Tratamiento de SCID debido a deficiencia de ADA con trasplante autólogo de sangre de cordón umbilical o células hematopoyéticas CD 34+ después de la adición de un ADNc de ADA humano normal mediante el vector lentiviral EFS-ADA

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

Los participantes deben cumplir con los Criterios de inclusión I, II y III.

I. Niños mayores o iguales a 1.0 mes de edad con un diagnóstico de SCID deficiente en ADA basado en:

A. Ausencia confirmada (<3 % de los niveles normales) de actividad enzimática de ADA en sangre periférica o (para recién nacidos) eritrocitos y/o leucocitos del cordón umbilical, fibroblastos cutáneos o en células fetales cultivadas derivadas de biopsia de vellosidades coriónicas o amniocentesis, antes de la institución de la terapia de reemplazo enzimático.

Y

B. Evidencia de inmunodeficiencia combinada grave basada en:

1. Historia familiar de familiar de primer orden con deficiencia de ADA y evidencia clínica y de laboratorio de deficiencia inmunológica severa,

   O

2. Evidencia de deficiencia inmunológica grave en el sujeto antes de la institución de la terapia de restauración inmunológica, basada en linfopenia (recuento absoluto de linfocitos <200/microlitros) o respuestas blastogénicas de linfocitos T severamente disminuidas a la fitohemaglutinina (DeltaCPM<5,000),

II. No es elegible para un trasplante alogénico de médula ósea de un hermano compatible debido a la ausencia de un hermano médicamente elegible con HLA idéntico con función inmunitaria normal que pueda servir como donante alogénico de médula ósea.

tercero Consentimiento informado por escrito firmado de acuerdo con las pautas de la Oficina de UCLA del Programa de Protección de Investigación Humana y las Juntas de Revisión Institucional del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI).

Es una política del Centro Clínico NIH no admitir pacientes menores de 1 año de edad y que pesen menos de 10 kg debido a la insuficiencia de los servicios de emergencia y cuidados intensivos existentes para niños muy pequeños. Cumpliremos con dicha política.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN (OBSERVADOS DENTRO DE LAS 8 SEMANAS DE INGRESAR A ESTE ENSAYO):

1. Edad menor o igual a 1.0 meses

2. hematológico

   1. Anemia (hemoglobina < 10,5 g/dl a < 2 años de edad, o < 11,5 g/dl a > 2 años de edad).
   2. Neutropenia (recuento absoluto de granulocitos <500/mm3). Si ANC < 1,000, ausencia de síndrome mielodisplásico en el aspirado y biopsia de médula ósea y citogenética de médula normal.
   3. Trombocitopenia (recuento de plaquetas < 150.000/mm(3), a cualquier edad).
   4. PT o PTT > 2 veces los límites superiores de la normalidad (no se excluirán los pacientes con una deficiencia corregible controlada con medicación).
   5. Anomalías citogenéticas en sangre periférica o médula ósea o líquido amniótico (si está disponible).

3. Infeccioso

   una. Evidencia de infección oportunista activa o infección por VIH-1, hepatitis B, CMV o parvovirus B 19 por PCR de ADN dentro de los 30 a 90 días anteriores a la extracción de médula ósea.

4. Pulmonar

   1. Saturación de O2 en reposo por oximetría de pulso < 95% en aire ambiente.
   2. Radiografía de tórax que indica enfermedad pulmonar activa o progresiva.

5. Cardíaco

   1. Electrocardiograma (EKG) anormal que indica patología cardíaca.
   2. Malformación cardíaca congénita no corregida con sintomatología clínica.
   3. Enfermedad cardíaca activa, incluida la evidencia clínica de insuficiencia cardíaca congestiva, cianosis, hipotensión.
   4. Función cardíaca deficiente evidenciada por una fracción de eyección del VI < 40 % en el ecocardiograma.

6. neurológico

   1. Anomalía neurológica significativa por examen.
   2. Trastorno convulsivo no controlado.

7. Renal

   1. Insuficiencia renal: creatinina sérica mayor o igual a 1,2 mg/dl, o mayor o igual a 3+ proteinuria.
   2. Sodio, potasio, calcio, magnesio, fosfato séricos anormales en grado III o IV según la División de Escala de Toxicidad del SIDA.

8. Hepático/GI:

   1. Transaminasas séricas > 5 veces el límite superior de lo normal (LSN).
   2. Bilirrubina sérica > 2 veces ULN.
   3. Glucosa sérica > 1,5 veces ULN.
   4. Diarrea severa intratable.

9. oncológico

   1. Evidencia de enfermedad maligna activa distinta del dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)*
   2. Evidencia de DFSP que se espera que requiera terapia antineoplásica dentro de los 5 años posteriores a la infusión de células genéticamente corregidas
   3. Evidencia de DFSP que se espera que limite la vida dentro de los 5 años posteriores a la infusión de células genéticamente corregidas
10. Sensibilidad conocida al busulfán

11. General

    1. Supervivencia esperada < 6 meses.
    2. Embarazada.
    3. Anomalía congénita mayor.
    4. No elegible para HSCT autólogo según los criterios del sitio clínico.

    5. Otras condiciones que, en opinión del investigador principal y/o co-investigadores, contraindiquen la extracción de médula ósea, la administración de busulfán, la infusión de células transducidas o indiquen la incapacidad del paciente o de los padres/cuidadores principales del paciente para seguir el protocolo.

       • El DFSP es un tumor raro, localmente invasivo, con bajo potencial metastásico. Los pacientes que reciben terapia antineoplásica activa para cualquier tipo de cáncer, incluido el DFSP, no son elegibles. Pacientes con DFSP que no están siendo tratados con terapia antineoplásica activa en el momento de la inscripción Y no tienen planes de recibir terapia antineoplásica activa en ausencia de enfermedad maligna progresiva Y cuyo DFSP no se espera que limite la vida dentro del cinco años después de la infusión de células genéticamente corregidas son elegibles.

Los pacientes con DFSP, para los que se ha elegido radiación o quimioterapia, no serían elegibles durante el tratamiento, ya que la interacción de busulfán y los vectores experimentales de transferencia génica con la terapia antineoplásica activa es difícil de predecir y podría esperarse razonablemente que sea perjudicial debido a toxicidades superpuestas. Cuando se concluye la terapia antineoplásica, se pueden incluir pacientes con ADA-SCID y antecedentes de DFSP.