Behandeling van SCID als gevolg van ADA-deficiëntie met autologe transplantatie van navelstrengbloed of hematopoëtische CD 34+-cellen na toevoeging van een normaal humaan ADA-cDNA door de EFS-ADA lentivirale vector

• INSLUITINGSCRITERIA:

Deelnemers moeten voldoen aan Inclusiecriteria I, II en III.

I. Kinderen ouder dan of gelijk aan 1,0 maand oud met een diagnose van ADA-deficiënte SCID op basis van:

A. Bevestigde afwezigheid (<3% van normale niveaus) van ADA-enzymatische activiteit in perifeer bloed of (voor pasgeborenen) navelstrengerythrocyten en/of leukocyten, huidfibroblasten of in gekweekte foetale cellen afkomstig van een vlokkenbiopsie of vruchtwaterpunctie, voorafgaand aan instelling van enzymvervangende therapie.

EN

B. Bewijs van ernstige gecombineerde immunodeficiëntie gebaseerd op ofwel:

1. Familiegeschiedenis van een familielid van de eerste orde met ADA-deficiëntie en klinisch en laboratoriumbewijs van ernstige immunologische deficiëntie,

   OF

2. Bewijs van ernstige immunologische deficiëntie bij proefpersoon voorafgaand aan instelling van immuunherstellende therapie, gebaseerd op lymfopenie (absoluut aantal lymfocyten <200/microliter) of ernstig verminderde T-lymfocytblastogene respons op fytohemagglutinine (DeltaCPM<5.000),

II. Komt niet in aanmerking voor allogene beenmergtransplantatie van een gematchte broer of zus vanwege de afwezigheid van een medisch geschikte HLA-identieke broer of zus met een normale immuunfunctie die kan dienen als allogene beenmergdonor.

III. Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming volgens de richtlijnen van het UCLA Office of Human Research Protection Program en de National Human Genome Research Institute (NHGRI) Institutional Review Boards.

Het is een beleid van het NIH Clinical Center om geen patiënten jonger dan 1 jaar en met een gewicht van minder dan 10 kg toe te laten vanwege de ontoereikendheid van de bestaande spoedeisende hulp en intensive care-diensten voor zeer jonge kinderen. Wij zullen aan dergelijk beleid voldoen.

UITSLUITINGSCRITERIA (GEOBSERVEERD BINNEN 8 WEKEN NA INSCHRIJVING VAN DEZE PROEF):

1. Leeftijd kleiner dan of gelijk aan 1,0 maanden

2. Hematologische

   1. Anemie (hemoglobine < 10,5 g/dl op de leeftijd van < 2 jaar, of < 11,5 g/dl op de leeftijd van > 2 jaar).
   2. Neutropenie (absoluut aantal granulocyten <500/mm3). Als ANC < 1.000, afwezigheid van myelodysplastisch syndroom op beenmergaspiraat en biopsie en normale mergcytogenetica.
   3. Trombocytopenie (aantal bloedplaatjes < 150.000/mm(3), op elke leeftijd).
   4. PT of PTT > 2 keer de bovengrens van normaal (patiënten met een corrigeerbare deficiëntie die met medicatie onder controle is, worden niet uitgesloten).
   5. Cytogenetische afwijkingen op perifeer bloed of beenmerg of vruchtwater (indien beschikbaar).

3. besmettelijk

   a. Bewijs van actieve opportunistische infectie of infectie met HIV-1, hepatitis B, CMV of parvovirus B 19 door DNA PCR binnen 30-90 dagen voorafgaand aan beenmergoogst.

4. long

   1. O2-verzadiging in rust door pulsoximetrie < 95% op kamerlucht.
   2. X-thorax die actieve of progressieve longziekte aangeeft.

5. Hart

   1. Abnormaal elektrocardiogram (EKG) dat hartpathologie aangeeft.
   2. Ongecorrigeerde aangeboren hartafwijking met klinische symptomen.
   3. Actieve hartziekte, inclusief klinisch bewijs van congestief hartfalen, cyanose, hypotensie.
   4. Slechte hartfunctie zoals blijkt uit LV ejectiefractie < 40% op echocardiogram.

6. Neurologisch

   1. Significante neurologische afwijking door onderzoek.
   2. Ongecontroleerde epilepsie.

7. Nier

   1. Nierinsufficiëntie: serumcreatinine groter dan of gelijk aan 1,2 mg/dl, of groter dan of gelijk aan 3+ proteïnurie.
   2. Abnormaal serumnatrium, kalium, calcium, magnesium, fosfaat van graad III of IV volgens de afdeling AIDS-toxiciteitsschaal.

8. Lever/GI:

   1. Serumtransaminasen > 5 keer de bovengrens van normaal (ULN).
   2. Serumbilirubine > 2 keer ULN.
   3. Serumglucose > 1,5 keer ULN.
   4. Onhandelbare ernstige diarree.

9. oncologisch

   1. Bewijs van actieve maligne ziekte anders dan dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)*
   2. Bewijs van DFSP dat naar verwachting antineoplastische therapie nodig zal hebben binnen de 5 jaar na de infusie van genetisch gecorrigeerde cellen
   3. Bewijs van DFSP dat naar verwachting levensbeperkend zal zijn binnen de 5 jaar na de infusie van genetisch gecorrigeerde cellen
10. Bekende gevoeligheid voor busulfan

11. Algemeen

    1. Verwachte overleving < 6 maanden.
    2. Zwanger.
    3. Grote aangeboren afwijking.
    4. Komt niet in aanmerking voor autologe HSCT volgens de criteria op de klinische locatie.

    5. Andere aandoeningen die naar de mening van de hoofdonderzoeker en/of medeonderzoekers een contra-indicatie vormen voor het oogsten van beenmerg, de toediening van busulfan, infusie van getransduceerde cellen of wijzen op het onvermogen van de patiënt of de ouders/eerste verzorgers van de patiënt om het protocol te volgen.

       • DFSP is een zeldzame, lokaal invasieve tumor met een laag metastatisch potentieel. Patiënten die actieve antineoplastische therapie krijgen voor kanker, inclusief DFSP, komen niet in aanmerking. Patiënten met DFSP die op het moment van inschrijving niet worden behandeld met actieve antineoplastische therapie EN die niet van plan zijn om actieve antineoplastische therapie te krijgen bij afwezigheid van progressieve maligne ziekte EN van wie wordt verwacht dat de DFSP niet levensbeperkend zal zijn binnen de vijf jaar na de infusie van genetisch gecorrigeerde cellen komen in aanmerking.

Patiënten met DFSP, voor wie bestraling of chemotherapie is gekozen, zouden tijdens de behandeling niet in aanmerking komen, aangezien de interactie van busulfan en de experimentele genoverdrachtsvectoren met actieve antineoplastische therapie moeilijk te voorspellen is en redelijkerwijs kan worden verwacht dat deze schadelijk is vanwege overlappende toxiciteiten. Wanneer antineoplastische therapie is afgerond, kunnen patiënten met ADA-SCID en een voorgeschiedenis van DFSP worden geïncludeerd.