Trattamento della SCID dovuta a deficit di ADA con trapianto autologo di sangue del cordone ombelicale o di cellule emopoietiche CD 34+ dopo l'aggiunta di un cDNA umano normale di ADA mediante il vettore lentivirale EFS-ADA

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

I partecipanti devono soddisfare i criteri di inclusione I, II e III.

I. Bambini di età superiore o uguale a 1,0 mese con diagnosi di SCID con deficit di ADA basata su:

A. Assenza confermata (<3% dei livelli normali) dell'attività enzimatica ADA nel sangue periferico o (nei neonati) negli eritrociti e/o leucociti del cordone ombelicale, nei fibroblasti cutanei o nelle cellule fetali in coltura derivate dalla biopsia dei villi coriali o dall'amniocentesi, prima della istituzione della terapia enzimatica sostitutiva.

E

B. Evidenza di immunodeficienza combinata grave basata su:

1. Anamnesi familiare di parente di primo ordine con deficit di ADA ed evidenza clinica e di laboratorio di grave deficit immunologico,

   O

2. Evidenza di grave deficit immunologico nel soggetto prima dell'istituzione della terapia immunitaria riparatrice, sulla base di linfopenia (conta assoluta dei linfociti <200/microlitri) o risposte blastogene dei linfociti T gravemente ridotte alla fitoemoagglutinina (DeltaCPM <5.000),

II. Non idoneo per il trapianto di midollo osseo allogenico di un fratello compatibile a causa dell'assenza di un fratello HLA-identico idoneo dal punto di vista medico con funzione immunitaria normale che possa fungere da donatore di midollo osseo allogenico.

III. Consenso informato scritto firmato secondo le linee guida dell'UCLA Office of Human Research Protection Program e del National Human Genome Research Institute (NHGRI) Institutional Review Boards.

È una politica del Centro clinico NIH non ammettere pazienti di età inferiore a 1 anno e di peso inferiore a 10 kg a causa dell'inadeguatezza dei servizi di emergenza e di terapia intensiva esistenti per i bambini molto piccoli. Rispetteremo tale politica.

CRITERI DI ESCLUSIONE (OSSERVATI ENTRO 8 SETTIMANE DALL'INGRESSO IN QUESTA PROVA):

1. Età inferiore o uguale a 1,0 mesi

2. Ematologico

   1. Anemia (emoglobina < 10,5 g/dl a < 2 anni di età, o < 11,5 g/dl a > 2 anni di età).
   2. Neutropenia (conta assoluta dei granulociti <500/mm(3). Se ANC < 1.000, assenza di sindrome mielodisplastica su aspirato e biopsia del midollo osseo e normale citogenetica del midollo.
   3. Trombocitopenia (conta piastrinica < 150.000/mm(3), a qualsiasi età).
   4. PT o PTT > 2 volte i limiti superiori della norma (non saranno esclusi i pazienti con un deficit correggibile controllato con farmaci).
   5. Anomalie citogenetiche su sangue periferico o midollo osseo o liquido amniotico (se disponibile).

3. Infettivo

   un. Evidenza di infezione opportunistica attiva o infezione da HIV-1, epatite B, CMV o parvovirus B 19 mediante DNA PCR entro 30-90 giorni prima del prelievo di midollo osseo.

4. Polmonare

   1. Saturazione di O2 a riposo mediante pulsossimetria < 95% in aria ambiente.
   2. Radiografia del torace che indica malattia polmonare attiva o progressiva.

5. Cardiaco

   1. Elettrocardiogramma anormale (ECG) che indica patologia cardiaca.
   2. Malformazione cardiaca congenita non corretta con sintomatologia clinica.
   3. Malattia cardiaca attiva, inclusa evidenza clinica di insufficienza cardiaca congestizia, cianosi, ipotensione.
   4. Scarsa funzionalità cardiaca come evidenziato dalla frazione di eiezione del ventricolo sinistro <40% all'ecocardiogramma.

6. Neurologico

   1. Significativa anomalia neurologica all'esame obiettivo.
   2. Disturbo convulsivo incontrollato.

7. Renale

   1. Insufficienza renale: creatinina sierica maggiore o uguale a 1,2 mg/dl, o maggiore o uguale a 3+ proteinuria.
   2. Soddisfazione sierica anomala, potassio, calcio, magnesio, fosfato di grado III o IV secondo la Division of AIDS Toxicity Scale.

8. Epatico/GI:

   1. Transaminasi sieriche > 5 volte il limite superiore della norma (ULN).
   2. Bilirubina sierica > 2 volte ULN.
   3. Glicemia > 1,5 volte ULN.
   4. Diarrea grave intrattabile.

9. Oncologico

   1. Evidenza di malattia maligna attiva diversa dal dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)*
   2. Evidenza di DFSP che dovrebbe richiedere una terapia antineoplastica entro i 5 anni successivi all'infusione di cellule geneticamente corrette
   3. Evidenza di DFSP che dovrebbe limitare la vita entro i 5 anni successivi all'infusione di cellule geneticamente corrette
10. Sensibilità nota al Busulfan

11. Generale

    1. Sopravvivenza attesa < 6 mesi.
    2. Incinta.
    3. Anomalia congenita maggiore.
    4. Non idoneo per HSCT autologo in base ai criteri presso il centro clinico.

    5. Altre condizioni che, secondo il parere del ricercatore principale e/o dei co-ricercatori, controindicano il prelievo di midollo osseo, la somministrazione di busulfan, l'infusione di cellule trasdotte o indicano l'incapacità del paziente o dei genitori/caregiver del paziente di seguire il protocollo.

       • DFSP è un raro tumore localmente invasivo con basso potenziale metastatico. I pazienti che ricevono una terapia antineoplastica attiva per qualsiasi tumore, incluso il DFSP, non sono idonei. Pazienti con DFSP che non sono in trattamento con terapia antineoplastica attiva al momento dell'arruolamento E non hanno in programma di ricevere una terapia antineoplastica attiva in assenza di malattia maligna progressiva E la cui DFSP non dovrebbe essere limitante la vita entro il sono ammissibili cinque anni dopo l'infusione di cellule geneticamente corrette.

I pazienti con DFSP, per i quali è stata scelta la radioterapia o la chemioterapia, rimarrebbero non idonei durante il trattamento, poiché l'interazione del busulfan e dei vettori sperimentali di trasferimento genico con la terapia antineoplastica attiva è difficile da prevedere e si potrebbe ragionevolmente prevedere che sia deleteria a causa di tossicità sovrapposte. Quando la terapia antineoplastica è conclusa, possono essere inclusi i pazienti con ADA-SCID e una storia di DFSP.