Inibição da Dipeptidil Peptidase-4 em Pacientes com Psoríase com Diabetes (DIP): Um Estudo Clínico Randomizado. (DIP)

Fundo:

A psoríase é uma doença cutânea autoimune crônica que afeta aproximadamente 2% da população mundial. Caracteriza-se por hiperproliferação de queratinócitos, diferenciação aberrante de queratinócitos e inflamação cutânea.

A dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) é expressa em queratinócitos e sua atividade é regulada positivamente na psoríase. A inibição de DPP-4 suprime a proliferação de queratinócitos e restaura parcialmente a diferenciação de queratinócitos. O principal local de atividade da DPP-4 é o cluster de antígeno de diferenciação 26 (CD26). CD26 é um marcador de ativação de células T e é uma molécula chave na patogênese de doenças autoimunes. Foi relatado um caso de terapia com inibidores de DPP-4 melhorando a gravidade da psoríase.

Os agentes usados ​​para tratar a psoríase geralmente visam a inflamação subjacente. A proteína C-reativa (PCR) é um marcador sistêmico e sensível de inflamação. Em pessoas com diabetes tipo 2 (T2DM), a terapia com inibidores de DPP-4 diminui as concentrações de PCR. As concentrações séricas de PCR correlacionam-se com a gravidade da psoríase e as intervenções que diminuem a concentração de PCR podem diminuir também a gravidade da psoríase. Medicamentos que melhoram a resistência à insulina também podem diminuir a inflamação sistêmica e melhorar a psoríase. Mostramos anteriormente, em pacientes com psoríase sem DM2 (tanto magros quanto obesos), que a concentração de insulina em jejum e o modelo homeostático de resistência à insulina (medidas de resistência à insulina) se correlacionam fortemente com a área de psoríase e o índice de gravidade (PASI, uma medida de gravidade da psoríase: r=0,48, p<0,001; r=0,49, p<0,001).

Os inibidores de DPP-4 também previnem a degradação de secretagogos de insulina, como o peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1), melhorando assim a hiperglicemia sem causar hipoglicemia. Devido a esse efeito, os inibidores da DPP-4 são eficazes no tratamento do DM2. Outras intervenções que aumentam a ativação do receptor de GLP-1, como a cirurgia de bypass gástrico em Y de Roux e a terapia com análogos de GLP-1, também podem melhorar a gravidade da psoríase.

Relatamos anteriormente uma melhora significativa em dois pacientes com psoríase e diabetes tratados com o análogo de GLP-1 liraglutida. Em um estudo aberto subsequente de 7 pacientes com psoríase e diabetes tipo 2, encontramos uma redução significativa na gravidade da psoríase e uma melhora significativa na qualidade de vida após o tratamento com liraglutida.

Nome e Descrição do(s) Medicamento(s) Experimental(ais):

Quatro medicamentos experimentais serão utilizados neste ensaio clínico:

1. Januvia® 50 mg comprimidos revestidos por película, que são comprimidos revestidos por película para ingestão oral que contêm 50 mg do inibidor da dipeptidil peptidase-4 sitagliptina.
2. Januvia® comprimidos placebo combinados, que são comprimidos com aparência e composição idênticas aos comprimidos Januvia® 50 mg, exceto por não conter sitagliptina, o ingrediente ativo.
3. Cápsulas contendo Diamicron® 80mg comprimidos, que são comprimidos para ingestão oral que contém 80mg da sulfonilureia gliclazida; e
4. Diamicron® cápsulas combinadas, que serão idênticas em aparência e composição às cápsulas contendo comprimidos de Diamicron® 80mg, exceto por não conterem comprimidos de Diamicron® 80mg.

Possíveis riscos e benefícios:

Mais de 1% das pessoas que tomam comprimidos de Januvia® apresentam infecção do trato respiratório superior (incidência não maior do que com placebo), hipoglicemia (incidência não maior do que com placebo), dor de cabeça ou dor nos membros.

Os benefícios potenciais da inibição da DPP-4 incluem diminuição do risco de doença cardiovascular e diminuição do risco de fratura óssea.

No estudo ADVANCE, os participantes alocados aleatoriamente para receber os comprimidos de liberação modificada (MR)® de Diamicron (n=5.571), quando comparados aos seus homólogos alocados para o controle padrão da glicose (n=5.569), experimentaram uma maior incidência de hipoglicemia grave (0,7 eventos por 100 pacientes por ano versus 0,4 eventos por 100 pacientes por ano), maior incidência de hospitalização (44,9% versus 42,8%) e menor perda de peso (0,7kg na diferença).

Por outro lado, os participantes do estudo ADVANCE que foram alocados para receber Diamicron MR® experimentaram controle glicêmico aprimorado (hemoglobina glicada média [HbA1c] 6,5% versus 7,3%), controle da pressão arterial aprimorado (pressão arterial sistólica média 135,5 mmHg versus 137,9 mmHg) e uma diminuição da incidência de nefropatia nova ou agravada (4,1% versus 5,2%).

Os benefícios antecipados da terapia com Januvia® ou Diamicron® em pacientes com psoríase e diabetes tipo 2 justificam os riscos potenciais.

Descrição e justificativa da via de administração, dosagem, esquema posológico e período de tratamento:

Este será um ensaio clínico cruzado, prospectivo, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de dois centros, quarenta semanas, de comprimidos orais de Januvia® (sitagliptina) e cápsulas orais de Diamicron® (gliclazida) em 40 pessoas com diabetes tipo 2 e psoríase.

Durante as primeiras quatro semanas, os participantes que estiverem recebendo terapia com sulfonilureia ou incretina pararão de tomar este medicamento. Durante este período, os participantes da pesquisa não receberão nenhum medicamento experimental (PIM).

Após esse período de quatro semanas, os participantes da pesquisa serão estratificados por centro, gravidade da psoríase (PASI 7-10, 10,1-13 ou > 13) e status de obesidade (IMC 18-24,9 kg/m2, 25-29,9kg/m2 ou >30kg/m2) após o que serão alocados aleatoriamente, em uma proporção de 1:1 usando blocos, para o Braço A ou para o Braço B.

Os participantes da pesquisa alocados para o Braço A receberão um suprimento de dezoito semanas de Januvia® 50mg comprimidos (inibidor DPP-4) e receberão um suprimento de seis semanas de cápsulas de placebo combinadas Diamicron® (durante a visita 2). Os participantes da pesquisa serão instruídos a ingerir por via oral dois comprimidos de Januvia® 50mg uma vez ao dia por 16 semanas (até a visita 5) e ingerir também uma cápsula de placebo combinada Diamicron® uma vez ao dia por 4 semanas (até a visita 3). Se um participante tiver uma taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) inferior a 50ml/min/1,73m2, o participante será instruído a ingerir oralmente um comprimido de Januvia® 50mg uma vez ao dia (além de um placebo compatível com Diamicron®). Após quatro semanas, os participantes da pesquisa alocados para o Grupo A receberão um suprimento adicional de seis semanas de cápsulas de placebo combinadas Diamicron®, desde que não tenham sofrido nenhum episódio hipoglicêmico grave. Nesta fase, eles serão instruídos a ingerir uma cápsula por via oral duas vezes ao dia por 4 semanas (até a visita 4). Após quatro semanas, os participantes da pesquisa alocados para o Grupo A receberão um suprimento adicional de dez semanas de cápsulas placebo combinadas de Diamicron®, desde que não tenham apresentado episódios hipoglicêmicos graves, e serão instruídos a ingerir oralmente duas cápsulas duas vezes ao dia por 8 semanas (até visita 5).

Os participantes da pesquisa alocados para o Braço B receberão um suprimento de dezoito semanas de comprimidos de placebo combinados Januvia® e receberão um suprimento de seis semanas de cápsulas, cada uma contendo um comprimido de Diamicron® 80 mg (sulfonilureia, durante a visita 2). Os participantes da pesquisa serão instruídos a ingerir oralmente dois comprimidos de Januvia® combinados com placebo uma vez ao dia por 16 semanas (até a visita 5) e ingerir também uma cápsula contendo um comprimido de Diamicron® 80mg uma vez ao dia por 4 semanas (até a visita 3). Se um participante tiver uma taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) inferior a 50ml/min/1,73m2, o participante será instruído a ingerir oralmente um comprimido de placebo combinado Januvia® uma vez ao dia (além de cápsulas contendo comprimidos de Diamicron® 80mg). Após quatro semanas, os participantes da pesquisa alocados para o Grupo B receberão um suprimento adicional de seis semanas de cápsulas contendo um comprimido de Diamicron® 80 mg, desde que não tenham apresentado episódios hipoglicêmicos graves. Nesta fase, eles serão instruídos a ingerir uma cápsula por via oral duas vezes ao dia por 4 semanas (até a visita 4). Após quatro semanas, os participantes da pesquisa alocados para o Braço B receberão mais dez semanas de suprimento de cápsulas contendo um comprimido de Diamicron® 80mg, desde que não tenham apresentado episódios hipoglicêmicos graves, e serão instruídos a ingerir oralmente duas cápsulas duas vezes ao dia por 8 semanas (até visita 5).

Os comprimidos de Januvia® 50 mg serão idênticos em aparência aos comprimidos placebo combinados de Januvia®. Da mesma forma, as cápsulas contendo um comprimido de Diamicron® 80 mg serão idênticas em aparência às cápsulas combinadas de Diamicron®.

Os participantes serão aconselhados a tomar as cápsulas combinadas Diamicron® / Diamicron® imediatamente antes da ingestão de alimentos/refeições principais.

Após as dezesseis semanas iniciais de tratamento, todos os participantes da pesquisa (tanto no Braço A quanto no Braço B) progredirão para a fase aberta do estudo e receberão um suprimento de dezoito semanas de comprimidos Januvia® 50mg (DPP-4 Inhibitor) e serão instruídos a ingerir oralmente dois comprimidos uma vez ao dia durante dezesseis semanas (a menos que a eGFR seja <50ml/min/1,73m2, caso em que os participantes serão instruídos a ingerir oralmente um comprimido uma vez ao dia durante as dezesseis semanas).

Nem os participantes da pesquisa nem os investigadores estarão cientes do braço do estudo ao qual o participante da pesquisa foi alocado (estudo duplo-cego). Após dezesseis semanas, tanto os participantes da pesquisa quanto os investigadores estarão cientes de que os participantes da pesquisa estão recebendo comprimidos Januvia® 50mg (extensão aberta). Os participantes da pesquisa serão proibidos de fazer qualquer alteração na dose dos medicamentos usados ​​para tratar a psoríase. Se o nível de hemoglobina glicada no plasma de um participante (HbA1c) estiver acima de 64mmol/mol oito semanas após o início de um dos IMPs do estudo, a terapia com insulina será usada para melhorar o controle glicêmico. Os participantes que já estão recebendo terapia com metformina continuarão a tomar este medicamento. Todo esforço será feito para não fazer nenhuma (outra) alteração no regime atual de medicamentos antipsoríase ou antidiabéticos do participante durante o período de seu envolvimento no estudo. Os participantes que necessitam de terapia com insulina serão encaminhados ao centro de diabetes para o início padrão da terapia com insulina e para monitoramento dos níveis de glicose capilar. Quaisquer outros medicamentos considerados necessários para o bem-estar do participante e que não interfiram com a medicação do estudo podem ser administrados a critério do Investigador.

Januvia® é licenciado para melhorar o controle glicêmico para pessoas com diabetes tipo 2 (T2DM). O Resumo das Características do Produto (SPC) afirma que a dose de Januvia® é de 100 mg uma vez ao dia (usando comprimidos para ingestão oral). Para participantes da pesquisa com doença renal moderada (CrCl < 50 ml/min ou eGFR < 50 ml/min/1,73m2), o Resumo das Características do Produto (SPC) afirma que a dose de Januvia® é de 50 mg uma vez ao dia (usando comprimidos para ingestão oral). De acordo com isso, todos os participantes com eGFR < 50ml/min/1,73m2 que devem receber Januvia® receberão 50 mg uma vez ao dia.

A dose de Diamicron® a ser utilizada no estudo (80mg por dia inicialmente e aumentando para 320mg por dia em etapas sucessivas) é compatível com as doses indicadas no RCM do produto comercializado.

Hipótese do estudo:

A terapia com inibidores da dipeptidil peptidase-4 diminui a gravidade da psoríase.

Declaração de Conduta do Julgamento:

Este estudo será conduzido em conformidade com o protocolo, com as diretrizes da Declaração de Helsinque (ver Apêndice 2), com a Conferência Internacional de Harmonização Tripartida Diretriz de Boas Práticas Clínicas, com todos os requisitos regulatórios aplicáveis ​​e com a legislação de proteção de dados (Data Lei de Proteção de 1988 e Lei de Emenda de Proteção de Dados de 2003)

Coorte:

A população a ser estudada será de pacientes com psoríase e diabetes tipo 2.

Planejamos inscrever 40 participantes da pesquisa no total. Os participantes da pesquisa serão recrutados em dois centros: St Vincent's University Hospital, Elm Park, Dublin 4 e Adelaide and Meath Hospital, Tallaght, Dublin 24. Esses hospitais oferecem serviços de dermatologia ambulatorial. Os pacientes com psoríase atendidos nesses centros com índice de área e gravidade da psoríase (PASI) superior a 7 e que foram diagnosticados com diabetes tipo 2 serão considerados participantes de pesquisa potencialmente elegíveis e serão convidados a participar de uma consulta de triagem.

Identificação e Recrutamento:

Os participantes de pesquisa potencialmente elegíveis serão identificados por meio do uso de bancos de dados de pacientes no St Vincent's University Hospital e no Adelaide and Meath Hospital e por meio da revisão dos registros de saúde no St Vincent's University Hospital e no Adelaide and Meath Hospital.

Os participantes de pesquisa potencialmente elegíveis serão recrutados de duas maneiras pelos investigadores do estudo ou pessoa designada adequadamente. Uma dessas duas maneiras será durante uma visita clínica pelos investigadores do estudo ou pessoa designada adequadamente. A outra das duas maneiras será enviar uma carta de convite. Antes de um potencial participante da pesquisa receber uma carta de convite.

Um registro de todos os medicamentos tomados pelos participantes do estudo no mês anterior à visita 1 e a medicação concomitante que um participante toma durante o estudo será registrado na página apropriada do Formulário de Relato de Caso (CRF).

A adesão ao tratamento dos participantes da pesquisa será medida pela contagem de comprimidos. Os participantes da pesquisa serão instruídos a trazer embalagens de medicamentos experimentais abertas, fechadas e vazias para cada visita, a fim de permitir a avaliação da adesão ao tratamento do estudo. Um registro de todos os medicamentos experimentais dispensados ​​e devolvidos será documentado no registro de distribuição e prestação de contas do medicamento experimental. O sangue coletado durante os estágios em que se espera que o participante esteja recebendo terapia medicamentosa será usado para determinação futura das concentrações plasmáticas de glicose e hemoglobina glicada. Essas concentrações também serão usadas para ajudar a verificar a conformidade com o regime de tratamento alocado.

Amostras de sangue para medição de parâmetros laboratoriais serão coletadas entre 08:00 e 12:00 após um jejum noturno superior a 12 horas (com exceção da visita de triagem, quando os participantes podem comparecer sem jejum) e antes da ingestão do estudo investigacional medicamento. O sangue será coletado por um clínico sênior, ou pessoa designada adequadamente qualificada, com competência e experiência no procedimento de punção venosa.

73,5 ml de sangue serão coletados dos participantes da pesquisa durante a visita 2, 60 ml de sangue serão coletados durante as visitas 3, 4, 6 e 7, 67,5 ml durante as visitas 5 e 8 e 30 ml de sangue serão coletados durante a visita 1 e visita 9. O sangue será coletado em tubos vacutainer contendo ácido etilenodiaminotetracético (EDTA), heparina de lítio, fluoreto de sódio, ativador de coágulo ou um coquetel inibidor de DPP4.

Cada participante da pesquisa será solicitado a fornecer uma amostra de sangue para análise genética na 2ª visita. Essas amostras genéticas serão analisadas para tentar determinar o perfil genético e/ou epigenético que prevê a melhor resposta à terapia com inibidores de DPP-4.

O sangue total será armazenado para futura extração de DNA usando os protocolos detalhados na Molecular Medicine Ireland Guideline for Standardized Biobanking (First Edition 2010). Isso envolve a coleta de sangue em um tubo de sangue contendo EDTA e o armazenamento do tubo de sangue a -20°C em freezers seguros e dedicados nos Laboratórios de Pesquisa do Centro de Educação e Pesquisa do Hospital Universitário de St Vincent. O sangue será armazenado dentro de 12 horas após a coleta de sangue.

O sangue que foi armazenado para futura extração de DNA será destruído assim que as análises de DNA forem concluídas. O descarte deste material será feito de acordo com a prática atual desta unidade e com os protocolos escritos em vigor nesta unidade. A eliminação envolverá a utilização de contentores de resíduos sólidos de plástico que serão enviados para incineração.

Para proteger a identidade do participante da pesquisa, um código de identificação exclusivo será atribuído pelo Investigador, ou representante autorizado, à amostra genética de cada participante e usado no lugar do nome do participante. Esta forma codificada de identificação, ao invés do nome do participante, aparecerá em todos os documentos/bancos de dados.

Plano de Análise Estatística:

Dados demográficos e clínicos basais serão resumidos usando estatísticas descritivas por grupo de tratamento. Da mesma forma, as variáveis ​​de eficácia primária e secundária serão resumidas usando estatísticas descritivas por grupo de tratamento.

Os dados dos participantes da pesquisa que não estão alocados em nenhum dos braços do estudo e que não recebem um suprimento de nenhum dos medicamentos experimentais serão excluídos das análises estatísticas.

Testes T (ou a alternativa apropriada para dados não paramétricos), usando testes bilaterais, serão usados ​​para testar diferenças significativas entre os conjuntos de dados obtidos. O teste T de amostras independentes será usado para avaliar as diferenças entre os efeitos do produto de teste (Januvia®) em comparação com as diferenças do produto comparador (Diamicron®). Análises de qui-quadrado serão usadas para testar diferenças significativas em variáveis ​​categóricas entre os conjuntos de dados obtidos.

As análises de subgrupo serão realizadas nos participantes da pesquisa que:

complete a avaliação da visita 6; tem psoríase grave; tem psoríase não grave; são do sexo masculino; são do sexo feminino; são obesos; e têm mais de 45 anos.

Embalagem e Rotulagem:

Todos os medicamentos do estudo serão rotulados e armazenados de acordo com o Anexo 13 das diretrizes da UE de boas práticas de fabricação em relação a medicamentos experimentais para uso humano, o SPC e procedimentos hospitalares.

As seguintes avaliações do estudo serão então realizadas:

Visita de Triagem (Visita 1, semana -4)

1. Verificar os critérios de inclusão e exclusão para confirmar a adequação para participar do estudo;
2. Informação demográfica;
3. Obtenção de um histórico médico detalhado (doenças previamente diagnosticadas, etc.);
4. Obtenção de um histórico detalhado de medicamentos nos últimos 6 meses;
5. Medição de peso, pressão arterial e frequência cardíaca;
6. Realização de um teste de gravidez à base de urina (apenas mulheres com potencial para engravidar);
7. Avaliação do PASI; e
8. Amostragem de sangue para exame laboratorial conforme especificado na Tabela 2; Parâmetros laboratoriais acima.

Linha de base (Visita 2, Dia 0) O potencial participante da pesquisa retornará para a visita de linha de base três a cinco semanas após a visita de triagem.

Serão realizadas as seguintes avaliações:

1. Preenchimento de questionários de qualidade de vida pelo participante da pesquisa (Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia (DLQI); questionário EuroQol de cinco itens (EQ-5D); Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão (HADS); e Escala de Incapacidade de 8 Itens HAQ de Stanford (HAQ-8 );
2. Registro de eventos adversos;
3. Registo de alterações na medicação concomitante;
4. Medição de altura, peso, pressão arterial e frequência cardíaca;
5. Realização de um teste de gravidez à base de urina (apenas mulheres com potencial para engravidar);
6. Avaliação do PASI; e
7. Amostragem de sangue para exame laboratorial conforme especificado na Tabela 2; Parâmetros de Laboratório.

Se o participante desejar, uma biópsia de pele será realizada, usando uma técnica estéril por um médico experiente, para determinar o número de células imunes da pele e o nível de proteínas pró-inflamatórias da pele.

1ª visita de tratamento (visita 3, semana 4 +/- 7 dias)

Serão realizadas as seguintes avaliações:

1. Preenchimento dos questionários de qualidade de vida pelo participante da pesquisa, conforme detalhado na visita inicial acima;
2. Registro de eventos adversos;
3. Registo de alterações na medicação concomitante;
4. Avaliação da adesão ao medicamento do estudo (contagem de comprimidos);
5. Medição de peso, pressão arterial e frequência cardíaca;
6. Avaliação do PASI; e
7. Amostragem de sangue para exame laboratorial conforme especificado na Tabela 2; Parâmetros laboratoriais acima.

2ª visita de tratamento (visita 4, semana 8 +/- 7 dias)

Serão realizadas as seguintes avaliações:

1. Preenchimento dos questionários de qualidade de vida pelo participante da pesquisa, conforme detalhado na visita inicial acima;
2. Registro de eventos adversos;
3. Registo de alterações na medicação concomitante;
4. Avaliação da adesão ao medicamento do estudo (contagem de comprimidos);
5. Medição de peso, pressão arterial e frequência cardíaca;
6. Avaliação do PASI; e
7. Amostragem de sangue para exame laboratorial conforme especificado na Tabela 2; Parâmetros laboratoriais acima.

3ª visita de tratamento (Visita 5, Semana 16 +/- 7 dias)

Serão realizadas as seguintes avaliações:

1. Preenchimento dos questionários de qualidade de vida pelo participante da pesquisa, conforme detalhado na visita inicial acima;
2. Registro de eventos adversos;
3. Registo de alterações na medicação concomitante;
4. Avaliação da adesão ao medicamento do estudo (contagem de comprimidos);
5. Recolha do medicamento experimental em estudo não utilizado;
6. Medição de peso, pressão arterial e frequência cardíaca;
7. Avaliação do PASI; e
8. Amostragem de sangue para exame laboratorial conforme especificado na Tabela 2; Parâmetros laboratoriais acima.

Se o participante estiver disposto e tiver uma biópsia de pele realizada durante a visita 2, uma biópsia de pele será realizada, usando técnica estéril por um médico experiente, para determinar o número de células imunes da pele e o nível de proteína pró-inflamatória da pele.

4ª visita de tratamento (visita 6, semana 20 +/- 7 dias)

Serão realizadas as seguintes avaliações:

1. Preenchimento dos questionários de qualidade de vida pelo participante da pesquisa, conforme detalhado na visita inicial acima;
2. Registro de eventos adversos;
3. Registo de alterações na medicação concomitante;
4. Avaliação da adesão ao medicamento do estudo (contagem de comprimidos);
5. Medição de peso, pressão arterial e frequência cardíaca;
6. Avaliação do PASI; e
7. Amostragem de sangue para exame laboratorial conforme especificado na Tabela 2; Parâmetros laboratoriais acima.

5ª visita de tratamento (visita 7, semana 24 +/- 7 dias)

Serão realizadas as seguintes avaliações:

1. Preenchimento dos questionários de qualidade de vida pelo participante da pesquisa, conforme detalhado na visita inicial acima;
2. Registro de eventos adversos;
3. Registo de alterações na medicação concomitante;
4. Avaliação da adesão ao medicamento do estudo (contagem de comprimidos);
5. Medição de peso, pressão arterial e frequência cardíaca;
6. Avaliação do PASI; e
7. Amostragem de sangue para exame laboratorial conforme especificado na Tabela 2; Parâmetros laboratoriais acima.

Visita de Fim do Tratamento (Visita 8, Semana 32 +/- 7 dias)

Serão realizadas as seguintes avaliações:

1. Preenchimento dos questionários de qualidade de vida pelo participante da pesquisa, conforme detalhado na visita inicial acima;
2. Registro de eventos adversos;
3. Registo de alterações na medicação concomitante;
4. Avaliação da adesão ao medicamento do estudo (contagem de comprimidos);
5. Recolha do medicamento experimental em estudo não utilizado;
6. Medição de peso, pressão arterial e frequência cardíaca;
7. Avaliação do PASI; e
8. Amostragem de sangue para exame laboratorial conforme especificado na Tabela 2; Parâmetros laboratoriais acima.

Se o participante estiver disposto e tiver uma biópsia de pele realizada durante a visita 2, uma biópsia de pele será realizada, usando técnica estéril por um médico experiente, para determinar o número de células imunes da pele e o nível de proteína pró-inflamatória da pele.

Visita de fim de estudo (visita 9, semana 36 +/- 7 dias)

Serão realizadas as seguintes avaliações:

1. Registro de eventos adversos;
2. Registo de alterações na medicação concomitante;
3. Medição de peso, pressão arterial e frequência cardíaca;
4. Realização de um teste de gravidez à base de urina (apenas mulheres com potencial para engravidar); e
5. Amostragem de sangue para exame laboratorial conforme especificado na Tabela 2; Parâmetros laboratoriais acima.

Visita de retirada antecipada Todos os participantes da pesquisa que se retirarem antecipadamente do estudo serão aconselhados a concordar em participar de uma visita de retirada antecipada.

Haverá uma seção separada no CRF a ser preenchida se o participante da pesquisa desistir antes da semana 36.

O envolvimento do participante da pesquisa neste estudo terminará após a conclusão da visita de fim de estudo (ou visita de retirada antecipada, se aplicável). Uma vez que os participantes concluíram seu envolvimento neste estudo, eles receberão tratamento padrão por seus profissionais de saúde habituais.

Eventos adversos:

Avaliações abrangentes de qualquer toxicidade aparente experimentada pelo participante da pesquisa serão realizadas ao longo do estudo, a partir do momento da assinatura do consentimento informado pelo participante.

Os eventos adversos (EAs) considerados relacionados ao medicamento do estudo no final da visita do estudo (ou visita de retirada antecipada, se aplicável) serão acompanhados até que o participante esteja estável ou o EA seja resolvido ou o participante perca o acompanhamento.

Qualquer condição médica ou anormalidade laboratorial clinicamente significativa com data de início antes da visita de linha de base e não relacionada a um procedimento associado ao protocolo não é um EA. Será considerado pré-existente.

Dados completos e apropriados sobre todos os Eventos Adversos experimentados (observados, voluntariamente ou induzidos) durante o período do relatório serão relatados continuamente nas páginas do Formulário de Evento Adverso do Formulário de Relato de Caso. O investigador classificará a gravidade de um evento adverso. O investigador avaliará sistematicamente a relação do evento adverso com o medicamento experimental.

Notificação de Eventos Adversos Graves (SAEs) As informações sobre todos os SAEs serão coletadas e registradas no Formulário de Relatório de SAE. Cada SAE deve ser relatado pelo Investigador, ou um representante autorizado, ao Patrocinador dentro de 24 horas após o conhecimento de sua ocorrência.

O julgamento médico e científico será exercido para decidir se o relato rápido é apropriado em outras situações, como eventos médicos importantes que podem não ser imediatamente fatais ou resultar em morte ou hospitalização, mas podem colocar em risco o participante da pesquisa ou podem exigir intervenção para prevenir um dos outros resultados listados na definição acima. Estes serão considerados também graves.

Justificativa da População e Método de Estimativa:

Planejamos inscrever 40 participantes de pesquisa no total nos dois locais. O objetivo principal do projeto de pesquisa é determinar a mudança na área da psoríase e no índice de gravidade (ΔPASI) durante 16 semanas de tratamento com um inibidor da dipeptidil peptidase-4 (Januvia®, 100mg diários ou 50mg diários para participantes com doença renal moderada ) em pacientes com psoríase e diabetes tipo 2. Este será comparado com o ΔPASI em pacientes com psoríase e diabetes tipo 2 durante 16 semanas de tratamento com um comparador (Diamicron® 80mg a 320mg diários).

Mittal et ai. determinaram previamente o efeito de doze semanas de terapia com pioglitazona (que reduz os níveis de glicose) na diminuição do PASI em 41 pacientes com psoríase iniciando terapia com acitretina18. A diminuição no PASI foi de 64,2% (intervalo de confiança (IC) de 95% 49,2%-79,3%) naqueles tratados com pioglitazona em comparação com uma diminuição de 51,7% (IC de 95%, 38,7%-64,7%) naqueles tratados com placebo (p=0,04).

Com base nesses dados e assumindo uma taxa de abandono de 33%, calculamos que precisaremos de 40 participantes da pesquisa para detectar uma diferença superior a 5% na mudança no PASI com poder de 80% no nível de significância de 5%.

Método de Randomização:

A unidade de randomização será o participante individual da pesquisa. Após estratificação por centro, por gravidade da psoríase (PASI 7-10, 10,1-13 ou >13) e por estado de obesidade (IMC 18-24,9kg/m2, 25-29,9kg/m2 ou >30kg/m2) 40 participantes da pesquisa serão designados aleatoriamente, em uma proporção de 1:1 usando blocos de 2, para receber:

1. comprimidos Januvia® seguidos por comprimidos Januvia®; OU
2. Cápsulas Diamicron® seguidas de comprimidos Januvia®.

Para conseguir isso, preparamos 9 listas de randomização usando um programa gerador aleatório baseado na web. Uma cópia deste documento será usada para cada centro.

Para cada participante, o investigador, ou pessoa designada, escolherá a lista apropriada e adicionará o identificador do participante à lista em ordem cronológica. Essa lista será usada para determinar o tratamento do estudo que o participante receberá.

A alocação aleatória ocorrerá na visita 2 (visita de linha de base) assim que todos os procedimentos de triagem necessários na visita 1 (visita de triagem) forem concluídos, uma vez confirmado que o participante satisfaz todos os critérios de inclusão e exclusão e uma vez que o participante conclua a execução de quatro semanas -Em período.

Os números de identificação serão atribuídos cronologicamente em ordem ascendente consecutiva.

Aprovação do Comitê de Ética Independente (IEC)/Conselho de Revisão Institucional (IRB):

Antes de iniciar este estudo, o Protocolo do Estudo, Resumo das Características do Produto (SPC), Folheto Informativo do Paciente e Formulário de Consentimento Livre e Esclarecido, publicidade aplicável e qualquer outra informação escrita a ser dada aos participantes serão revisados ​​e aprovados por um Conselho de Revisão Institucional devidamente constituído/ Comitê de Ética Independente (IEC/IRB). Uma declaração assinada e datada de que todos os documentos enviados para revisão foram aprovados pelo IEC/IRB será entregue ao Patrocinador ou pessoa designada antes que o estudo possa começar no local. A filiação e a constituição do IEC/IRB que aprovou os documentos também serão fornecidas ao Patrocinador ou pessoa designada.

Conduta Ética do Estudo:

Este estudo será realizado em conformidade com o Protocolo do Estudo e de acordo com os Procedimentos Operacionais Padrão (POPs) das Organizações de Pesquisa Contratadas/Patrocinadoras (CROs). Estes são projetados para garantir a adesão às diretrizes de Boas Práticas Clínicas (GCP), conforme descrito em:

• Conferência Internacional sobre Harmonização de Requisitos Técnicos para Registro de Produtos Farmacêuticos para Uso Humano (ICH) Diretrizes Tripartidas Harmonizadas para Boas Práticas Clínicas 1996.
• Diretiva CT da União Européia (EU) 2001/20/EC.
• Diretiva da Comissão GCP 2005/28/EC.
• Declaração de Helsinque, relativa à pesquisa médica em humanos (1964), incluindo todas as emendas até a revisão de 2008, inclusive.
• Leis nacionais. O investigador concorda, ao assinar o Protocolo do Estudo, em aderir às instruções e procedimentos nele descritos e aos princípios do GCP aos quais se conforma.

A permissão regulamentar para realizar o estudo será obtida de acordo com os requisitos regulamentares aplicáveis. Todas as aprovações éticas e regulatórias devem estar disponíveis antes que um paciente seja exposto a qualquer procedimento relacionado ao estudo, incluindo testes de triagem para determinar a elegibilidade.

Seguro:

No caso de ocorrer qualquer dano ou lesão a um paciente em associação com o medicamento experimental ou sua participação no estudo, o patrocinador tem um seguro que cobre a responsabilidade do patrocinador, do investigador e de outras pessoas envolvidas no estudo em conformidade com o leis da Irlanda.

Todos os investigadores são médicos qualificados e praticantes e, portanto, são segurados pelo esquema de indenização clínica.