Behandling af SCID på grund af ADA-mangel med autolog transplantation af navlestrengsblod eller hæmatopoietiske CD 34+-celler efter tilføjelse af et normalt humant ADA-cDNA af EFS-ADA Lentiviral Vector

• INKLUSIONSKRITERIER:

Deltagerne skal opfylde inklusionskriterier I, II og III.

I. Børn ældre end eller lig med 1,0 måned med en diagnose af ADA-deficient SCID baseret på:

A. Bekræftet fravær (<3 % af normale niveauer) af ADA enzymatisk aktivitet i perifert blod eller (for nyfødte) navlestrengserythrocytter og/eller leukocytter, hudfibroblaster eller i dyrkede føtale celler afledt af enten chorionic villus biopsi eller amniocentese, før institution for enzymerstatningsterapi.

OG

B. Bevis på alvorlig kombineret immundefekt baseret på enten:

1. Familiehistorie med første ordens slægtning med ADA-mangel og kliniske og laboratoriemæssige beviser for alvorlig immunologisk mangel,

   ELLER

2. Evidens for alvorlig immunologisk mangel hos forsøgsperson forud for påbegyndelse af immun genoprettende terapi, baseret på lymfopeni (absolut lymfocyttal <200/mikroliter) eller alvorligt nedsat T-lymfocyt blastogene respons på phytohæmagglutinin (DeltaCPM <5.000),

II. Ikke berettiget til matchet søskende allogen knoglemarvstransplantation på grund af fravær af en medicinsk kvalificeret HLA-identisk søskende med normal immunfunktion, som kan fungere som allogen knoglemarvsdonor.

III. Underskrevet skriftligt informeret samtykke i henhold til retningslinjer fra UCLA Office of Human Research Protection Program og National Human Genome Research Institute (NHGRI) Institutional Review Boards.

Det er en politik for NIH Clinical Center ikke at indlægge patienter yngre end 1 år og vejer mindre end 10 kg på grund af utilstrækkeligheden af ​​de eksisterende akut- og intensivbehandlinger til meget små børn. Vi vil overholde en sådan politik.

EXKLUSIONSKRITERIER (OBSERVERET INDEN FOR 8 UGER EFTER DELTAGELSE AF DENNE PRØVS):

1. Alder mindre end eller lig med 1,0 måned

2. Hæmatologisk

   1. Anæmi (hæmoglobin < 10,5 g/dl ved < 2 år eller < 11,5 g/dl ved > 2 år).
   2. Neutropeni (absolut granulocyttal <500/mm(3). Hvis ANC < 1.000, fravær af myelodysplastisk syndrom på knoglemarvsaspirat og biopsi og normal marvscytogenetik.
   3. Trombocytopeni (trombocyttal < 150.000/mm(3), uanset alder).
   4. PT eller PTT > 2 gange den øvre grænse for normalen (patienter med en korrigerbar mangel kontrolleret på medicin vil ikke blive udelukket).
   5. Cytogenetiske abnormiteter på perifert blod eller knoglemarv eller fostervand (hvis tilgængeligt).

3. Smitsom

   en. Bevis for aktiv opportunistisk infektion eller infektion med HIV-1, hepatitis B, CMV eller parvovirus B 19 ved DNA PCR inden for 30-90 dage før knoglemarvshøst.

4. Pulmonal

   1. Hvilende O2-mætning ved pulsoximetri < 95 % på rumluft.
   2. Røntgen af ​​thorax, der indikerer aktiv eller progressiv lungesygdom.

5. Hjerte

   1. Unormalt elektrokardiogram (EKG), der indikerer hjertepatologi.
   2. Ukorrigeret medfødt hjertemisdannelse med klinisk symptomatologi.
   3. Aktiv hjertesygdom, herunder kliniske tegn på kongestiv hjertesvigt, cyanose, hypotension.
   4. Dårlig hjertefunktion som påvist ved LV ejektionsfraktion < 40 % på ekkokardiogram.

6. Neurologisk

   1. Betydelig neurologisk abnormitet ved undersøgelse.
   2. Ukontrolleret anfaldsforstyrrelse.

7. Renal

   1. Nyreinsufficiens: serumkreatinin større end eller lig med 1,2 mg/dl eller større end eller lig med 3+ proteinuri.
   2. Unormalt serumnatrium, kalium, calcium, magnesium, fosfat i grad III eller IV efter Division of AIDS Toxicity Scale.

8. Lever/GI:

   1. Serumtransaminaser > 5 gange den øvre normalgrænse (ULN).
   2. Serum bilirubin > 2 gange ULN.
   3. Serumglukose > 1,5 gange ULN.
   4. Uoverskuelig svær diarré.

9. Onkologisk

   1. Evidens for aktiv malign sygdom bortset fra dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)*
   2. Bevis for DFSP forventes at kræve anti-neoplastisk behandling inden for de 5 år efter infusion af genetisk korrigerede celler
   3. Bevis for DFSP forventes at være livsbegrænsende inden for 5 år efter infusion af genetisk korrigerede celler
10. Kendt følsomhed over for Busulfan

11. Generel

    1. Forventet overlevelse < 6 måneder.
    2. Gravid.
    3. Større medfødt anomali.
    4. Ikke berettiget til autolog HSCT ifølge kriterierne på det kliniske sted.

    5. Andre tilstande, som efter den primære investigator og/eller co-investigatorers mening kontraindikerer knoglemarvshøsten, administrationen af ​​busulfan, infusion af transducerede celler eller indikerer, at patienten eller patientens forældre/primære omsorgspersoner ikke er i stand til at følge protokollen.

       • DFSP er en sjælden, lokalt invasiv tumor med lavt metastatisk potentiale. Patienter, der modtager aktiv anti-neoplastisk behandling for enhver form for cancer, inklusive DFSP, er ikke kvalificerede. Patienter med DFSP, som ikke er i behandling med aktiv antineoplastisk behandling på indskrivningstidspunktet OG ikke har planer om at modtage aktiv antineoplastisk behandling i fravær af progressiv malign sygdom OG hvis DFSP ikke forventes at være livsbegrænsende inden for fem år efter infusionen af ​​genetisk korrigerede celler er støtteberettigede.

Patienter med DFSP, for hvilke der er valgt stråling eller kemoterapi, ville forblive udelukket under behandlingen, da interaktionen mellem busulfan og de eksperimentelle genoverførselsvektorer med aktiv anti-neoplastisk behandling er svær at forudsige og med rimelighed kan forventes at være skadelig pga. overlappende toksiciteter. Når anti-neoplastisk behandling er afsluttet, kan patienter med ADA-SCID og en historie med DFSP inkluderes.