Behandlung von SCID aufgrund von ADA-Mangel mit autologer Transplantation von Nabelschnurblut oder hämatopoetischen CD 34+-Zellen nach Zugabe einer normalen humanen ADA-cDNA durch den lentiviralen EFS-ADA-Vektor

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

Die Teilnehmer müssen die Einschlusskriterien I, II und III erfüllen.

I. Kinder im Alter von mindestens 1,0 Monaten mit der Diagnose SCID mit ADA-Mangel basierend auf:

A. Bestätigtes Fehlen (<3 % der normalen Werte) der enzymatischen Aktivität von ADA im peripheren Blut oder (bei Neugeborenen) Erythrozyten und/oder Leukozyten der Nabelschnur, Hautfibroblasten oder in kultivierten fötalen Zellen, die entweder aus einer Chorionzottenbiopsie oder einer Amniozentese stammen, vor Einrichtung der Enzymersatztherapie.

UND

B. Nachweis einer schweren kombinierten Immunschwäche basierend auf:

1. Familienanamnese eines Verwandten ersten Grades mit ADA-Mangel und klinischen und Labornachweisen eines schweren immunologischen Mangels,

   ODER

2. Nachweis eines schweren immunologischen Mangels beim Probanden vor Beginn einer immunwiederherstellenden Therapie, basierend auf Lymphopenie (absolute Lymphozytenzahl <200/Mikroliter) oder stark verringerte blastogene Reaktionen der T-Lymphozyten auf Phytohämagglutinin (DeltaCPM<5.000),

II. Nicht geeignet für eine allogene Knochenmarktransplantation bei passenden Geschwistern aufgrund des Fehlens eines medizinisch geeigneten HLA-identischen Geschwisters mit normaler Immunfunktion, das als allogener Knochenmarkspender dienen könnte.

III. Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung gemäß den Richtlinien des UCLA Office of Human Research Protection Program und des National Human Genome Research Institute (NHGRI) Institutional Review Boards.

Es ist eine Richtlinie des NIH Clinical Center, keine Patienten aufzunehmen, die jünger als 1 Jahr sind und weniger als 10 kg wiegen, da die bestehenden Notfall- und Intensivpflegedienste für sehr kleine Kinder unzureichend sind. Wir werden uns an diese Richtlinie halten.

AUSSCHLUSSKRITERIEN (INNERHALB VON 8 WOCHEN NACH TEILNAHME AN DIESER STUDIE BEOBACHTET):

1. Alter kleiner oder gleich 1,0 Monate

2. Hämatologisch

   1. Anämie (Hämoglobin < 10,5 g/dl im Alter von < 2 Jahren oder < 11,5 g/dl im Alter von > 2 Jahren).
   2. Neutropenie (absolute Granulozytenzahl <500/mm(3). Wenn ANC < 1.000, kein myelodysplastisches Syndrom bei Knochenmarksaspirat und -biopsie und normale Markzytogenetik.
   3. Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl < 150.000/mm(3), in jedem Alter).
   4. PT oder PTT > 2-mal die Obergrenzen des Normalwerts (Patienten mit einem korrigierbaren Mangel, der durch Medikamente kontrolliert wird, werden nicht ausgeschlossen).
   5. Zytogenetische Anomalien im peripheren Blut oder Knochenmark oder Fruchtwasser (falls verfügbar).

3. Ansteckend

   a. Nachweis einer aktiven opportunistischen Infektion oder Infektion mit HIV-1, Hepatitis B, CMV oder Parvovirus B 19 durch DNA-PCR innerhalb von 30–90 Tagen vor der Knochenmarkentnahme.

4. Lungen

   1. O2-Sättigung in Ruhe durch Pulsoximetrie < 95 % bei Raumluft.
   2. Röntgenaufnahme des Brustkorbs, die auf eine aktive oder fortschreitende Lungenerkrankung hinweist.

5. Herz

   1. Abnormales Elektrokardiogramm (EKG), das auf eine Herzpathologie hinweist.
   2. Unkorrigierte angeborene Herzfehlbildung mit klinischer Symptomatik.
   3. Aktive Herzerkrankung, einschließlich klinischer Anzeichen von dekompensierter Herzinsuffizienz, Zyanose, Hypotonie.
   4. Schlechte Herzfunktion, nachgewiesen durch LV-Ejektionsfraktion < 40 % im Echokardiogramm.

6. Neurologische

   1. Signifikante neurologische Anomalie durch Untersuchung.
   2. Unkontrollierte Anfallsleiden.

7. Nieren

   1. Niereninsuffizienz: Serumkreatinin größer oder gleich 1,2 mg/dl oder größer oder gleich 3+ Proteinurie.
   2. Abnormales Serum-Natrium, -Kalium, -Kalzium, -Magnesium, -Phosphat im Grad III oder IV nach Division of AIDS Toxicity Scale.

8. Leber/GI:

   1. Serumtransaminasen > 5-mal die obere Normgrenze (ULN).
   2. Serumbilirubin > 2 mal ULN.
   3. Serumglukose > 1,5-fache ULN.
   4. Hartnäckiger schwerer Durchfall.

9. Onkologisch

   1. Nachweis einer anderen aktiven bösartigen Erkrankung als Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)*
   2. Nachweis von DFSP, das voraussichtlich eine antineoplastische Therapie innerhalb von 5 Jahren nach der Infusion genetisch korrigierter Zellen erfordert
   3. Es wird erwartet, dass der Nachweis von DFSP innerhalb von 5 Jahren nach der Infusion genetisch korrigierter Zellen lebenslimitierend ist
10. Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Busulfan

11. Allgemein

    1. Erwartetes Überleben < 6 Monate.
    2. Schwanger.
    3. Bedeutende angeborene Anomalie.
    4. Nicht geeignet für autologe HSCT nach den Kriterien am klinischen Standort.

    5. Andere Zustände, die nach Ansicht des Hauptprüfarztes und/oder der Mitprüfärzte die Knochenmarkentnahme, die Verabreichung von Busulfan, die Infusion transduzierter Zellen kontraindizieren oder darauf hindeuten, dass der Patient oder die Eltern/Hauptpflegepersonen des Patienten nicht in der Lage sind, das Protokoll zu befolgen.

       • DFSP ist ein seltener, lokal invasiver Tumor mit geringem Metastasierungspotential. Patienten, die eine aktive antineoplastische Therapie gegen Krebs, einschließlich DFSP, erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt. Patienten mit DFSP, die zum Zeitpunkt der Aufnahme nicht mit einer aktiven antineoplastischen Therapie behandelt werden UND keinen Plan haben, eine aktive antineoplastische Therapie zu erhalten, wenn keine fortschreitende maligne Erkrankung vorliegt UND deren DFSP voraussichtlich nicht lebenslimitierend sein wird fünf Jahre nach der Infusion genetisch korrigierter Zellen sind förderfähig.

Patienten mit DFSP, für die eine Strahlen- oder Chemotherapie gewählt wurde, wären während der Behandlung weiterhin ungeeignet, da die Wechselwirkung von Busulfan und den experimentellen Gentransfervektoren mit einer aktiven antineoplastischen Therapie schwer vorherzusagen ist und vernünftigerweise erwartet werden könnte, dass sie aufgrund dessen schädlich ist sich überschneidende Toxizitäten. Wenn die antineoplastische Therapie abgeschlossen ist, können Patienten mit ADA-SCID und einer Vorgeschichte von DFSP eingeschlossen werden.