ADA-puutoksen aiheuttaman SCID:n hoito napanuoraveren tai hematopoieettisten CD 34+ -solujen autologisella siirrolla sen jälkeen, kun EFS-ADA-lentivirusvektori on lisännyt normaalin ihmisen ADA-cDNA:n

• SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:

Osallistujien on täytettävä osallistumiskriteerit I, II ja III.

I. Yli 1,0 kuukauden ikäiset lapset, joilla on diagnoosi ADA-puutteellinen SCID, joka perustuu:

A. Vahvistettu ADA:n entsymaattisen aktiivisuuden puuttuminen (alle 3 % normaalista tasosta) ääreisveressä tai (vastasyntyneiden) napanuoran punasoluissa ja/tai leukosyyteissä, ihon fibroblasteissa tai viljellyissä sikiösoluissa, jotka on saatu joko korionivilluksen biopsiasta tai lapsivesitutkimuksesta ennen entsyymikorvaushoidon laitos.

JA

B. Todisteet vakavasta yhdistelmäimmuunivajauksesta, jotka perustuvat jompaankumpaan:

1. Suvussa ensimmäisen asteen sukulainen, jolla on ADA-puutos ja kliinisiä ja laboratoriotutkimuksia vakavasta immunologisesta puutteesta,

   TAI

2. Todisteet vakavasta immunologisesta puutteesta potilaalla ennen immuunijärjestelmää korjaavan hoidon aloittamista, mikä perustuu lymfopeniaan (absoluuttinen lymfosyyttien määrä <200/mikrolitraa) tai T-lymfosyyttien vakavasti heikentyneeseen blastogeeniseen vasteeseen fytohemagglutiniinille (DeltaCPM <5 000),

II. Ei kelpaa vastaavaan sisaruksen allogeeniseen luuytimen siirtoon, koska hänellä ei ole lääketieteellisesti hyväksyttävää HLA-identtistä sisarusta, jolla on normaali immuunitoiminta ja joka voisi toimia allogeenisenä luuytimen luovuttajana.

III. Allekirjoitettu kirjallinen tietoinen suostumus UCLA:n ihmistutkimuksen suojeluohjelman ja National Human Genome Research Instituten (NHGRI) institutionaalisten arviointilautakuntien ohjeiden mukaisesti.

NIH:n kliinisen keskuksen politiikkana on olla ottamatta alle 1-vuotiaita ja alle 10 kg painavia potilaita, koska nykyiset ensiapu- ja tehohoitopalvelut ovat riittämättömiä hyvin pienille lapsille. Noudatamme tällaista politiikkaa.

POISKIELTÄMISKRITEERIT (HAvainnoitu 8 VIIKKON AIKANA TÄHÄN KOKEILUKOKEESSA):

1. Ikä alle tai yhtä suuri kuin 1,0 kuukautta

2. Hematologinen

   1. Anemia (hemoglobiini < 10,5 g/dl < 2 vuoden iässä tai < 11,5 g/dl > 2 vuoden iässä).
   2. Neutropenia (absoluuttinen granulosyyttimäärä <500/mm(3). Jos ANC < 1000, myelodysplastisen oireyhtymän puuttuminen luuytimen aspiraatiosta ja biopsiasta ja normaalista sydämen sytogenetiikkasta.
   3. Trombosytopenia (verihiutaleiden määrä < 150 000/mm(3), missä iässä tahansa).
   4. PT tai PTT > 2 kertaa normaalin ylärajat (potilaita, joiden puutos on korjattavissa lääkityksellä, ei suljeta pois).
   5. Sytogeneettiset poikkeavuudet ääreisveressä tai luuytimessä tai lapsivedessä (jos saatavilla).

3. Tarttuva

   a. Todisteet aktiivisesta opportunistisesta infektiosta tai HIV-1-, hepatiitti B-, CMV- tai parvovirus B 19 -infektiosta DNA PCR:llä 30–90 päivän sisällä ennen luuytimen keräämistä.

4. Keuhkosyöpä

   1. Lepo-O2-saturaatio pulssioksimetrialla < 95 % huoneilmasta.
   2. Rintakehän röntgenkuva, joka osoittaa aktiivisen tai etenevän keuhkosairauden.

5. Sydämen

   1. Epänormaali elektrokardiogrammi (EKG), joka viittaa sydämen patologiaan.
   2. Korjaamaton synnynnäinen sydämen epämuodostuma kliinisillä oireilla.
   3. Aktiivinen sydänsairaus, mukaan lukien kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan kliiniset todisteet, syanoosi, hypotensio.
   4. Huono sydämen toiminta, josta käy ilmi LV ejektiofraktio < 40 % kaikukardiogrammissa.

6. Neurologinen

   1. Merkittävä neurologinen poikkeavuus tutkimuksessa.
   2. Hallitsematon kohtaushäiriö.

7. Munuaiset

   1. Munuaisten vajaatoiminta: seerumin kreatiniini on suurempi tai yhtä suuri kuin 1,2 mg/dl tai suurempi tai yhtä suuri kuin 3+ proteinuria.
   2. Epänormaali seerumin natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium-, fosfaatti-aste III tai IV AIDS-toksisuusasteikon jaon mukaan.

8. Maksa/GI:

   1. Seerumin transaminaasiarvot > 5 kertaa normaalin yläraja (ULN).
   2. Seerumin bilirubiini > 2 kertaa ULN.
   3. Seerumin glukoosi > 1,5 kertaa ULN.
   4. Käsittämätön vaikea ripuli.

9. Onkologinen

   1. Todisteet muusta aktiivisesta pahanlaatuisesta sairaudesta kuin dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)*
   2. Todisteet DFSP:stä, jonka odotetaan vaativan antineoplastista hoitoa 5 vuoden sisällä geneettisesti korjattujen solujen infuusion jälkeen
   3. Näyttöä DFSP:stä, jonka odotetaan rajoittavan elämää 5 vuoden sisällä geneettisesti korjattujen solujen infuusion jälkeen
10. Tunnettu herkkyys busulfaanille

11. Kenraali

    1. Odotettu elossaoloaika < 6 kuukautta.
    2. Raskaana.
    3. Merkittävä synnynnäinen epämuodostuma.
    4. Ei kelpaa autologiseen HSCT:hen kliinisen paikan kriteerien mukaan.

    5. Muut sairaudet, jotka päätutkijan ja/tai avustavien tutkijoiden mielestä estävät luuytimen keräämisen, busulfaanin antamisen, transdusoituneiden solujen infuusion tai osoittavat potilaan tai potilaan vanhempien/ensisijaisten hoitajien kyvyttömyyden noudattaa protokollaa.

       • DFSP on harvinainen, paikallisesti invasiivinen kasvain, jolla on alhainen metastaattinen potentiaali. Potilaat, jotka saavat aktiivista antineoplastista hoitoa minkä tahansa syövän vuoksi, mukaan lukien DFSP, eivät ole kelvollisia. Potilaat, joilla on DFSP ja joita ei hoideta aktiivisella antineoplastisella hoidolla ilmoittautumisajankohtana JA heillä ei ole aikomusta saada aktiivista antineoplastista hoitoa ilman etenevää pahanlaatuista sairautta JA joiden DFSP:n ei odoteta olevan elämää rajoittava viisi vuotta geneettisesti korjattujen solujen infuusion jälkeen.

DFSP-potilaat, joille on valittu sädehoito tai kemoterapia, eivät kelpaa hoidon aikana, koska busulfaanin ja kokeellisten geeninsiirtovektoreiden vuorovaikutusta aktiivisen antineoplastisen hoidon kanssa on vaikea ennustaa ja sen voidaan kohtuudella odottaa olevan haitallista. päällekkäiset myrkyllisyydet. Kun antineoplastinen hoito on päättynyt, potilaat, joilla on ADA-SCID ja joilla on aiemmin ollut DFSP, voidaan ottaa mukaan.