sur la diminution du PASI chez 41 patients atteints de psoriasis commençant un traitement par l'acitrétine18. La diminution du PASI était de 64,2 % (intervalle de confiance (IC) à 95 % 49,2 %-79,3 %) chez les personnes traitées par pioglitazone par rapport à une diminution de 51,7 % (IC 95 %, 38,7 %-64,7 %) chez celles traitées par placebo. (p=0,04).

Sur la base de ces données et en supposant un taux d'abandon de 33 %, nous avons calculé que nous aurons besoin de 40 participants à la recherche pour détecter une différence supérieure à 5 % dans le changement de PASI avec une puissance de 80 % au niveau de signification de 5 %.

Méthode de randomisation :

L'unité de randomisation sera le participant individuel à la recherche. Après stratification par centre, par sévérité du psoriasis (PASI 7-10, 10.1-13 ou >13) et par statut d'obésité (IMC 18-24.9kg/m2, 25-29.9kg/m2 ou >30kg/m2) 40 participants à la recherche seront assignés au hasard, dans un rapport de 1:1 en utilisant des blocs de 2, pour recevoir soit :

1. Comprimés Januvia® suivis de comprimés Januvia® ; OU
2. Gélules Diamicron® suivies de comprimés Januvia®.

Pour ce faire, nous avons préparé 9 listes de randomisation à l'aide d'un programme de générateur aléatoire basé sur le Web. Une copie de ce document sera utilisée pour chaque centre.

Pour chaque participant, l'investigateur, ou la personne désignée autorisée, choisira la liste appropriée et ajoutera l'identifiant du participant à la liste dans l'ordre chronologique. Cette liste sera ainsi utilisée pour déterminer le traitement de l'étude que le participant recevra.

L'attribution aléatoire aura lieu lors de la visite 2 (visite de base) une fois que toutes les procédures de dépistage requises lors de la visite 1 (visite de dépistage) ont été terminées, une fois qu'il a été confirmé que le participant satisfait à tous les critères d'inclusion et d'exclusion et une fois que le participant a terminé la course de quatre semaines -en période.

Les numéros d'identification seront attribués chronologiquement dans l'ordre croissant et consécutif.

Approbation du comité d'éthique indépendant (IEC)/du comité d'examen institutionnel (IRB) :

Avant de commencer cette étude, le protocole d'étude, le résumé des caractéristiques du produit (RCP), la notice d'information du patient et le formulaire de consentement éclairé, la publicité applicable et toute autre information écrite à fournir aux participants seront examinés et approuvés par un comité d'examen institutionnel dûment constitué/ Comité d'éthique indépendant (IEC/IRB). Une déclaration signée et datée indiquant que tous les documents soumis pour examen ont été approuvés par l'IEC/IRB sera remise au commanditaire ou à la personne désignée avant que l'étude puisse commencer sur un site. La composition et la constitution de l'IEC/IRB qui a approuvé les documents seront également fournies au sponsor ou à la personne désignée.

Conduite éthique de l'étude :

Cette étude sera réalisée conformément au protocole d'étude et aux procédures opératoires normalisées (SOP) des organisations de recherche commanditaires/contractuelles (CRO). Celles-ci sont conçues pour garantir le respect des directives de bonnes pratiques cliniques (BPC), telles que décrites dans :

• Conférence internationale sur l'harmonisation des exigences techniques pour l'enregistrement des produits pharmaceutiques à usage humain (ICH) Lignes directrices tripartites harmonisées pour les bonnes pratiques cliniques 1996.
• Directive CT 2001/20/CE de l'Union européenne (UE).
• Directive 2005/28/CE de la Commission sur les BPC.
• Déclaration d'Helsinki, concernant la recherche médicale sur l'homme (1964), y compris tous les amendements jusqu'à et y compris la révision de 2008.
• Lois nationales. L'investigateur s'engage, lors de la signature du protocole d'étude, à respecter les instructions et procédures qui y sont décrites et les principes des BPC auxquelles il se conforme.

L'autorisation réglementaire d'effectuer l'étude sera obtenue conformément aux exigences réglementaires applicables. Toutes les approbations éthiques et réglementaires doivent être disponibles avant qu'un patient soit exposé à toute procédure liée à l'étude, y compris les tests de dépistage pour déterminer l'éligibilité.

Assurance:

En cas de dommage ou de blessure survenant à un patient en association avec le médicament expérimental ou sa participation à l'étude, le promoteur a une assurance qui couvre la responsabilité du promoteur, de l'investigateur et des autres personnes impliquées dans l'étude conformément aux lois de l'Irlande.

Tous les investigateurs sont des médecins diplômés et en exercice et sont donc assurés par le régime d'indemnisation clinique.