Inhibice dipeptidylpeptidázy-4 u pacientů s psoriázou s diabetem (DIP): Randomizovaná klinická studie. (DIP)

Pozadí:

Psoriáza je chronické autoimunitní kožní onemocnění postihující přibližně 2 % světové populace. Je charakterizována hyperproliferací keratinocytů, aberantní diferenciací keratinocytů a kožním zánětem.

Dipeptidyl peptidáza-4 (DPP-4) je exprimována na keratinocytech a její aktivita je upregulována u psoriázy. Inhibice DPP-4 potlačuje proliferaci keratinocytů a částečně obnovuje diferenciaci keratinocytů. Hlavním místem aktivity DPP-4 je shluk diferenciačního antigenu 26 (CD26). CD26 je marker aktivace T buněk a je klíčovou molekulou v patogenezi autoimunitních onemocnění. Byl hlášen jeden případ léčby inhibitorem DPP-4 zlepšující závažnost psoriázy.

Látky používané k léčbě psoriázy se běžně zaměřují na základní zánět. C-reaktivní protein (CRP) je citlivý, systémový marker zánětu. U lidí s diabetem 2. typu (T2DM) léčba inhibitory DPP-4 snižuje koncentrace CRP. Koncentrace CRP v séru korelují se závažností psoriázy a intervence, které snižují koncentraci CRP, mohou snížit i závažnost psoriázy. Léky, které zlepšují inzulinovou rezistenci, mohou snížit i systémový zánět a zlepšit lupénku. Již dříve jsme ukázali u pacientů s psoriázou bez T2DM (štíhlých i obézních), že koncentrace inzulínu nalačno a homeostatický model inzulínové rezistence (míry inzulínové rezistence) silně korelují s oblastí psoriázy a indexem závažnosti (PASI, míra závažnost psoriázy: r=0,48, p<0,001; r=0,49, p<0,001).

Inhibitory DPP-4 také zabraňují degradaci sekretagogů inzulínu, jako je glukagonu podobný peptid-1 (GLP-1), čímž zlepšují hyperglykémii, aniž by způsobily hypoglykémii. Díky tomuto účinku jsou inhibitory DPP-4 účinné při léčbě T2DM. Jiné intervence, které zvyšují aktivaci receptoru GLP-1, jako je roux-en-Y bypass žaludku a terapie analogem GLP-1, mohou také zlepšit závažnost psoriázy.

Již dříve jsme zaznamenali významné zlepšení u dvou pacientů s psoriázou a diabetem léčených analogem GLP-1 liraglutidem. V následné otevřené studii 7 pacientů s psoriázou i diabetem 2. typu jsme zjistili významné snížení závažnosti psoriázy a významné zlepšení kvality života po léčbě liraglutidem.

Název a popis hodnocených léčivých přípravků:

V tomto klinickém hodnocení budou použity čtyři hodnocené léčivé přípravky:

1. Januvia® 50 mg potahované tablety, což jsou potahované tablety pro perorální podání, které obsahují 50 mg inhibitoru dipeptidylpeptidázy-4 sitagliptinu.
2. Tablety Januvia® shodné s placebem, což jsou tablety, které mají identický vzhled a složení jako tablety Januvia® 50 mg s výjimkou toho, že neobsahují sitagliptin, účinnou látku.
3. Tobolky obsahující Diamicron® 80 mg tablety, což jsou tablety k perorálnímu požití, které obsahují 80 mg sulfonylurea gliklazidu; a
4. Diamicron® spárované tobolky, které budou svým vzhledem a složením identické s tobolkami obsahujícími Diamicron® 80mg tablety s výjimkou neobsahující Diamicron® 80mg tabletu.

Možná rizika a přínosy:

U více než 1 % lidí, kteří užívají tablety Januvia®, se objevila infekce horních cest dýchacích (není vyšší výskyt než u placeba), hypoglykémie (není vyšší výskyt než u placeba), bolesti hlavy nebo končetin.

Potenciální přínosy inhibice DPP-4 zahrnují snížení rizika kardiovaskulárních onemocnění a snížení rizika zlomenin kostí.

Ve studii ADVANCE účastníci náhodně přidělení k užívání tablet Diamicron s modifikovaným uvolňováním (MR)® (n=5 571) zaznamenali ve srovnání s jejich protějšky přidělenými na standardní kontrolu glukózy (n=5 569) vyšší výskyt závažné hypoglykémie (0,7 příhody na 100 pacientů za rok oproti 0,4 příhody na 100 pacientů za rok), vyšší výskyt hospitalizací (44,9 % oproti 42,8 %) a menší pokles hmotnosti (rozdíl 0,7 kg).

Na druhou stranu účastníci studie ADVANCE, kteří byli přiděleni k léčbě Diamicronem MR®, zaznamenali zlepšenou kontrolu glykémie (průměrný glykovaný hemoglobin [HbA1c] 6,5 % oproti 7,3 %), zlepšenou kontrolu krevního tlaku (průměrný systolický krevní tlak 135,5 mmHg oproti 137,9 mmHg) a snížený výskyt nové nebo zhoršující se nefropatie (4,1 % oproti 5,2 %).

Předpokládané přínosy léčby přípravkem Januvia® nebo Diamicron® u pacientů s psoriázou s diabetem 2. typu tak odůvodňují potenciální rizika.

Popis a zdůvodnění cesty podání, dávkování, dávkovacího režimu a doby léčby:

Půjde o dvoucentrovou, čtyřicettýdenní, prospektivní, randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou, zkříženou klinickou studii perorálních tablet Januvia® (sitagliptin) a perorálních tobolek Diamicron® (gliklazid) u 40 lidí s diabetem 2. a psoriáza.

První čtyři týdny účastníci, kteří dostávají sulfonylureu nebo inkretinovou terapii, přestanou tento lék užívat. Během tohoto období účastníci výzkumu nedostanou žádný hodnocený léčivý přípravek (IMP).

Po tomto čtyřtýdenním vymývacím období budou účastníci výzkumu stratifikováni podle centra, podle závažnosti psoriázy (PASI 7-10, 10,1-13 nebo >13) a podle stavu obezity (BMI 18-24,9 kg/m2, 25-29,9 kg/m2 nebo >30 kg/m2), poté budou náhodně rozděleny v poměru 1:1 pomocí bloků buď do ramene A nebo do ramene B.

Účastníci výzkumu přidělení do ramene A obdrží zásobu 50mg tablet Januvia® na 18 týdnů (inhibitor DPP-4) a dostanou šestitýdenní zásobu kapslí s placebem Diamicron® (během návštěvy 2). Účastníci výzkumu budou instruováni, aby perorálně požili dvě tablety Januvia® 50 mg jednou denně po dobu 16 týdnů (do návštěvy 5) a aby také požili jednu tobolku s placebem Diamicron® jednou denně po dobu 4 týdnů (do návštěvy 3). Pokud má účastník odhadovanou rychlost glomerulární filtrace (eGFR) nižší než 50 ml/min/1,73 m2, bude účastník instruován, aby perorálně požil jednu tabletu Januvia® 50 mg jednou denně (navíc k jednomu placebu Diamicron®). Po čtyřech týdnech obdrží účastníci výzkumu přidělení do ramene A další šestitýdenní zásobu kapslí s placebem Diamicron® za předpokladu, že nezaznamenali žádné závažné hypoglykemické epizody. V této fázi budou instruováni, aby perorálně užívali jednu tobolku dvakrát denně po dobu 4 týdnů (do návštěvy 4). Po čtyřech týdnech dostanou účastníci výzkumu přidělení do ramene A další desetitýdenní zásobu tobolek s placebem Diamicron® za předpokladu, že nezažili žádné závažné hypoglykemické epizody, a budou instruováni, aby perorálně užívali dvě tobolky dvakrát denně po dobu 8 týdnů (do návštěva 5).

Účastníci výzkumu přidělení do ramene B obdrží osmnáctitýdenní zásobu tablet s placebem Januvia® a šestitýdenní zásobu kapslí, z nichž každá obsahuje tabletu Diamicron® 80 mg (sulfonylmočovina, během návštěvy 2). Účastníci výzkumu budou instruováni, aby perorálně užívali dvě tablety Januvia® shodného s placebem jednou denně po dobu 16 týdnů (do návštěvy 5) a aby také požili jednu tobolku obsahující tabletu Diamicron® 80 mg jednou denně po dobu 4 týdnů (do návštěvy 3). Pokud má účastník odhadovanou glomerulární filtraci (eGFR) nižší než 50 ml/min/1,73 m2, bude účastník instruován, aby jednou denně perorálně požil jednu tabletu placeba Januvia® (kromě tobolek obsahujících tablety Diamicron® 80 mg). Po čtyřech týdnech obdrží účastníci výzkumu přidělení do ramene B dalších šest týdnů zásobu tobolek obsahujících 80mg tabletu Diamicron® za předpokladu, že nezaznamenali žádné závažné hypoglykemické epizody. V této fázi budou instruováni, aby perorálně užívali jednu tobolku dvakrát denně po dobu 4 týdnů (do návštěvy 4). Po čtyřech týdnech dostanou účastníci výzkumu přidělení do ramene B dalších deset týdnů zásobu tobolek obsahujících 80mg tabletu Diamicron® za předpokladu, že nezaznamenali žádné závažné hypoglykemické epizody, a budou instruováni, aby perorálně užívali dvě tobolky dvakrát denně po dobu 8 týdnů. (do návštěvy 5.

Tablety Januvia® 50 mg budou vzhledově identické jako tablety s placebem shodné s tabletami Januvia®. Podobně tobolky obsahující tabletu Diamicron® 80 mg budou vzhledově identické s tobolkami Diamicron®.

Účastníkům bude doporučeno, aby užívali Diamicron® / Diamicron® odpovídající kapsle bezprostředně před jídlem/hlavními jídly.

Po úvodních šestnácti týdnech léčby všichni účastníci výzkumu (v rameni A i rameni B) postoupí do otevřené fáze studie a dostanou zásobu 50 mg tablet Januvia® (DPP-4 inhibitor) na osmnáct týdnů a budou instruováni, aby perorálně užívali dvě tablety jednou denně po dobu šestnácti týdnů (pokud eGFR není <50 ml/min/1,73 m2, v takovém případě budou účastníci instruováni, aby perorálně požili jednu tabletu jednou denně po dobu šestnácti týdnů).

Účastníci výzkumu ani vyšetřovatelé nebudou vědět o rameni pokusu, do kterého byl účastník výzkumu zařazen (dvojitě zaslepená studie). Po šestnácti týdnech si účastníci výzkumu i výzkumníci uvědomí, že účastníci výzkumu dostávají tablety Januvia® 50 mg (otevřené prodloužení). Účastníci výzkumu budou mít zakázáno provádět jakékoli změny v dávce léků používaných k léčbě psoriázy. Pokud je hladina glykovaného hemoglobinu (HbA1c) účastníka osm týdnů po zahájení jednoho z IMP studie vyšší než 64 mmol/mol, bude ke zlepšení kontroly glykémie použita inzulinová terapie. Účastníci, kteří již dostávají léčbu metforminem, budou tento lék nadále užívat. Bude vynaloženo veškeré úsilí k tomu, aby nebyly provedeny žádné (jiné) změny v aktuálním režimu antipsoriázy nebo antidiabetických léků účastníka po dobu jeho zapojení do studie. Účastníci, kteří vyžadují inzulínovou terapii, budou odesláni do diabetologického centra ke standardnímu zahájení inzulínové terapie a ke sledování hladin glukózy v kapilárách. Jakékoli jiné léky, které jsou považovány za nezbytné pro dobré životní podmínky účastníka a nebudou interferovat se studijním lékem, mohou být podány podle uvážení zkoušejícího.

Januvia® má licenci ke zlepšení kontroly glykémie u lidí s diabetem 2. typu (T2DM). Souhrn údajů o přípravku (SPC) uvádí, že dávka přípravku Januvia® je 100 mg jednou denně (při použití tablet k perorálnímu požití). Pro účastníky výzkumu se středně závažným onemocněním ledvin (CrCl < 50 ml/min nebo eGFR < 50 ml/min/1,73 m2), Souhrn údajů o přípravku (SPC) uvádí, že dávka přípravku Januvia® je 50 mg jednou denně (při použití tablet k perorálnímu požití). V souladu s tím všichni účastníci s eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 kteří mají dostávat přípravek Januvia®, dostanou 50 mg jednou denně.

Dávka Diamicron®, která má být použita ve studii (80 mg denně zpočátku a postupně se zvyšující na 320 mg denně), je v souladu s dávkami uvedenými v SPC pro produkt na trhu.

Studijní hypotéza:

Léčba inhibitorem dipeptidylpeptidázy-4 snižuje závažnost psoriázy.

Prohlášení o průběhu zkoušky:

Tato studie bude provedena v souladu s protokolem, se směrnicemi Helsinské deklarace (viz příloha 2), s Mezinárodní konferencí harmonizačních tripartitních pokynů pro správnou klinickou praxi, se všemi platnými regulačními požadavky a legislativou na ochranu údajů (Údaje Zákon o ochraně z roku 1988 a zákon o ochraně údajů z roku 2003)

Kohorta:

Populace, která bude studována, budou pacienti s psoriázou s diabetem 2. typu.

Plánujeme zapsat celkem 40 účastníků výzkumu. Účastníci výzkumu se budou rekrutovat ze dvou center: St Vincent's University Hospital, Elm Park, Dublin 4 a Adelaide and Meath Hospital, Tallaght, Dublin 24. Tyto nemocnice poskytují ambulantní dermatologické služby. Pacienti s psoriázou navštěvující tato centra, kteří mají psoriatickou oblast a index závažnosti (PASI) vyšší než 7 a kteří byli diagnostikováni s diabetem 2. typu, budou považováni za potenciálně způsobilé účastníky výzkumu a budou pozváni k účasti na screeningové návštěvě.

Identifikace a nábor:

Potenciálně způsobilí účastníci výzkumu budou identifikováni pomocí databází pacientů ve Fakultní nemocnici St Vincent a v Adelaide and Meath Hospital a prostřednictvím přezkoumání zdravotních záznamů ve Fakultní nemocnici St Vincent a v Adelaide and Meath Hospital.

Potenciálně způsobilí účastníci výzkumu budou náborováni jedním ze dvou způsobů výzkumnými pracovníky studie nebo vhodně kvalifikovanou osobou. Jeden z těchto dvou způsobů bude během klinické návštěvy vyšetřovatelů studie nebo vhodně kvalifikovaného zástupce. Druhým ze dvou způsobů bude zaslání zvacího dopisu. Před tím, než je potenciálnímu účastníkovi výzkumu zaslán zvací dopis.

Záznam všech léků užívaných účastníky studie v měsíci před návštěvou 1 a souběžné medikace, kterou účastník během studie užívá, bude zaznamenán na příslušnou stránku formuláře Case Report Form (CRF).

Compliance léčby účastníků výzkumu bude měřena počtem pilulek. Účastníci výzkumu budou instruováni, aby na každou návštěvu přinesli otevřená, neotevřená a prázdná balení hodnocených léčivých přípravků, aby bylo možné posoudit shodu se studovanou léčbou. Záznam o všech vydaných a vrácených hodnocených léčivých přípravcích bude zdokumentován ve výdeji hodnoceného léčivého přípravku a deníku odpovědnosti. Krev odebraná během fází, kdy se předpokládá, že účastník bude užívat lékovou terapii, bude použita pro budoucí stanovení koncentrací glukózy v plazmě a glykovaného hemoglobinu. Tyto koncentrace budou také použity k zajištění souladu s přiděleným léčebným režimem.

Vzorky krve pro měření laboratorních parametrů budou odebírány mezi 08:00 a 12:00 po více než 12 hodinách nočního hladovění (s výjimkou screeningové návštěvy, kdy se účastníci mohou zúčastnit ve stavu bez lačnění) a před požitím výzkumné studie. léčivý přípravek. Krev bude odebrána starším klinikem nebo vhodně kvalifikovaným zástupcem s kompetencí a zkušenostmi v postupu venepunkce.

Během návštěvy 2 bude účastníkům výzkumu odebráno 73,5 ml krve, při návštěvách 3, 4, 6 a 7 bude odebráno 60 ml krve, při návštěvách 5 a 8 67,5 ml a při návštěvě 1 a 3 bude odebráno 30 ml krve. návštěva 9. Krev bude odebrána do zkumavek vacutainer obsahujících buď kyselinu ethylendiamintetraoctovou (EDTA), lithium heparin, fluorid sodný, aktivátor sraženiny nebo koktejl inhibitoru DPP4.

Každý účastník výzkumu bude požádán, aby při 2. návštěvě poskytl vzorek krve pro genetickou analýzu. Tyto genetické vzorky budou analyzovány za účelem pokusu určit genetický a/nebo epigenetický profil, který předpovídá nejlepší odpověď na terapii inhibitorem DPP-4.

Plná krev bude uchovávána pro budoucí extrakci DNA pomocí protokolů podrobně popsaných v pokynech Molecular Medicine Ireland pro standardizované biobankování (první vydání 2010). To zahrnuje odběr krve do krevní zkumavky obsahující EDTA a skladování krevní zkumavky při -20 °C v bezpečných vyhrazených mrazicích boxech ve výzkumných laboratořích ve vzdělávacím a výzkumném centru ve Fakultní nemocnici St Vincent. Krev bude uložena do 12 hodin od odběru krve.

Krev, která byla uložena pro budoucí extrakci DNA, bude po dokončení analýz DNA zničena. Likvidace tohoto materiálu bude v souladu se současnou praxí v této jednotce a s písemnými protokoly platnými v této jednotce. Likvidace bude zahrnovat použití kontejnerů na pevný plastový odpad, které budou odeslány ke spálení.

Pro ochranu identity účastníka výzkumu bude zkoušejícím nebo pověřeným zástupcem přidělen jedinečný identifikační kód genetickému vzorku každého účastníka, který bude použit místo jména účastníka. Tato kódovaná forma identifikace se místo jména účastníka objeví na všech dokumentech/databázích.

Plán statistické analýzy:

Demografické a výchozí klinické údaje budou shrnuty pomocí deskriptivních statistik podle léčebných skupin. Podobně budou primární a sekundární proměnné účinnosti shrnuty pomocí deskriptivní statistiky podle léčebné skupiny.

Údaje od účastníků výzkumu, kteří nejsou zařazeni do žádné z větví studie a kteří nedostanou žádný hodnocený léčivý přípravek, budou ze statistických analýz vyloučeni.

K testování významných rozdílů mezi soubory získaných dat budou použity T testy (nebo vhodná alternativa pro neparametrická data), využívající oboustranné testy. Nezávislý test vzorků T bude použit k posouzení rozdílů mezi účinky testovaného produktu (Januvia®) ve srovnání s rozdíly srovnávacího produktu (Diamicron®). K testování významných rozdílů v kategoriálních proměnných mezi soubory získaných dat budou použity analýzy chí kvadrát.

Podskupinové analýzy budou provedeny u těch účastníků výzkumu, kteří:

dokončit hodnocení návštěvy 6; mít těžkou psoriázu; mít nezávažnou psoriázu; jsou muži; jsou ženy; jsou obézní; a jsou starší 45 let.

Balení a značení:

Všechny studované léky budou označeny a skladovány v souladu s přílohou 13 pokynů EU pro správnou výrobní praxi s ohledem na hodnocené humánní léčivé přípravky, SPC a nemocniční postupy.

Poté budou provedena následující hodnocení studie:

Screeningová návštěva (1. návštěva, týden -4)

1. Kontrola podle kritérií pro zařazení a vyloučení pro potvrzení vhodnosti účasti ve studii;
2. Demografická informace;
3. Získání podrobné anamnézy (dříve diagnostikovaná onemocnění atd.);
4. Získání podrobné anamnézy léků za předchozích 6 měsíců;
5. Měření hmotnosti, krevního tlaku a srdeční frekvence;
6. Provádění těhotenského testu na základě moči (pouze ženy ve fertilním věku);
7. Hodnocení PASI; a
8. odběr krve pro laboratorní vyšetření, jak je uvedeno v tabulce 2; Laboratorní parametry výše.

Výchozí stav (návštěva 2, den 0) Potenciální účastník výzkumu se vrátí na základní návštěvu tři až pět týdnů po screeningové návštěvě.

Budou provedena tato hodnocení:

1. Vyplnění dotazníků kvality života účastníkem výzkumu (Dermatologický index kvality života (DLQI); pětipoložkový dotazník EuroQol (EQ-5D); Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS); a Stanford HAQ 8-Item Disability Scale (HAQ-8 );
2. Záznam nežádoucích událostí;
3. Záznam změn v souběžné medikaci;
4. Měření výšky, hmotnosti, krevního tlaku a srdeční frekvence;
5. Provádění těhotenského testu na základě moči (pouze ženy ve fertilním věku);
6. Hodnocení PASI; a
7. odběr krve pro laboratorní vyšetření, jak je uvedeno v tabulce 2; Laboratorní parametry.

Pokud je účastník ochoten, provede zkušený lékař za použití sterilní techniky kožní biopsii ke stanovení počtu kožních imunitních buněk a hladiny prozánětlivých proteinů v kůži.

1. léčebná návštěva (návštěva 3, týden 4 +/- 7 dní)

Budou provedena tato hodnocení:

1. Vyplnění dotazníků o kvalitě života účastníkem výzkumu, jak je podrobně popsáno v základní návštěvě výše;
2. Záznam nežádoucích událostí;
3. Záznam změn v souběžné medikaci;
4. Hodnocení kompliance studovaného léku (počet pilulek);
5. Měření hmotnosti, krevního tlaku a srdeční frekvence;
6. Hodnocení PASI; a
7. odběr krve pro laboratorní vyšetření, jak je uvedeno v tabulce 2; Laboratorní parametry výše.

2. léčebná návštěva (návštěva 4, týden 8 +/- 7 dní)

Budou provedena tato hodnocení:

1. Vyplnění dotazníků o kvalitě života účastníkem výzkumu, jak je podrobně popsáno v základní návštěvě výše;
2. Záznam nežádoucích událostí;
3. Záznam změn v souběžné medikaci;
4. Hodnocení kompliance studovaného léku (počet pilulek);
5. Měření hmotnosti, krevního tlaku a srdeční frekvence;
6. Hodnocení PASI; a
7. odběr krve pro laboratorní vyšetření, jak je uvedeno v tabulce 2; Laboratorní parametry výše.

3. léčebná návštěva (5. návštěva, 16. týden +/- 7 dní)

Budou provedena tato hodnocení:

1. Vyplnění dotazníků o kvalitě života účastníkem výzkumu, jak je podrobně popsáno v základní návštěvě výše;
2. Záznam nežádoucích událostí;
3. Záznam změn v souběžné medikaci;
4. Hodnocení kompliance studovaného léku (počet pilulek);
5. Sběr nepoužitého zkoumaného léčivého přípravku;
6. Měření hmotnosti, krevního tlaku a srdeční frekvence;
7. Hodnocení PASI; a
8. odběr krve pro laboratorní vyšetření, jak je uvedeno v tabulce 2; Laboratorní parametry výše.

Pokud je účastník ochoten a nechal si provést biopsii kůže během návštěvy 2, bude provedena biopsie kůže za použití sterilní techniky zkušeným lékařem, aby se určil počet kožních imunitních buněk a hladina kožních prozánětlivých proteinů.

4. léčebná návštěva (návštěva 6, týden 20 +/- 7 dní)

Budou provedena tato hodnocení:

1. Vyplnění dotazníků o kvalitě života účastníkem výzkumu, jak je podrobně popsáno v základní návštěvě výše;
2. Záznam nežádoucích událostí;
3. Záznam změn v souběžné medikaci;
4. Hodnocení kompliance studovaného léku (počet pilulek);
5. Měření hmotnosti, krevního tlaku a srdeční frekvence;
6. Hodnocení PASI; a
7. odběr krve pro laboratorní vyšetření, jak je uvedeno v tabulce 2; Laboratorní parametry výše.

5. léčebná návštěva (návštěva 7, týden 24 +/- 7 dní)

Budou provedena tato hodnocení:

1. Vyplnění dotazníků o kvalitě života účastníkem výzkumu, jak je podrobně popsáno v základní návštěvě výše;
2. Záznam nežádoucích událostí;
3. Záznam změn v souběžné medikaci;
4. Hodnocení kompliance studovaného léku (počet pilulek);
5. Měření hmotnosti, krevního tlaku a srdeční frekvence;
6. Hodnocení PASI; a
7. odběr krve pro laboratorní vyšetření, jak je uvedeno v tabulce 2; Laboratorní parametry výše.

Návštěva na konci léčby (návštěva 8, týden 32 +/- 7 dní)

Budou provedena tato hodnocení:

1. Vyplnění dotazníků o kvalitě života účastníkem výzkumu, jak je podrobně popsáno v základní návštěvě výše;
2. Záznam nežádoucích událostí;
3. Záznam změn v souběžné medikaci;
4. Hodnocení kompliance studovaného léku (počet pilulek);
5. Sběr nepoužitého zkoumaného léčivého přípravku;
6. Měření hmotnosti, krevního tlaku a srdeční frekvence;
7. Hodnocení PASI; a
8. odběr krve pro laboratorní vyšetření, jak je uvedeno v tabulce 2; Laboratorní parametry výše.

Pokud je účastník ochoten a nechal si provést biopsii kůže během návštěvy 2, bude provedena biopsie kůže za použití sterilní techniky zkušeným lékařem, aby se určil počet kožních imunitních buněk a hladina kožních prozánětlivých proteinů.

Konec studijní návštěvy (návštěva 9, týden 36 +/- 7 dní)

Budou provedena tato hodnocení:

1. Záznam nežádoucích událostí;
2. Záznam změn v souběžné medikaci;
3. Měření hmotnosti, krevního tlaku a srdeční frekvence;
4. Provádění těhotenského testu na základě moči (pouze ženy ve fertilním věku); a
5. odběr krve pro laboratorní vyšetření, jak je uvedeno v tabulce 2; Laboratorní parametry výše.

Návštěva předčasného ukončení studie Všem účastníkům výzkumu, kteří předčasně odstoupí ze studie, bude doporučeno, aby souhlasili s návštěvou předčasného ukončení studie.

Pokud účastník výzkumu před 36. týdnem předčasně odstoupí ze studie, bude v CRF uvedena samostatná sekce.

Účast účastníka výzkumu v této studii skončí po ukončení návštěvy na konci studie (nebo návštěvy předčasného ukončení, pokud je to relevantní). Jakmile účastníci dokončí své zapojení do této studie, bude jim poskytnuta standardní léčba od jejich obvyklých poskytovatelů zdravotní péče.

Nežádoucí události:

Komplexní hodnocení jakékoli zjevné toxicity, se kterou se účastník výzkumu setkal, bude prováděno v průběhu studie od okamžiku, kdy účastník podepsal informovaný souhlas.

Nežádoucí příhody (AE) považované za související se studovaným lékem na konci studijní návštěvy (nebo návštěvy předčasného vyřazení, je-li to relevantní) budou sledovány, dokud nebude účastník stabilní nebo dokud se AE nevyřeší nebo dokud nebude účastník ztracen pro sledování.

Jakýkoli zdravotní stav nebo klinicky významná laboratorní abnormalita s datem nástupu před základní návštěvou a nesouvisející s postupem spojeným s protokolem není AE. Bude považován za již existující.

Úplné a náležité údaje o všech nežádoucích příhodách (pozorovaných, dobrovolných nebo vyvolaných) během vykazovaného období budou průběžně hlášeny na stránkách Formulář nežádoucí příhody ve formuláři hlášení případu. Zkoušející klasifikuje závažnost nežádoucí příhody. Zkoušející bude systematicky posuzovat vztah nežádoucí příhody k hodnocenému léčivému přípravku.

Hlášení závažných nežádoucích příhod (SAE) Informace o všech závažných nežádoucích příhodách budou shromážděny a zaznamenány do formuláře hlášení SAE. Každou SAE musí vyšetřovatel nebo pověřená osoba nahlásit sponzorovi do 24 hodin od zjištění jejího výskytu.

Při rozhodování o tom, zda je urychlené hlášení vhodné v jiných situacích, jako jsou důležité lékařské události, které nemusí bezprostředně ohrožovat život nebo vést k úmrtí nebo hospitalizaci, ale mohou ohrozit účastníka výzkumu nebo mohou vyžadovat zásah k prevenci, bude použit lékařský a vědecký úsudek. jeden z dalších výsledků uvedených ve výše uvedené definici. Ty budou rovněž považovány za závažné.

Zdůvodnění populace a způsob odhadu:

Na dvě místa plánujeme zapsat celkem 40 účastníků výzkumu. Primárním cílem výzkumného projektu je určit změnu v oblasti psoriázy a indexu závažnosti (ΔPASI) během 16 týdnů léčby inhibitorem dipeptidylpeptidázy-4 (Januvia®, 100 mg denně nebo 50 mg denně pro účastníky se středně závažným onemocněním ledvin ) u pacientů s psoriázou s diabetem 2. typu. To bude porovnáno s ΔPASI u pacientů s psoriázou s diabetem 2. typu během 16 týdnů léčby komparátorem (Diamicron® 80 mg až 320 mg denně).

Mittal a kol. již dříve stanovili účinek dvanáctitýdenní léčby pioglitazonem (který snižuje hladinu glukózy) na pokles PASI u 41 pacientů s psoriázou, kteří zahajují léčbu acitretinem18. Pokles PASI byl 64,2 % (95% interval spolehlivosti (CI) 49,2 %-79,3 %) u pacientů léčených pioglitazonem ve srovnání s poklesem o 51,7 % (95 % IS, 38,7 %-64,7 %) u pacientů léčených placebem (p=0,04).

Na základě těchto údajů a za předpokladu 33% míry předčasného ukončení jsme vypočítali, že budeme vyžadovat, aby 40 účastníků výzkumu detekovalo větší než 5% rozdíl ve změně PASI s 80% silou na 5% hladině významnosti.

Metoda randomizace:

Jednotkou randomizace bude individuální účastník výzkumu. Po stratifikaci podle centra, podle závažnosti psoriázy (PASI 7-10, 10,1-13 nebo >13) a podle stavu obezity (BMI 18-24,9 kg/m2, 25-29,9 kg/m2 nebo >30 kg/m2) 40 účastníkům výzkumu bude náhodně přiděleno v poměru 1:1 pomocí bloků po 2, kteří obdrží buď:

1. tablety Januvia® následované tabletami Januvia®; NEBO
2. Tobolky Diamicron® následované tabletami Januvia®.

Abychom toho dosáhli, připravili jsme 9 randomizačních seznamů pomocí webového programu pro generátor náhodných čísel. Pro každé středisko bude použita jedna kopie tohoto dokumentu.

Pro každého účastníka zkoušející nebo pověřená osoba vybere příslušný seznam a přidá identifikátor účastníka do seznamu v chronologickém pořadí. Tento seznam se tak použije k určení studijní léčby, kterou účastník obdrží.

Náhodné rozdělení proběhne při návštěvě 2 (základní návštěva), jakmile budou dokončeny všechny screeningové postupy požadované při návštěvě 1 (screeningová návštěva), jakmile bude potvrzeno, že účastník splňuje všechna kritéria pro zařazení a vyloučení, a jakmile účastník dokončí čtyřtýdenní běh -v období.

Identifikační čísla budou přidělována chronologicky za sebou, vzestupně.

Schválení nezávislé etické komise (IEC) / institucionálního kontrolního výboru (IRB):

Před zahájením této studie protokol studie, Souhrn údajů o přípravku (SPC), Příbalová informace pro pacienty a Formulář informovaného souhlasu, příslušná reklama a jakékoli další písemné informace, které mají být poskytnuty účastníkům, zkontroluje a schválí řádně sestavená Institucionální kontrolní komise/ Nezávislá etická komise (IEC/IRB). Podepsané a datované prohlášení, že všechny dokumenty předložené k přezkoumání byly schváleny IEC/IRB, bude předáno sponzorovi nebo zmocněnci před zahájením studie na místě. Členství a složení IEC/IRB, která schválila dokumenty, bude rovněž poskytnuto sponzorovi nebo pověřené osobě.

Etické chování studie:

Tato studie bude provedena v souladu s protokolem studie a v souladu se standardními operačními postupy (SOP) sponzorských/smluvních výzkumných organizací (CRO). Ty jsou navrženy tak, aby zajistily dodržování pokynů správné klinické praxe (GCP), jak je popsáno v:

• Mezinárodní konference o harmonizaci technických požadavků na registraci léčiv pro humánní použití (ICH) Harmonizované tripartitní pokyny pro správnou klinickou praxi 1996.
• Směrnice Evropské unie (EU) CT 2001/20/EC.
• Směrnice komise GCP 2005/28/ES.
• Helsinská deklarace o lékařském výzkumu na lidech (1964) včetně všech změn až do revize z roku 2008 včetně.
• Národní zákony. Zkoušející souhlasí, že při podpisu Protokolu studie bude dodržovat pokyny a postupy v něm popsané a zásady GCP, kterým odpovídá.

Regulační povolení k provedení studie bude získáno v souladu s platnými regulačními požadavky. Předtím, než je pacient vystaven jakémukoli postupu souvisejícímu se studií, včetně screeningových testů k určení způsobilosti, musí být k dispozici všechna etická a regulační schválení.

Pojištění:

Pro případ poškození nebo zranění pacienta v souvislosti s hodnoceným léčivým přípravkem nebo jeho účastí ve studii má zadavatel pojištění, které kryje odpovědnost zadavatele, zkoušejícího a dalších osob zapojených do studie v souladu s zákony Irska.

Všichni zkoušející jsou kvalifikovaní a praktičtí lékaři, a jsou tedy pojištěni v rámci programu klinického odškodnění.