Behandling av SCID på grund av ADA-brist med autolog transplantation av navelsträngsblod eller hematopoetiska CD 34+-celler efter tillsats av ett normalt humant ADA-cDNA av EFS-ADA Lentiviral Vector

• INKLUSIONSKRITERIER:

Deltagare måste uppfylla inklusionskriterierna I, II och III.

I. Barn äldre än eller lika med 1,0 månad med diagnosen ADA-brist SCID baserat på:

A. Bekräftad frånvaro (<3 % av normala nivåer) av ADA enzymatisk aktivitet i perifert blod eller (för nyfödda) navelsträngserytrocyter och/eller leukocyter, hudfibroblaster eller i odlade fosterceller härrörande från antingen villusbiopsi eller fostervattenprov, före institution för enzymersättningsterapi.

OCH

B. Bevis på allvarlig kombinerad immunbrist baserat på antingen:

1. Familjehistoria av första ordningens släkting med ADA-brist och kliniska och laboratoriemässiga bevis på allvarlig immunologisk brist,

   ELLER

2. Bevis på allvarlig immunologisk brist hos patienten före insättande av immunrestorativ terapi, baserat på lymfopeni (absolut lymfocytantal <200/mikroliter) eller kraftigt minskade T-lymfocytblastogena svar på fytohemagglutinin (DeltaCPM <5 000),

II. Ej kvalificerad för matchad allogen benmärgstransplantation av syskon på grund av frånvaro av ett medicinskt kvalificerat HLA-identiskt syskon med normal immunfunktion som kan fungera som allogen benmärgsdonator.

III. Undertecknat skriftligt informerat samtycke enligt riktlinjer från UCLA Office of Human Research Protection Program och National Human Genome Research Institute (NHGRI) Institutional Review Boards.

Det är en policy för NIH Clinical Center att inte ta emot patienter som är yngre än 1 år och som väger mindre än 10 kg på grund av otillräckligheten hos de befintliga akut- och intensivvårdstjänsterna för mycket små barn. Vi kommer att följa en sådan policy.

EXKLUSIONSKRITERIER (OBSERVERADE INOM 8 VECKOR FRÅN ATT DU GÅR DIG I DETTA PROVET):

1. Ålder mindre än eller lika med 1,0 månader

2. Hematologiska

   1. Anemi (hemoglobin < 10,5 g/dl vid < 2 års ålder, eller < 11,5 g/dl vid > 2 års ålder).
   2. Neutropeni (absolut granulocytantal <500/mm(3). Om ANC < 1 000, frånvaro av myelodysplastiskt syndrom på benmärgsaspirat och biopsi och normal märgscytogenetik.
   3. Trombocytopeni (trombocytantal < 150 000/mm(3), oavsett ålder).
   4. PT eller PTT > 2 gånger de övre normalgränserna (patienter med en korrigerbar brist kontrollerad på medicin kommer inte att uteslutas).
   5. Cytogenetiska avvikelser på perifert blod eller benmärg eller fostervatten (om tillgängligt).

3. Infektiös

   a. Bevis på aktiv opportunistisk infektion eller infektion med HIV-1, hepatit B, CMV eller parvovirus B 19 genom DNA PCR inom 30-90 dagar före benmärgsskörd.

4. Lung

   1. Vilande O2-mättnad genom pulsoximetri < 95 % på rumsluft.
   2. Bröströntgen som indikerar aktiv eller progressiv lungsjukdom.

5. Hjärt

   1. Onormalt elektrokardiogram (EKG) som indikerar hjärtpatologi.
   2. Okorrigerad medfödd hjärtmissbildning med klinisk symtomatologi.
   3. Aktiv hjärtsjukdom, inklusive kliniska tecken på kronisk hjärtsvikt, cyanos, hypotoni.
   4. Dålig hjärtfunktion, vilket framgår av LV ejektionsfraktion < 40 % på ekokardiogram.

6. Neurologisk

   1. Signifikant neurologisk abnormitet vid undersökning.
   2. Okontrollerad anfallsstörning.

7. Njur

   1. Njurinsufficiens: serumkreatinin högre än eller lika med 1,2 mg/dl, eller mer än eller lika med 3+ proteinuri.
   2. Onormalt serumnatrium, kalium, kalcium, magnesium, fosfat i grad III eller IV efter division av AIDS-toxicitetsskala.

8. Lever/GI:

   1. Serumtransaminaser > 5 gånger den övre normalgränsen (ULN).
   2. Serumbilirubin > 2 gånger ULN.
   3. Serumglukos > 1,5 gånger ULN.
   4. Obehandlad svår diarré.

9. Onkologisk

   1. Bevis på aktiv malign sjukdom annan än dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)*
   2. Bevis på DFSP förväntas kräva antineoplastisk behandling inom 5 år efter infusionen av genetiskt korrigerade celler
   3. Bevis på DFSP förväntas vara livsbegränsande inom 5 år efter infusionen av genetiskt korrigerade celler
10. Känd känslighet för Busulfan

11. Allmän

    1. Förväntad överlevnad < 6 månader.
    2. Gravid.
    3. Stor medfödd anomali.
    4. Ej kvalificerad för autolog HSCT enligt kriterierna på den kliniska platsen.

    5. Andra tillstånd som enligt huvudutredarens och/eller medutredarnas åsikt kontraindikerar benmärgsskörd, administrering av busulfan, infusion av transducerade celler eller indikerar patientens eller patientens föräldrar/primärvårdares oförmåga att följa protokollet.

       • DFSP är en sällsynt, lokalt invasiv tumör med låg metastaserande potential. Patienter som får aktiv antineoplastisk behandling för någon cancer, inklusive DFSP, är inte berättigade. Patienter med DFSP som inte behandlas med aktiv antineoplastisk terapi vid tidpunkten för inskrivningen OCH har inga planer på att få aktiv antineoplastisk behandling i frånvaro av progressiv malign sjukdom OCH vars DFSP inte förväntas vara livsbegränsande inom fem år efter infusionen av genetiskt korrigerade celler är berättigade.

Patienter med DFSP, för vilka strålning eller kemoterapi har valts, skulle förbli olämpliga under behandlingen, eftersom interaktionen mellan busulfan och de experimentella genöverföringsvektorerna med aktiv antineoplastisk terapi är svår att förutsäga och rimligen kan förväntas vara skadlig p.g.a. överlappande toxiciteter. När antineoplastisk behandling är avslutad kan patienter med ADA-SCID och en historia av DFSP inkluderas.