Leczenie SCID spowodowanego niedoborem ADA za pomocą autologicznego przeszczepu krwi pępowinowej lub krwiotwórczych komórek CD 34+ po dodaniu normalnego ludzkiego cDNA ADA przez wektor lentiwirusowy EFS-ADA

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:

Uczestnicy muszą spełniać kryteria włączenia I, II i III.

I. Dzieci w wieku co najmniej 1,0 miesiąca z rozpoznaniem SCID z niedoborem ADA na podstawie:

A. Potwierdzony brak (<3% normy) aktywności enzymatycznej ADA we krwi obwodowej lub (w przypadku noworodków) erytrocytach i/lub leukocytach pępowiny, fibroblastach skóry lub w hodowanych komórkach płodu pochodzących z biopsji kosmówki lub amniopunkcji przed wprowadzenie enzymatycznej terapii zastępczej.

ORAZ

B. Dowód ciężkiego złożonego niedoboru odporności na podstawie:

1. Historia rodzinna krewnego pierwszego rzędu z niedoborem ADA oraz kliniczne i laboratoryjne dowody ciężkiego niedoboru odporności,

   LUB

2. Stwierdzenie ciężkiego niedoboru immunologicznego u pacjenta przed rozpoczęciem leczenia przywracającego odporność, na podstawie limfopenii (bezwzględna liczba limfocytów <200/mikrolitr) lub poważnie obniżonej odpowiedzi blastogennej limfocytów T na fitohemaglutyninę (DeltaCPM<5000),

II. Nie kwalifikuje się do przeszczepu allogenicznego szpiku kostnego rodzeństwa z powodu braku kwalifikującego się medycznie rodzeństwa identycznego pod względem HLA z normalną funkcją immunologiczną, które może służyć jako alogeniczny dawca szpiku kostnego.

III. Podpisana świadoma zgoda na piśmie zgodnie z wytycznymi Biura Programu Ochrony Badań Ludzi UCLA i Instytucjonalnych Komisji Rewizyjnych Narodowego Instytutu Badań nad Genomem Człowieka (NHGRI).

Zgodnie z polityką Centrum Klinicznego NIH nie przyjmuje się pacjentów w wieku poniżej 1 roku i ważących mniej niż 10 kg ze względu na nieadekwatność istniejących usług ratunkowych i intensywnej opieki dla bardzo małych dzieci. Będziemy przestrzegać takiej polityki.

KRYTERIA WYKLUCZENIA (PRZESTRZEGANE W CIĄGU 8 TYGODNI OD PRZYJĘCIA DO BADANIA):

1. Wiek mniejszy lub równy 1,0 miesiąca

2. Hematologiczny

   1. Niedokrwistość (hemoglobina < 10,5 g/dl w wieku < 2 lat lub < 11,5 g/dl w wieku > 2 lat).
   2. Neutropenia (bezwzględna liczba granulocytów <500/mm(3). Jeśli ANC < 1000, brak zespołu mielodysplastycznego w aspiracie i biopsji szpiku kostnego oraz prawidłowe wyniki cytogenetyczne szpiku.
   3. Małopłytkowość (liczba płytek krwi < 150 000/mm(3), w każdym wieku).
   4. PT lub PTT > 2-krotność górnej granicy normy (pacjenci z możliwym do skorygowania niedoborem kontrolowanym lekami nie zostaną wykluczeni).
   5. Nieprawidłowości cytogenetyczne krwi obwodowej lub szpiku kostnego lub płynu owodniowego (jeśli są dostępne).

3. Zakaźny

   a. Dowód aktywnego zakażenia oportunistycznego lub zakażenia wirusem HIV-1, zapaleniem wątroby typu B, CMV lub parwowirusem B 19 metodą PCR DNA w ciągu 30-90 dni przed pobraniem szpiku kostnego.

4. Płucny

   1. Spoczynkowa saturacja O2 mierzona pulsoksymetrią < 95% w powietrzu pokojowym.
   2. RTG klatki piersiowej wskazujące na aktywną lub postępującą chorobę płuc.

5. Sercowy

   1. Nieprawidłowy elektrokardiogram (EKG) wskazujący na patologię serca.
   2. Nieskorygowana wrodzona wada serca z objawami klinicznymi.
   3. Czynna choroba serca, w tym kliniczne objawy zastoinowej niewydolności serca, sinica, niedociśnienie.
   4. Słaba czynność serca, o czym świadczy frakcja wyrzutowa LV < 40% w badaniu echokardiograficznym.

6. neurologiczne

   1. Znacząca nieprawidłowość neurologiczna w badaniu.
   2. Niekontrolowane zaburzenie napadowe.

7. Nerkowy

   1. Niewydolność nerek: stężenie kreatyniny w surowicy większe lub równe 1,2 mg/dl lub białkomocz większy lub równy 3+.
   2. Nieprawidłowe stężenie sodu, potasu, wapnia, magnezu, fosforanów w surowicy w stopniu III lub IV według Division of AIDS Toxicity Scale.

8. Wątroba/GI:

   1. Transaminazy w surowicy > 5 razy powyżej górnej granicy normy (GGN).
   2. Stężenie bilirubiny w surowicy > 2 razy GGN.
   3. Stężenie glukozy w surowicy > 1,5 razy GGN.
   4. Nieuleczalna ciężka biegunka.

9. Onkologiczny

   1. Dowód na czynną chorobę nowotworową inną niż guzkowaty włókniakomięsak skóry (DFSP)*
   2. Oczekuje się, że dowody na DFSP będą wymagały leczenia przeciwnowotworowego w ciągu 5 lat po infuzji genetycznie skorygowanych komórek
   3. Oczekuje się, że dowody na DFSP będą ograniczać życie w ciągu 5 lat po infuzji genetycznie skorygowanych komórek
10. Znana wrażliwość na busulfan

11. Ogólny

    1. Oczekiwane przeżycie < 6 miesięcy.
    2. W ciąży.
    3. Poważna wada wrodzona.
    4. Niekwalifikujący się do autologicznego HSCT według kryteriów w ośrodku klinicznym.

    5. Inne stany, które w opinii głównego badacza i/lub współbadaczy przeciwwskazają do pobrania szpiku kostnego, podania busulfanu, wlewu transdukowanych komórek lub wskazują na niezdolność pacjenta lub rodziców/opiekunów podstawowych pacjenta do przestrzegania protokołu.

       • DFSP jest rzadkim, miejscowo inwazyjnym nowotworem o niskim potencjale przerzutowym. Pacjenci otrzymujący aktywną terapię przeciwnowotworową z powodu jakiegokolwiek nowotworu, w tym DFSP, nie kwalifikują się. Pacjenci z DFSP, którzy nie są leczeni aktywną terapią przeciwnowotworową w momencie włączenia do badania ORAZ nie planują aktywnego leczenia przeciwnowotworowego przy braku postępującej choroby nowotworowej ORAZ u których nie oczekuje się, że DFSP będzie ograniczać życie w ciągu kwalifikują się pięć lat po infuzji komórek skorygowanych genetycznie.

Pacjenci z DFSP, u których wybrano radioterapię lub chemioterapię, nie kwalifikują się podczas leczenia, ponieważ interakcja busulfanu i eksperymentalnych wektorów transferu genów z aktywną terapią przeciwnowotworową jest trudna do przewidzenia i można zasadnie oczekiwać, że będzie szkodliwa ze względu na nakładające się toksyczności. Po zakończeniu terapii przeciwnowotworowej można włączyć pacjentów z ADA-SCID i DFSP w wywiadzie.