Az ADA-hiány okozta SCID kezelése köldökzsinórvér vagy hematopoietikus CD 34+ sejtek autológ transzplantációjával normál humán ADA cDNS hozzáadása után az EFS-ADA lentivírus vektorral

• BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:

A résztvevőknek meg kell felelniük az I., II. és III. befogadási kritériumnak.

I. 1 hónapos vagy annál idősebb gyermekek, akiknél ADA-hiányos SCID-t diagnosztizáltak a következők alapján:

A. Az ADA enzimaktivitás megerősített hiánya (a normál szint 3%-ánál) a perifériás vérben vagy (újszülötteknél) a köldökzsinór vörösvértestekben és/vagy leukocitákban, a bőr fibroblasztjaiban vagy a chorionbolholy-biopsziából vagy magzatvíz-vizsgálatból származó tenyésztett magzati sejtekben enzimpótló terápia intézménye.

ÉS

B. Súlyos kombinált immunhiányra utaló bizonyíték a következők alapján:

1. ADA-hiányban szenvedő elsőrendű rokon családi anamnézisében és súlyos immunhiányos klinikai és laboratóriumi bizonyítékokban,

   VAGY

2. Súlyos immunológiai hiány bizonyítéka az alanyban az immunhelyreállító terápia megkezdése előtt, limfopenia (abszolút limfocitaszám <200/mikroliter) vagy a fitohemagglutininra adott súlyosan csökkent T-limfocita blasztogén válasz (DeltaCPM <5000) alapján,

II. Nem alkalmas a megfelelő testvér allogén csontvelő-transzplantációra, mert nincs orvosilag megfelelő HLA-azonos, normális immunfunkciójú testvér, aki allogén csontvelő-donorként szolgálhat.

III. Aláírt írásos beleegyező nyilatkozat az UCLA Humán Kutatási Védelmi Program Hivatala és a Nemzeti Humán Genomkutató Intézet (NHGRI) intézményi felülvizsgálati testületei irányelvei szerint.

Az NIH Klinikai Központ irányelve, hogy 1 évesnél fiatalabb és 10 kg-nál kisebb testtömegű betegeket nem fogad be, mert a meglévő sürgősségi és intenzív ellátás nagyon kisgyermekek számára nem megfelelő. Mi betartjuk az ilyen szabályzatot.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK (A PRÓBÁBA BEJELENTKEZÉSÉTŐL 8 HÉTEN BELÜL MEGFIGYELHETŐ):

1. Kora legfeljebb 1,0 hónap

2. Hematológiai

   1. Vérszegénység (hemoglobin < 10,5 g/dl < 2 éves korban, vagy < 11,5 g/dl 2 évesnél idősebb korban).
   2. Neutropénia (abszolút granulocitaszám <500/mm(3). Ha az ANC < 1000, a mielodiszpláziás szindróma hiánya a csontvelő aspirátumon és a biopszián, valamint a normál csontvelő citogenetikán.
   3. Thrombocytopenia (thrombocytaszám < 150 000/mm(3), bármely életkorban).
   4. A PT vagy PTT a normálérték felső határának 2-szerese (azok a betegek, akiknek gyógyszeres kezeléssel korrigálható hiánya nem zárható ki).
   5. Citogenetikai rendellenességek a perifériás vérben vagy a csontvelőben vagy a magzatvízben (ha van).

3. Fertőző

   a. Aktív opportunista fertőzés vagy HIV-1, hepatitis B, CMV vagy parvovírus B 19 fertőzés bizonyítéka a DNS PCR-rel a csontvelő-legyűjtést megelőző 30-90 napon belül.

4. Tüdő

   1. Nyugalmi O2 telítettség pulzoximetriával < 95% szobalevegőn.
   2. Aktív vagy progresszív tüdőbetegséget jelző mellkasröntgen.

5. Szív

   1. Rendellenes elektrokardiogram (EKG), amely szívpatológiát jelez.
   2. Nem korrigált veleszületett szívfejlődési rendellenesség klinikai tünetekkel.
   3. Aktív szívbetegség, beleértve a pangásos szívelégtelenség klinikai bizonyítékait, cianózist, hipotenziót.
   4. Gyenge szívműködés, amit az echokardiogramon < 40%-os LV ejekciós frakció bizonyít.

6. Idegi

   1. Jelentős neurológiai rendellenesség vizsgálat alapján.
   2. Kontrollálatlan rohamzavar.

7. Vese

   1. Veseelégtelenség: a szérum kreatininszintje legalább 1,2 mg/dl, vagy nagyobb vagy egyenlő, mint 3+ proteinuria.
   2. Rendellenes szérum nátrium-, kálium-, kalcium-, magnézium-, foszfátszint III. vagy IV. fokozatban az AIDS toxicitási skála szerint.

8. Máj/GI:

   1. A szérum transzaminázok > 5-szöröse a normálérték felső határának (ULN).
   2. A szérum bilirubin > 2-szerese a felső határértéknek.
   3. A szérum glükóz > 1,5-szerese az ULN-nek.
   4. Kezelhetetlen súlyos hasmenés.

9. Onkológiai

   1. A dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) kivételével aktív rosszindulatú betegség bizonyítéka*
   2. A DFSP bizonyítéka, amely várhatóan daganatellenes terápiát igényel a genetikailag korrigált sejtek infúzióját követő 5 éven belül
   3. A genetikailag korrigált sejtek infúzióját követő 5 éven belül várhatóan életkorlátozó lesz a DFSP
10. Ismert érzékenység a buszulfánra

11. Tábornok

    1. Várható túlélés < 6 hónap.
    2. Terhes.
    3. Súlyos veleszületett rendellenesség.
    4. A klinikai hely kritériumai szerint nem alkalmas autológ HSCT-re.

    5. Egyéb olyan állapotok, amelyek a vezető kutató és/vagy a társkutatók véleménye szerint ellenjavallják a csontvelő begyűjtését, a buszulfán beadását, a transzdukált sejtek infúzióját, vagy azt jelzik, hogy a beteg vagy a beteg szülei/elsődleges gondozói nem tudják betartani a protokollt.

       • A DFSP egy ritka, lokálisan invazív daganat, alacsony metasztatikus potenciállal. Azok a betegek, akik aktív daganatellenes terápiában részesülnek bármilyen rák miatt, beleértve a DFSP-t is, nem jogosultak erre. Azok a DFSP-ben szenvedő betegek, akiket a felvétel időpontjában nem kezelnek aktív daganatellenes terápiával ÉS nem terveznek aktív daganatellenes kezelést progresszív rosszindulatú betegség hiányában, ÉS akiknél a DFSP várhatóan nem korlátozza az életüket a 5 évvel a genetikailag korrigált sejtek infúzióját követően jogosultak.

Azok a DFSP-ben szenvedő betegek, akiknél a sugárkezelést vagy a kemoterápiát választották, továbbra is alkalmatlanok maradnának a kezelésre, mivel a buszulfán és a kísérleti géntranszfer vektorok és az aktív antineoplasztikus terápia kölcsönhatása nehezen megjósolható, és ésszerűen várható, hogy káros lesz a kezelés során. átfedő toxicitások. Az antineoplasztikus terápia befejezésekor az ADA-SCID-ben szenvedő és a DFSP anamnézisében szenvedő betegek is bevonhatók.