Лечение SCID, вызванного дефицитом ADA, с помощью аутологичной трансплантации клеток пуповинной крови или гемопоэтических клеток CD 34+ после добавления кДНК ADA нормального человека с помощью лентивирусного вектора EFS-ADA

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

Участники должны соответствовать критериям включения I, II и III.

I. Дети старше 1,0 месяца или старше с диагнозом SCID с дефицитом ADA на основании:

А. Подтвержденное отсутствие (<3% от нормального уровня) ферментативной активности АДА в периферической крови или (для новорожденных) в эритроцитах и/или лейкоцитах пуповины, кожных фибробластах или в культивируемых фетальных клетках, полученных при биопсии ворсин хориона или амниоцентезе, до учреждение заместительной ферментной терапии.

И

B. Доказательства тяжелого комбинированного иммунодефицита на основании:

1. Семейный анамнез родственника первого порядка с дефицитом АДА и клиническими и лабораторными данными о тяжелом иммунологическом дефиците,

   ИЛИ

2. Доказательства тяжелого иммунологического дефицита у субъекта до начала иммуновосстановительной терапии, основанные на лимфопении (абсолютное количество лимфоцитов <200/мкл) или сильно сниженном бластогенном ответе Т-лимфоцитов на фитогемагглютинин (DeltaCPM<5000),

II. Не подходит для аллогенной трансплантации костного мозга от совместимого брата и сестры из-за отсутствия подходящих с медицинской точки зрения HLA-идентичных братьев и сестер с нормальной иммунной функцией, которые могут служить аллогенными донорами костного мозга.

III. Подписанное письменное информированное согласие в соответствии с рекомендациями Управления программы защиты исследований человека Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе и Институционального наблюдательного совета Национального института исследований генома человека (NHGRI).

Политика Клинического центра NIH заключается в том, чтобы не принимать пациентов младше 1 года и весом менее 10 кг из-за неадекватности существующих служб неотложной помощи и интенсивной терапии для очень маленьких детей. Мы будем соблюдать такую ​​политику.

КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ (СОБЛЮДАЮТСЯ В ТЕЧЕНИЕ 8 НЕДЕЛЬ ПОСЛЕ НАЧАЛА ДАННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ):

1. Возраст меньше или равен 1,0 месяцам

2. гематологический

   1. Анемия (гемоглобин < 10,5 г/дл в возрасте < 2 лет или < 11,5 г/дл в возрасте > 2 лет).
   2. Нейтропения (абсолютное количество гранулоцитов <500/мм3). Если ANC<1000, отсутствие миелодиспластического синдрома в аспирате и биопсии костного мозга и нормальная цитогенетика костного мозга.
   3. Тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 150 000/мм3 в любом возрасте).
   4. PT или PTT более чем в 2 раза превышают верхние пределы нормы (не исключаются пациенты с корригируемым дефицитом, контролируемым с помощью лекарств).
   5. Цитогенетические аномалии в периферической крови, костном мозге или амниотической жидкости (при наличии).

3. Инфекционный

   а. Доказательства активной оппортунистической инфекции или заражения ВИЧ-1, гепатитом В, ЦМВ или парвовирусом В 19 с помощью ПЦР ДНК в течение 30-90 дней до сбора костного мозга.

4. Легочный

   1. Насыщение O2 в покое по данным пульсоксиметрии <95% на комнатном воздухе.
   2. Рентген грудной клетки указывает на активное или прогрессирующее заболевание легких.

5. Сердечный

   1. Аномальная электрокардиограмма (ЭКГ), указывающая на сердечную патологию.
   2. Неисправленный врожденный порок сердца с клинической симптоматикой.
   3. Активное заболевание сердца, в том числе клинические признаки застойной сердечной недостаточности, цианоз, артериальная гипотензия.
   4. Плохая сердечная функция, о чем свидетельствует фракция выброса ЛЖ < 40% на эхокардиограмме.

6. неврологический

   1. Значительная неврологическая аномалия при осмотре.
   2. Неконтролируемое судорожное расстройство.

7. почечная

   1. Почечная недостаточность: креатинин сыворотки больше или равен 1,2 мг/дл или больше или равен 3+ протеинурия.
   2. Аномальные уровни натрия, калия, кальция, магния, фосфатов в сыворотке крови III или IV степени по шкале токсичности при СПИДе.

8. Печень/ЖКТ:

   1. Сывороточные трансаминазы > 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН).
   2. Билирубин в сыворотке > 2 раз выше ВГН.
   3. Уровень глюкозы в сыворотке > 1,5 раза выше ВГН.
   4. Непреодолимая сильная диарея.

9. Онкологический

   1. Признаки активного злокачественного заболевания, отличного от выбухающей дерматофибросаркомы (DFSP)*
   2. Доказательства DFSP, как ожидается, потребуют противоопухолевой терапии в течение 5 лет после введения генетически скорректированных клеток.
   3. Доказательства того, что DFSP, как ожидается, ограничивает продолжительность жизни в течение 5 лет после введения генетически скорректированных клеток.
10. Известная чувствительность к бусульфану

11. Общий

    1. Ожидаемая выживаемость < 6 месяцев.
    2. Беременная.
    3. Большая врожденная аномалия.
    4. Не подходит для аутологичной ТГСК по критериям клинического центра.

    5. Другие состояния, которые, по мнению главного исследователя и/или соисследователей, противопоказаны забору костного мозга, введению бусульфана, инфузии трансдуцированных клеток или указывают на неспособность пациента или его родителей/основных опекунов следовать протоколу.

       • DFSP — редкая местно-инвазивная опухоль с низким метастатическим потенциалом. Пациенты, получающие активную противоопухолевую терапию по поводу любого рака, включая DFSP, не имеют права. Пациенты с DFSP, которые не получают активной противоопухолевой терапии на момент включения в исследование И не планируют получать активную противоопухолевую терапию при отсутствии прогрессирующего злокачественного заболевания, И чей DFSP не будет ограничивать продолжительность жизни в течение через пять лет после введения генетически скорректированных клеток.

Пациенты с DFSP, для которых была выбрана лучевая или химиотерапия, останутся неприемлемыми во время лечения, поскольку взаимодействие бусульфана и экспериментальных векторов переноса генов с активной противоопухолевой терапией трудно предсказать, и можно разумно ожидать, что оно будет вредным из-за перекрывающиеся токсичности. После завершения противоопухолевой терапии могут быть включены пациенты с ADA-SCID и DFSP в анамнезе.