Traitement du SCID dû à un déficit en ADA par greffe autologue de sang de cordon ou de cellules hématopoïétiques CD 34+ après addition d'un ADNc d'ADA humain normal par le vecteur lentiviral EFS-ADA

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:

Les participants doivent satisfaire aux critères d'inclusion I, II et III.

I. Enfants âgés de plus de ou égal à 1,0 mois avec un diagnostic de SCID déficient en ADA basé sur :

A. Absence confirmée (< 3 % des niveaux normaux) d'activité enzymatique de l'ADA dans le sang périphérique ou (pour les nouveau-nés) dans les érythrocytes et/ou les leucocytes du cordon ombilical, les fibroblastes cutanés ou dans des cellules fœtales en culture dérivées d'une biopsie des villosités choriales ou d'une amniocentèse, avant institution de l'enzymothérapie substitutive.

ET

B. Preuve d'immunodéficience combinée sévère basée sur :

1. Antécédents familiaux d'un parent de premier ordre présentant un déficit en ADA et preuves cliniques et de laboratoire d'un déficit immunologique sévère,

   OU ALORS

2. Preuve d'un déficit immunologique sévère chez le sujet avant l'instauration d'une thérapie de restauration immunitaire, basée sur une lymphopénie (nombre absolu de lymphocytes < 200/microlitres) ou une diminution sévère des réponses blastogènes des lymphocytes T à la phytohémagglutinine (DeltaCPM < 5 000),

II. Inadmissible à une allogreffe de moelle osseuse entre frères et sœurs appariés en raison de l'absence d'un frère ou d'une sœur HLA identique médicalement éligible avec une fonction immunitaire normale qui pourrait servir de donneur de moelle osseuse allogénique.

III. Consentement éclairé écrit signé conformément aux directives du programme de protection de la recherche humaine de l'UCLA et des comités d'examen institutionnels de l'Institut national de recherche sur le génome humain (NHGRI).

C'est une politique du NIH Clinical Center de ne pas admettre les patients de moins de 1 an et pesant moins de 10 kg en raison de l'insuffisance des services d'urgence et de soins intensifs existants pour les très jeunes enfants. Nous nous conformerons à cette politique.

CRITÈRES D'EXCLUSION (OBSERVÉS DANS LES 8 SEMAINES SUIVANT L'ENTRÉE DANS CET ESSAI) :

1. Âge inférieur ou égal à 1,0 mois

2. Hématologique

   1. Anémie (hémoglobine < 10,5 g/dl à < 2 ans, ou < 11,5 g/dl à > 2 ans).
   2. Neutropénie (nombre absolu de granulocytes < 500/mm(3). Si ANC < 1 000, absence de syndrome myélodysplasique sur ponction et biopsie de moelle osseuse et cytogénétique de moelle normale.
   3. Thrombocytopénie (numération plaquettaire < 150 000/mm(3), à tout âge).
   4. PT ou PTT > 2 fois les limites supérieures de la normale (les patients avec un déficit corrigible contrôlé par médication ne seront pas exclus).
   5. Anomalies cytogénétiques sur le sang périphérique ou la moelle osseuse ou le liquide amniotique (si disponible).

3. Infectieux

   un. Preuve d'une infection opportuniste active ou d'une infection par le VIH-1, l'hépatite B, le CMV ou le parvovirus B 19 par PCR ADN dans les 30 à 90 jours précédant le prélèvement de moelle osseuse.

4. Pulmonaire

   1. Saturation en O2 au repos par oxymétrie de pouls < 95 % à l'air ambiant.
   2. Radiographie pulmonaire indiquant une maladie pulmonaire active ou évolutive.

5. Cardiaque

   1. Électrocardiogramme (ECG) anormal indiquant une pathologie cardiaque.
   2. Malformation cardiaque congénitale non corrigée avec symptomatologie clinique.
   3. Maladie cardiaque active, y compris signes cliniques d'insuffisance cardiaque congestive, cyanose, hypotension.
   4. Mauvaise fonction cardiaque comme en témoigne la fraction d'éjection du VG < 40 % à l'échocardiogramme.

6. Neurologique

   1. Anomalie neurologique significative à l'examen.
   2. Trouble convulsif incontrôlé.

7. Rénal

   1. Insuffisance rénale : créatinine sérique supérieure ou égale à 1,2 mg/dl, ou supérieure ou égale à protéinurie 3+.
   2. Na, potassium, calcium, magnésium, phosphate sériques anormaux au grade III ou IV selon la division de l'échelle de toxicité du SIDA.

8. Hépatique/GI :

   1. Transaminases sériques > 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN).
   2. Bilirubine sérique > 2 fois LSN.
   3. Glycémie > 1,5 fois la LSN.
   4. Diarrhée sévère incurable.

9. Oncologique

   1. Preuve de maladie maligne active autre que le dermatofibrosarcome protubérant (DFSP)*
   2. Preuve de DFSP susceptible de nécessiter un traitement antinéoplasique dans les 5 ans suivant la perfusion de cellules génétiquement corrigées
   3. Preuve de DFSP susceptible de limiter la vie dans les 5 ans suivant la perfusion de cellules génétiquement corrigées
10. Sensibilité connue au Busulfan

11. Général

    1. Espérance de survie < 6 mois.
    2. Enceinte.
    3. Anomalie congénitale majeure.
    4. Inéligible à la GCSH autologue selon les critères du site clinique.

    5. Autres conditions qui, de l'avis de l'investigateur principal et/ou des co-investigateurs, contre-indiquent le prélèvement de moelle osseuse, l'administration de busulfan, la perfusion de cellules transduites ou indiquent l'incapacité du patient ou des parents/soignants principaux du patient à suivre le protocole.

       • Le DFSP est une tumeur rare, localement invasive, à faible potentiel métastatique. Les patients recevant un traitement antinéoplasique actif pour tout cancer, y compris le DFSP, ne sont pas éligibles. Les patients atteints de DFSP qui ne sont pas traités par un traitement antinéoplasique actif au moment de l'inscription ET qui n'ont pas l'intention de recevoir un traitement antinéoplasique actif en l'absence d'une maladie maligne progressive ET dont le DFSP ne devrait pas limiter la vie au cours de la période cinq ans après la perfusion de cellules génétiquement corrigées sont éligibles.

Les patients atteints de DFSP, pour lesquels une radiothérapie ou une chimiothérapie a été choisie, resteraient inéligibles pendant le traitement, car l'interaction du busulfan et des vecteurs expérimentaux de transfert de gènes avec un traitement antinéoplasique actif est difficile à prévoir et pourrait raisonnablement être délétère en raison de toxicités superposées. Lorsque le traitement antinéoplasique est terminé, les patients atteints d'ADA-SCID et ayant des antécédents de DFSP peuvent être inclus.