Dipeptidyl Peptidase-4-hæmning hos psoriasispatienter med diabetes (DIP): Et randomiseret klinisk forsøg. (DIP)

Baggrund:

Psoriasis er en kronisk, autoimmun hudsygdom, der rammer cirka 2 % af verdens befolkning. Det er karakteriseret ved keratinocythyperproliferation, ved afvigende keratinocytdifferentiering og ved kutan inflammation.

Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) udtrykkes på keratinocytter, og dets aktivitet opreguleres ved psoriasis. DPP-4-hæmning undertrykker keratinocytproliferation og genopretter delvist keratinocytdifferentiering. Hovedstedet for DPP-4-aktivitet er klynge af differentieringsantigen 26 (CD26). CD26 er en markør for T-celleaktivering og er et nøglemolekyle i patogenesen af ​​autoimmune sygdomme. Et tilfælde af DPP-4-hæmmerbehandling, der forbedrer psoriasis sværhedsgrad, er blevet rapporteret.

Midler, der bruges til at behandle psoriasis, målretter almindeligvis den underliggende inflammation. C-reaktivt protein (CRP) er en følsom, systemisk markør for inflammation. Hos mennesker med type 2-diabetes (T2DM) reducerer DPP-4-hæmmerbehandling CRP-koncentrationerne. Serum-CRP-koncentrationer korrelerer med psoriasis sværhedsgrad, og indgreb, der sænker CRP-koncentrationen, kan også mindske sværhedsgraden af ​​psoriasis. Medicin, der forbedrer insulinresistens, kan også mindske systemisk inflammation og forbedre psoriasis. Vi har tidligere vist, hos psoriasispatienter uden T2DM (både mager og fede), at den fastende insulinkoncentration og den homøostatiske model for insulinresistens (mål for insulinresistens) korrelerer stærkt med psoriasisområdet og sværhedsgradsindekset (PASI, et mål for insulinresistens). psoriasis sværhedsgrad: r=0,48, p<0,001; r=0,49, p<0,001).

DPP-4-hæmmere forhindrer også nedbrydning af insulinsekretagoger, såsom glucagon-lignende peptid-1 (GLP-1), og forbedrer derved hyperglykæmi uden at forårsage hypoglykæmi. På grund af denne effekt er DPP-4-hæmmere effektive til behandling af T2DM. Andre indgreb, der øger GLP-1-receptoraktiveringen, såsom roux-en-Y gastrisk bypass-operation og GLP-1-analogterapi, kan også forbedre psoriasis sværhedsgrad.

Vi har tidligere rapporteret en signifikant forbedring hos to patienter med psoriasis og diabetes behandlet med GLP-1-analogen liraglutid. I et efterfølgende åbent studie af 7 patienter med både psoriasis og type 2-diabetes fandt vi en signifikant reduktion i psoriasis sværhedsgrad og en signifikant forbedring i livskvalitet efter behandling med liraglutid.

Navn og beskrivelse af undersøgelseslægemidlerne:

Fire forsøgslægemidler vil blive brugt i dette kliniske forsøg:

1. Januvia® 50 mg filmovertrukne tabletter, som er filmovertrukne tabletter til oral indtagelse, der indeholder 50 mg af dipeptidylpeptidase-4-hæmmeren sitagliptin.
2. Januvia® matchede placebotabletter, som er tabletter, der har identisk udseende og sammensætning som Januvia® 50 mg tabletter med undtagelse af, at de ikke indeholder sitagliptin, den aktive ingrediens.
3. Kapsler indeholdende Diamicron® 80mg tabletter, som er tabletter til oral indtagelse, der indeholder 80mg af sulfonylurinstoffet gliclazid; og
4. Diamicron®-matchede kapsler, som i udseende og sammensætning vil være identiske med kapsler, der indeholder Diamicron® 80 mg tabletter med undtagelse af, at de ikke indeholder Diamicron® 80 mg tabletten.

Potentielle risici og fordele:

Mere end 1 % af personer, der tager Januvia® tabletter, oplever øvre luftvejsinfektion (ikke større forekomst end med placebo), hypoglykæmi (ikke større forekomst end med placebo), hovedpine eller smerter i lemmer.

De potentielle fordele ved DPP-4-hæmning omfatter nedsat risiko for hjerte-kar-sygdom og nedsat risiko for knoglebrud.

I ADVANCE-studiet oplevede deltagere, der blev tilfældigt tildelt Diamicron modificeret frigivelse (MR)®-tabletter (n=5.571), sammenlignet med deres modstykker allokeret til standard glukosekontrol (n=5.569), en større forekomst af svær hypoglykæmi (0,7 hændelser pr. 100 patienter pr. år versus 0,4 hændelser pr. 100 patienter pr. år), en større forekomst af indlæggelser (44,9% mod 42,8%) og mindre af et vægttab (0,7 kg i forskellen).

På den anden side oplevede ADVANCE forsøgsdeltagere, der blev tildelt Diamicron MR®, forbedret glykæmisk kontrol (gennemsnitlig glykæmisk hæmoglobin [HbA1c] 6,5 % versus 7,3 %), forbedret blodtrykskontrol (gennemsnitligt systolisk blodtryk 135,5 mmHg versus 137,9 mmHg) en nedsat forekomst af ny eller forværret nefropati (4,1 % versus 5,2 %).

De forventede fordele ved Januvia®- eller Diamicron®-behandling til psoriasispatienter med type 2-diabetes retfærdiggør således de potentielle risici.

Beskrivelse af og begrundelse for indgivelsesvej, dosering, doseringsregime og behandlingsperiode:

Dette vil være et to-center, fyrre ugers, prospektivt, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret, cross-over klinisk forsøg med orale Januvia® (sitagliptin) tabletter og orale Diamicron® (gliclazid) kapsler hos 40 personer med type 2 diabetes og psoriasis.

I de første fire uger vil deltagere, som er i behandling med sulfonylurinstof eller inkretin, stoppe med at tage denne medicin. I denne periode vil forskningsdeltagere ikke modtage hverken forsøgslægemidler (IMP).

Efter denne fire ugers udvaskningsperiode vil forskningsdeltagere blive stratificeret efter center, efter psoriasis sværhedsgrad (PASI 7-10, 10,1-13 eller >13) og efter fedmestatus (BMI 18-24,9 kg/m2, 25-29,9 kg/m2 eller >30 kg/m2), hvorefter de vil blive tildelt tilfældigt i forholdet 1:1 ved brug af blokke, enten til arm A eller til arm B.

Forskningsdeltagere allokeret til arm A vil modtage en 18-ugers forsyning af Januvia® 50 mg tabletter (DPP-4-hæmmer) og vil modtage 6 ugers forsyning af Diamicron®-matchede placebokapsler (under besøg 2). Forskningsdeltagerne vil blive instrueret i at indtage oralt to Januvia® 50 mg tabletter én gang dagligt i 16 uger (indtil besøg 5) og også at indtage én Diamicron® matchet placebokapsel én gang dagligt i 4 uger (indtil besøg 3). Hvis en deltager har en estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) mindre end 50 ml/min/1,73 m2, vil deltageren blive instrueret i at indtage oralt én Januvia® 50 mg tablet én gang dagligt (ud over én Diamicron® matchet placebo). Efter fire uger vil forskningsdeltagere, der er allokeret til arm A, modtage yderligere seks ugers levering af Diamicron®-matchede placebokapsler, forudsat at de ikke har oplevet nogen alvorlige hypoglykæmiske episoder. På dette stadium vil de blive instrueret i at indtage en kapsel oralt to gange dagligt i 4 uger (indtil besøg 4). Efter fire uger vil forskningsdeltagere, der er allokeret til arm A, modtage yderligere ti ugers forsyning af Diamicron®-matchede placebokapsler, forudsat at de ikke har oplevet nogen alvorlige hypoglykæmiske episoder, og vil blive instrueret i at indtage oralt to kapsler to gange dagligt i 8 uger (indtil besøg 5).

Forskningsdeltagere, der er allokeret til arm B, vil modtage en 18 ugers forsyning af Januvia® matchede placebotabletter og vil modtage 6 ugers forsyning af kapsler, der hver indeholder en Diamicron® 80 mg tablet (sulfonylurinstof, under besøg 2). Forskningsdeltagerne vil blive instrueret i at indtage oralt to Januvia® matchede placebotabletter én gang dagligt i 16 uger (indtil besøg 5) og også at indtage én kapsel indeholdende en Diamicron® 80 mg tablet én gang dagligt i 4 uger (indtil besøg 3). Hvis en deltager har en estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) mindre end 50 ml/min/1,73 m2, vil deltageren blive instrueret i at indtage en Januvia® matchet placebotablet oralt én gang dagligt (ud over kapsler indeholdende Diamicron® 80 mg tabletter). Efter fire uger vil forskningsdeltagere, der er tildelt Arm B, modtage yderligere seks ugers forsyning af kapsler indeholdende en Diamicron® 80 mg tablet, forudsat at de ikke har oplevet nogen alvorlige hypoglykæmiske episoder. På dette stadium vil de blive instrueret i at indtage en kapsel oralt to gange dagligt i 4 uger (indtil besøg 4). Efter fire uger vil forskningsdeltagere, der er tildelt Arm B, modtage yderligere ti ugers forsyning af kapsler indeholdende en Diamicron® 80 mg tablet, forudsat at de ikke har oplevet nogen alvorlige hypoglykæmiske episoder, og vil blive instrueret i at indtage oralt to kapsler to gange dagligt i 8 uger. (indtil besøg 5).

Januvia® 50 mg-tabletterne vil i udseende være identiske med de Januvia®-matchede placebotabletter. På samme måde vil kapslerne, der indeholder en Diamicron® 80 mg tablet, være identisk i udseende med de Diamicron®-matchede kapsler.

Deltagerne vil blive rådet til at tage Diamicron® / Diamicron®-matchede kapsler umiddelbart før madindtagelse/hovedmåltider.

Efter de første seksten ugers behandling vil alle forskningsdeltagere (i både arm A og arm B) gå videre til forsøgets åbne fase og vil modtage en 18 ugers forsyning af Januvia® 50 mg tabletter (DPP-4-hæmmer) og vil blive instrueret i at indtage oralt to tabletter én gang dagligt i seksten uger (medmindre eGFR er <50ml/min/1,73m2, i hvilket tilfælde deltagerne vil blive instrueret i at indtage oralt én tablet én gang dagligt i de seksten uger).

Hverken forskningsdeltagerne eller efterforskerne vil være bekendt med den forsøgsarm, som forskningsdeltageren er blevet allokeret til (dobbeltblindet studie). Efter seksten uger vil både forskningsdeltagerne og efterforskerne være opmærksomme på, at forskningsdeltagerne modtager Januvia® 50 mg tabletter (åbent forlængelse). Forskningsdeltagere vil blive forbudt at foretage ændringer i dosis af medicin, der bruges til at behandle psoriasis. Hvis en deltagers plasmaglykeret hæmoglobinniveau (HbA1c) er over 64mmol/mol otte uger efter påbegyndelse af en af ​​undersøgelsens IMP'er vil insulinbehandling blive brugt til at forbedre den glykæmiske kontrol. Deltagere, der allerede er i behandling med metformin, vil fortsætte med at tage denne medicin. Der vil blive gjort alt for ikke at foretage nogen (andre) ændringer af deltagerens nuværende regime af anti-psoriasis eller anti-diabetes medicin, så længe deres involvering i undersøgelsen varer. Deltagere, der har behov for insulinbehandling, vil blive henvist til diabetescentret for standardindledning af insulinbehandling og til monitorering af kapillære glucoseniveauer. Enhver anden medicin, der anses for nødvendig for deltagerens velfærd og ikke vil forstyrre undersøgelsesmedicinen, kan gives efter investigatorens skøn.

Januvia® er licenseret til at forbedre den glykæmiske kontrol for mennesker med type 2-diabetes (T2DM). Produktresuméet (SPC) angiver, at dosis af Januvia® er 100 mg én gang dagligt (ved brug af tabletter til oral indtagelse). For forskningsdeltagere med moderat nyresygdom (CrCl < 50 ml/min eller eGFR < 50 ml/min/1,73 m2), produktresuméet (SPC) angiver, at dosis af Januvia® er 50 mg én gang dagligt (ved brug af tabletter til oral indtagelse). I overensstemmelse hermed har alle deltagere en eGFR < 50ml/min/1,73m2 som skal modtage Januvia® vil modtage 50 mg én gang dagligt.

Dosis Diamicron®, der skal bruges i undersøgelsen (80 mg pr. dag i starten og stigende til 320 mg pr. dag i successive trin) er i overensstemmelse med de doser, der er angivet i produktresuméet for det markedsførte produkt.

Studiehypotese:

Dipeptidylpeptidase-4-hæmmerbehandling nedsætter psoriasis sværhedsgrad.

Erklæring om forsøgsadfærd:

Dette forsøg vil blive udført i overensstemmelse med protokollen, med retningslinjerne i Helsinki-erklæringen (se bilag 2), med International Conference of Harmonization Trepartsretningslinjer for god klinisk praksis, med alle gældende lovgivningsmæssige krav og med databeskyttelseslovgivning (databeskyttelse). Protection Act 1988 og Data Protection Amendment Act 2003)

Kohorte:

Populationen, der skal undersøges, vil være psoriasispatienter med type 2-diabetes.

Vi planlægger at tilmelde 40 forskningsdeltagere i alt. Forskningsdeltagere vil blive rekrutteret fra to centre: St Vincent's University Hospital, Elm Park, Dublin 4 og Adelaide and Meath Hospital, Tallaght, Dublin 24. Disse hospitaler tilbyder ambulante dermatologiske tjenester. Psoriasispatienter, der går på disse centre, og som har et psoriasis-areal- og sværhedsindeks (PASI) større end 7, og som er blevet diagnosticeret med type 2-diabetes, vil blive betragtet som potentielt kvalificerede forskningsdeltagere og vil blive inviteret til at deltage i et screeningsbesøg.

Identifikation og rekruttering:

Potentielt kvalificerede forskningsdeltagere vil blive identificeret ved brug af patientdatabaser på St Vincent's University Hospital og i Adelaide and Meath Hospital og gennem gennemgang af sundhedsjournaler på St Vincent's University Hospital og i Adelaide and Meath Hospital.

Potentielt kvalificerede forskningsdeltagere vil blive rekrutteret på en af ​​to måder af undersøgelsens efterforskere eller en passende kvalificeret udpeget. En af disse to måder vil være under et klinikbesøg af undersøgelsens efterforskere eller en passende kvalificeret udpeget. Den anden af ​​de to måder vil være at sende et invitationsbrev. Før en potentiel forskningsdeltager får sendt et invitationsbrev.

En registrering af al medicin taget af forsøgsdeltagere i måneden før besøg 1 og samtidig medicin, som en deltager tager gennem hele undersøgelsen, vil blive registreret på den relevante side af Case Report Form (CRF).

Behandlingsefterlevelse af forskningsdeltagere vil blive målt ved pilleantal. Forskningsdeltagere vil blive instrueret i at medbringe åbne, uåbnede og tomme forsøgslægemiddelpakninger til hvert besøg for at muliggøre vurdering af overensstemmelse med undersøgelsesbehandling. En registrering af alle forsøgslægemidler dispenseret og returneret vil blive dokumenteret på forsøgslægemidlets dispenserings- og ansvarlighedslog. Blod taget i stadier, hvor deltageren forventes at tage lægemiddelbehandling, vil blive brugt til fremtidig bestemmelse af plasmaglukose og glykeret hæmoglobinkoncentration. Disse koncentrationer vil også blive brugt til at hjælpe med at sikre overholdelse af det tildelte behandlingsregime.

Blodprøver til måling af laboratorieparametre vil blive taget mellem kl. 08.00 og 12.00 efter mere end 12 timers faste natten over (med undtagelse af screeningsbesøget, hvor deltagerne kan deltage i en ikke-fastende tilstand) og før indtagelse af undersøgelsen. lægemiddel. Blodet vil blive taget af en senior kliniker, eller passende kvalificeret udpeget, med kompetence og erfaring i proceduren for venepunktur.

Der vil blive udtaget 73,5 ml blod fra forskningsdeltagerne under besøg 2, 60 ml blod vil blive tappet under besøg 3, 4, 6 og 7, 67,5 ml under besøg 5 og 8, og 30 ml blod vil blive tappet under besøg 1 og besøg 9. Blod vil blive trukket ind i vacutainer-rør indeholdende enten ethylendiamintetraeddikesyre (EDTA), lithiumheparin, natriumfluorid, koagelaktivator eller en DPP4-hæmmercocktail.

Hver forskningsdeltager vil blive bedt om at give en blodprøve til genetisk analyse ved 2. besøg. Disse genetiske prøver vil blive analyseret for at prøve at bestemme den genetiske og/eller epigenetiske profil, der forudsiger den bedste respons på DPP-4-hæmmerterapi.

Fuldblod vil blive opbevaret til fremtidig DNA-ekstraktion ved hjælp af protokollerne beskrevet i Molecular Medicine Ireland Guideline for Standardized Biobanking (First Edition 2010). Dette involverer at trække blod ind i et blodrør indeholdende EDTA og opbevare blodrøret ved -20°C i sikre, dedikerede frysere i forskningslaboratorierne i uddannelses- og forskningscentret på St Vincent's University Hospital. Blodet vil blive opbevaret inden for 12 timer efter blodopsamling.

Blod, der er blevet opbevaret til fremtidig DNA-ekstraktion, vil blive ødelagt, når DNA-analyserne er færdige. Bortskaffelse af dette materiale vil være i overensstemmelse med gældende praksis i denne enhed og med de skriftlige protokoller, der er på plads i denne enhed. Bortskaffelse vil indebære brug af faste plastaffaldsbeholdere, som sendes til forbrænding.

For at beskytte forskningsdeltagerens identitet vil en unik identifikationskode blive tildelt af investigator eller autoriseret udpeget til hver deltagers genetiske prøve og brugt i stedet for deltagerens navn. Denne kodede form for identifikation, i stedet for deltagerens navn, vil fremgå af alle dokumenter/databaser.

Statistisk analyseplan:

Demografiske og baseline kliniske data vil blive opsummeret ved hjælp af beskrivende statistikker efter behandlingsgruppe. Tilsvarende vil de primære og sekundære effektivitetsvariabler blive opsummeret ved hjælp af beskrivende statistik efter behandlingsgruppe.

Data fra forskningsdeltagere, som ikke er allokeret til nogen af ​​undersøgelsens arme, og som ikke modtager en levering af nogen af ​​forsøgslægemidlerne, vil blive udelukket fra statistiske analyser.

T-tests (eller det passende alternativ til ikke-parametriske data), der anvender tosidede tests, vil blive brugt til at teste for signifikante forskelle mellem de opnåede datasæt. De uafhængige prøvers T-test vil blive brugt til at vurdere forskelle mellem virkningerne af testproduktet (Januvia®) sammenlignet med forskellene af komparatorproduktet (Diamicron®). Chi-kvadratanalyser vil blive brugt til at teste for signifikante forskelle i kategoriske variabler mellem de opnåede datasæt.

Undergruppeanalyser vil blive udført på de forskningsdeltagere, som:

fuldføre besøgets 6 vurdering; har svær psoriasis; har ikke-alvorlig psoriasis; er mandlige; er kvindelige; er overvægtige; og er ældre end 45 år.

Emballage og mærkning:

Al undersøgelsesmedicin vil blive mærket og opbevaret i overensstemmelse med bilag 13 i EU-retningslinjerne for god fremstillingspraksis med hensyn til forsøgslægemidler til human brug, produktresuméet og hospitalsprocedurer.

Følgende undersøgelsesvurderinger vil derefter blive udført:

Screeningsbesøg (besøg 1, uge ​​-4)

1. Kontrol med inklusions- og eksklusionskriterier for at bekræfte egnethed til at deltage i undersøgelsen;
2. Demografisk information;
3. Indhentning af en detaljeret sygehistorie (tidligere diagnosticerede sygdomme osv.);
4. Indhentning af en detaljeret medicinhistorie for de foregående 6 måneder;
5. Måling af vægt, blodtryk og puls;
6. Udførelse af en urinbaseret graviditetstest (kun kvinder i den fødedygtige alder);
7. Vurdering af PASI; og
8. Blodprøvetagning til laboratorieundersøgelse som specificeret i tabel 2; Laboratorieparametre ovenfor.

Baseline (besøg 2, dag 0) Den potentielle forskningsdeltager vil vende tilbage til baseline-besøget tre til fem uger efter screeningsbesøget.

Følgende vurderinger vil blive udført:

1. Udfyldelse af livskvalitetsspørgeskemaer af forskningsdeltageren (Dermatology Life Quality Index (DLQI); EuroQol fem punkter spørgeskema (EQ-5D); Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS); og Stanford HAQ 8-Item Disability Scale (HAQ-8) );
2. Registrering af uønskede hændelser;
3. Registrering af ændringer i samtidig medicinering;
4. Måling af højde, vægt, blodtryk og puls;
5. Udførelse af en urinbaseret graviditetstest (kun kvinder i den fødedygtige alder);
6. Vurdering af PASI; og
7. Blodprøvetagning til laboratorieundersøgelse som specificeret i tabel 2; Laboratorieparametre.

Hvis deltageren er villig, vil der blive udført en hudbiopsi, ved hjælp af en steril teknik af en erfaren læge, for at bestemme hudens immuncelleantal og hudens pro-inflammatoriske proteinniveau.

1. behandlingsbesøg (besøg 3, uge ​​4 +/- 7 dage)

Følgende vurderinger vil blive udført:

1. Udfyldelse af livskvalitetsspørgeskemaer af forskningsdeltageren som beskrevet i Baseline-besøget ovenfor;
2. Registrering af uønskede hændelser;
3. Registrering af ændringer i samtidig medicinering;
4. Vurdering af undersøgelseslægemiddeloverholdelse (pilleantal);
5. Måling af vægt, blodtryk og puls;
6. Vurdering af PASI; og
7. Blodprøvetagning til laboratorieundersøgelse som specificeret i tabel 2; Laboratorieparametre ovenfor.

2. behandlingsbesøg (besøg 4, uge ​​8 +/- 7 dage)

Følgende vurderinger vil blive udført:

1. Udfyldelse af livskvalitetsspørgeskemaer af forskningsdeltageren som beskrevet i Baseline-besøget ovenfor;
2. Registrering af uønskede hændelser;
3. Registrering af ændringer i samtidig medicinering;
4. Vurdering af undersøgelseslægemiddeloverholdelse (pilleantal);
5. Måling af vægt, blodtryk og puls;
6. Vurdering af PASI; og
7. Blodprøvetagning til laboratorieundersøgelse som specificeret i tabel 2; Laboratorieparametre ovenfor.

3. behandlingsbesøg (besøg 5, uge ​​16 +/- 7 dage)

Følgende vurderinger vil blive udført:

1. Udfyldelse af livskvalitetsspørgeskemaer af forskningsdeltageren som beskrevet i Baseline-besøget ovenfor;
2. Registrering af uønskede hændelser;
3. Registrering af ændringer i samtidig medicinering;
4. Vurdering af undersøgelseslægemiddeloverholdelse (pilleantal);
5. Indsamling af ubrugt undersøgelseslægemiddel;
6. Måling af vægt, blodtryk og puls;
7. Vurdering af PASI; og
8. Blodprøvetagning til laboratorieundersøgelse som specificeret i tabel 2; Laboratorieparametre ovenfor.

Hvis deltageren er villig og fik foretaget en hudbiopsi under besøg 2, vil der blive udført en hudbiopsi ved hjælp af steril teknik af en erfaren læge for at bestemme hudens immuncelleantal og hudens pro-inflammatoriske proteinniveau.

4. behandlingsbesøg (besøg 6, uge ​​20 +/- 7 dage)

Følgende vurderinger vil blive udført:

1. Udfyldelse af livskvalitetsspørgeskemaer af forskningsdeltageren som beskrevet i Baseline-besøget ovenfor;
2. Registrering af uønskede hændelser;
3. Registrering af ændringer i samtidig medicinering;
4. Vurdering af undersøgelseslægemiddeloverholdelse (pilleantal);
5. Måling af vægt, blodtryk og puls;
6. Vurdering af PASI; og
7. Blodprøvetagning til laboratorieundersøgelse som specificeret i tabel 2; Laboratorieparametre ovenfor.

5. behandlingsbesøg (besøg 7, uge ​​24 +/- 7 dage)

Følgende vurderinger vil blive udført:

1. Udfyldelse af livskvalitetsspørgeskemaer af forskningsdeltageren som beskrevet i Baseline-besøget ovenfor;
2. Registrering af uønskede hændelser;
3. Registrering af ændringer i samtidig medicinering;
4. Vurdering af undersøgelseslægemiddeloverholdelse (pilleantal);
5. Måling af vægt, blodtryk og puls;
6. Vurdering af PASI; og
7. Blodprøvetagning til laboratorieundersøgelse som specificeret i tabel 2; Laboratorieparametre ovenfor.

Slut på behandlingsbesøg (besøg 8, uge ​​32 +/- 7 dage)

Følgende vurderinger vil blive udført:

1. Udfyldelse af livskvalitetsspørgeskemaer af forskningsdeltageren som beskrevet i Baseline-besøget ovenfor;
2. Registrering af uønskede hændelser;
3. Registrering af ændringer i samtidig medicinering;
4. Vurdering af undersøgelseslægemiddeloverholdelse (pilleantal);
5. Indsamling af ubrugt undersøgelseslægemiddel;
6. Måling af vægt, blodtryk og puls;
7. Vurdering af PASI; og
8. Blodprøvetagning til laboratorieundersøgelse som specificeret i tabel 2; Laboratorieparametre ovenfor.

Hvis deltageren er villig og fik foretaget en hudbiopsi under besøg 2, vil der blive udført en hudbiopsi ved hjælp af steril teknik af en erfaren læge for at bestemme hudens immuncelleantal og hudens pro-inflammatoriske proteinniveau.

Afslutning af studiebesøg (besøg 9, uge ​​36 +/- 7 dage)

Følgende vurderinger vil blive udført:

1. Registrering af uønskede hændelser;
2. Registrering af ændringer i samtidig medicinering;
3. Måling af vægt, blodtryk og puls;
4. Udførelse af en urinbaseret graviditetstest (kun kvinder i den fødedygtige alder); og
5. Blodprøvetagning til laboratorieundersøgelse som specificeret i tabel 2; Laboratorieparametre ovenfor.

Tidlig tilbagetrækningsbesøg Alle forskningsdeltagere, der trækker sig tidligt fra undersøgelsen, vil blive bedt om at acceptere at deltage i et tidligt tilbagetrækningsbesøg.

Der vil være et særskilt afsnit i CRF, der skal udfyldes, hvis forskningsdeltageren trækker sig tidligt fra undersøgelsen inden uge 36.

Forskningsdeltagerens involvering i denne undersøgelse vil ophøre efter afslutningen af ​​afslutningen af ​​studiebesøget (eller tidligt tilbagetrækningsbesøg, hvis det er relevant). Når deltagerne har afsluttet deres involvering i denne undersøgelse, vil de blive forsynet med standardbehandling af deres sædvanlige sundhedsudbydere.

Uønskede hændelser:

Omfattende vurderinger af enhver tilsyneladende toksicitet, som forskningsdeltageren oplever, vil blive udført i løbet af undersøgelsen fra tidspunktet for deltagerens underskrift på informeret samtykke.

Uønskede hændelser, der anses for at være relateret til undersøgelseslægemidlet ved afslutningen af ​​undersøgelsesbesøget (eller tidligt tilbagetrækningsbesøg, hvis det er relevant) vil blive fulgt, indtil deltageren er stabil, eller AE er løst, eller deltageren er tabt til opfølgning.

Enhver medicinsk tilstand eller klinisk signifikant laboratorieabnormitet med en startdato før baselinebesøget og ikke relateret til en protokolassocieret procedure, er ikke en AE. Det vil blive anset for at være eksisterende.

Fuldstændige og passende data om alle oplevede uønskede hændelser (observerede, frivillige eller fremkaldte) i løbet af rapporteringsperioden vil løbende blive rapporteret på formularsiderne for uønskede hændelser i sagsrapportformularen. Efterforskeren vil klassificere sværhedsgraden af ​​en uønsket hændelse. Investigator vil systematisk vurdere forholdet mellem den uønskede hændelse og forsøgslægemidlet.

Rapportering af alvorlige uønskede hændelser (SAE'er) Oplysninger om alle SAE'er vil blive indsamlet og registreret på SAE-rapportformularen. Hver SAE skal rapporteres af efterforskeren eller en autoriseret udpeget til sponsoren inden for 24 timer efter at have fået kendskab til dens forekomst.

Der vil blive udøvet medicinsk og videnskabelig bedømmelse for at afgøre, om fremskyndet rapportering er passende i andre situationer, såsom vigtige medicinske hændelser, der måske ikke umiddelbart er livstruende eller resulterer i død eller hospitalsindlæggelse, men som kan bringe forskningsdeltageren i fare eller kan kræve intervention for at forhindre et af de andre udfald, der er anført i definitionen ovenfor. Disse vil også blive betragtet som alvorlige.

Begrundelse for befolkning og estimeringsmetode:

Vi planlægger at tilmelde 40 forskningsdeltagere i alt på de to steder. Det primære formål med forskningsprojektet er at bestemme ændringen i psoriasisområdet og sværhedsgradsindekset (ΔPASI) i løbet af 16 ugers behandling med en dipeptidylpeptidase-4-hæmmer (Januvia®, 100 mg dagligt eller 50 mg dagligt for deltagere med moderat nyresygdom ) hos psoriasispatienter med type 2-diabetes. Dette vil blive sammenlignet med ΔPASI hos psoriasispatienter med type 2-diabetes i løbet af 16 ugers behandling med en komparator (Diamicron® 80mg til 320mg dagligt).

Mittal et al. har tidligere bestemt effekten af ​​12 ugers pioglitazonbehandling (som sænker glukoseniveauet) på faldet i PASI hos 41 psoriasispatienter, der påbegyndte acitretinbehandling18. Faldet i PASI var 64,2 % (95 % konfidensinterval (CI) 49,2 %-79,3 %) hos dem behandlet med pioglitazon sammenlignet med et fald på 51,7 % (95 % CI, 38,7 %-64,7 %) hos dem, der blev behandlet med placebo (p=0,04).

Baseret på disse data, og under forudsætning af en frafaldsprocent på 33 %, har vi beregnet, at vi vil kræve, at 40 forskningsdeltagere detekterer en større end 5 % forskel i ændringen i PASI med 80 % power på 5 % signifikansniveau.

Metode til randomisering:

Randomiseringsenheden vil være den enkelte forskningsdeltager. Efter stratificering efter center, efter psoriasis sværhedsgrad (PASI 7-10, 10,1-13 eller >13) og efter fedmestatus (BMI 18-24,9 kg/m2, 25-29,9 kg/m2 eller >30 kg/m2) 40 forskningsdeltagere vil blive tildelt tilfældigt, i et forhold på 1:1 ved brug af blokke af 2, til at modtage enten:

1. Januvia® tabletter efterfulgt af Januvia® tabletter; ELLER
2. Diamicron® kapsler efterfulgt af Januvia® tabletter.

For at opnå dette har vi udarbejdet 9 randomiseringslister ved hjælp af et webbaseret tilfældig generatorprogram. En kopi af dette dokument vil blive brugt til hvert center.

For hver deltager vil efterforskeren eller den autoriserede udpegede, vælge den relevante liste og tilføje deltagerens identifikator til listen i kronologisk rækkefølge. Denne liste vil derved blive brugt til at bestemme den undersøgelsesbehandling, som deltageren vil modtage.

Tilfældig tildeling vil finde sted ved besøg 2 (baseline-besøg), når alle screeningsprocedurer, der kræves ved besøg 1 (screeningsbesøg), er afsluttet, når det er blevet bekræftet, at deltageren opfylder alle inklusions- og eksklusionskriterier, og når deltageren har gennemført de fire ugers kørsel -i periode.

Identifikationsnumre vil blive tildelt kronologisk i fortløbende, stigende rækkefølge.

Godkendelse af den uafhængige etiske komité (IEC)/Institutional Review Board (IRB):

Inden denne undersøgelse påbegyndes, vil undersøgelsesprotokollen, produktresuméet (SPC), patientinformationsfolder og informeret samtykkeformular, gældende reklamer og enhver anden skriftlig information, der skal gives til deltagerne, blive gennemgået og godkendt af et korrekt sammensat institutionelt revisionsudvalg/ Uafhængig etisk komité (IEC/IRB). En underskrevet og dateret erklæring om, at alle dokumenter, der er indsendt til gennemgang, er blevet godkendt af IEC/IRB, vil blive givet til sponsoren eller den udpegede person, før undersøgelsen kan påbegyndes på et sted. Medlemskabet og forfatningen af ​​IEC/IRB, som godkendte dokumenterne, vil også blive leveret til sponsoren eller den udpegede person.

Etisk udførelse af undersøgelsen:

Denne undersøgelse vil blive udført i overensstemmelse med undersøgelsesprotokollen og i overensstemmelse med sponsor-/kontraktforskningsorganisationernes (CRO'er) Standard Operation Procedures (SOP'er). Disse er designet til at sikre overholdelse af retningslinjerne for god klinisk praksis (GCP), som beskrevet i:

• International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) harmoniserede trepartsretningslinjer for god klinisk praksis 1996.
• Den Europæiske Unions (EU) CT-direktiv 2001/20/EF.
• GCP-Kommissionens direktiv 2005/28/EF.
• Helsinki-erklæringen vedrørende medicinsk forskning i mennesker (1964) inklusive alle ændringer til og med revisionen i 2008.
• Nationale love. Investigator accepterer, når han underskriver undersøgelsesprotokollen, at overholde instruktionerne og procedurerne, der er beskrevet i den, og til GCP-principperne, som den er i overensstemmelse med.

Myndighedstilladelsen til at udføre undersøgelsen vil blive opnået i overensstemmelse med gældende lovkrav. Alle etiske og regulatoriske godkendelser skal være tilgængelige, før en patient udsættes for en undersøgelsesrelateret procedure, herunder screeningstests for at bestemme egnethed.

Forsikring:

I tilfælde af skade eller skade på en patient i forbindelse med forsøgslægemidlet eller dennes deltagelse i undersøgelsen, har sponsoren en forsikring, der dækker sponsorens, investigatorens og andre personer, der er involveret i undersøgelsen, i overensstemmelse med lovene i Irland.

Alle investigatorer er kvalificerede og praktiserende læger og er således forsikret af den kliniske erstatningsordning.