Tratamento de SCID devido a deficiência de ADA com transplante autólogo de sangue de cordão umbilical ou células CD 34+ hematopoiéticas após adição de um cDNA de ADA humano normal pelo vetor lentiviral EFS-ADA

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

Os participantes devem satisfazer os Critérios de Inclusão I, II e III.

I. Crianças maiores ou iguais a 1,0 mês de idade com diagnóstico de SCID deficiente em ADA com base em:

A. Ausência confirmada (<3% dos níveis normais) de atividade enzimática de ADA no sangue periférico ou (para recém-nascidos) eritrócitos e/ou leucócitos do cordão umbilical, fibroblastos da pele ou em células fetais cultivadas derivadas de biópsia de vilosidades coriônicas ou amniocentese, antes de instituição de terapia de reposição enzimática.

E

B. Evidência de imunodeficiência combinada grave com base em:

1. História familiar de parente de primeira ordem com deficiência de ADA e evidência clínica e laboratorial de deficiência imunológica grave,

   OU

2. Evidência de deficiência imunológica grave no sujeito antes da instituição da terapia restauradora imunológica, com base em linfopenia (contagem absoluta de linfócitos <200/microlitros) ou respostas blastogênicas de linfócitos T gravemente diminuídas à fitohemaglutinina (DeltaCPM <5.000),

II. Inelegível para transplante de medula óssea alogênica de irmão compatível devido à ausência de um irmão HLA idêntico clinicamente elegível com função imunológica normal que possa servir como doador de medula óssea alogênica.

III. Termo de consentimento informado assinado de acordo com as diretrizes do Programa de Proteção de Pesquisa Humana da UCLA e Conselhos de Revisão Institucional do Instituto Nacional de Pesquisa do Genoma Humano (NHGRI).

É política do NIH Clinical Center não admitir pacientes com menos de 1 ano de idade e com peso inferior a 10 kg devido à inadequação dos serviços de emergência e cuidados intensivos existentes para crianças muito pequenas. Cumpriremos tal política.

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO (OBSERVADOS 8 SEMANAS DE ENTRAR NESTE ENSAIO):

1. Idade menor ou igual a 1,0 meses

2. Hematologico

   1. Anemia (hemoglobina < 10,5 g/dl em < 2 anos de idade, ou < 11,5 g/dl em > 2 anos de idade).
   2. Neutropenia (contagem absoluta de granulócitos <500/mm(3). Se CAN < 1.000, ausência de síndrome mielodisplásica no aspirado e biópsia de medula óssea e citogenética medular normal.
   3. Trombocitopenia (contagem de plaquetas < 150.000/mm(3), em qualquer idade).
   4. PT ou PTT > 2 vezes os limites superiores da normalidade (não serão excluídos pacientes com deficiência corrigível controlada por medicação).
   5. Anormalidades citogenéticas no sangue periférico ou medula óssea ou líquido amniótico (se disponível).

3. Infeccioso

   uma. Evidência de infecção oportunista ativa ou infecção por HIV-1, hepatite B, CMV ou parvovírus B 19 por PCR de DNA dentro de 30 a 90 dias antes da coleta da medula óssea.

4. Pulmonar

   1. Saturação de O2 em repouso pela oximetria de pulso < 95% em ar ambiente.
   2. Radiografia de tórax indicando doença pulmonar ativa ou progressiva.

5. Cardíaco

   1. Eletrocardiograma (ECG) anormal indicando patologia cardíaca.
   2. Malformação cardíaca congênita não corrigida com sintomatologia clínica.
   3. Doença cardíaca ativa, incluindo evidência clínica de insuficiência cardíaca congestiva, cianose, hipotensão.
   4. Função cardíaca deficiente evidenciada pela fração de ejeção do VE < 40% no ecocardiograma.

6. neurológico

   1. Anormalidade neurológica significativa ao exame.
   2. Distúrbio convulsivo descontrolado.

7. Renal

   1. Insuficiência renal: creatinina sérica maior ou igual a 1,2 mg/dl ou proteinúria maior ou igual a 3+.
   2. Sódio, potássio, cálcio, magnésio, fosfato séricos anormais no grau III ou IV pela Divisão da Escala de Toxicidade da AIDS.

8. Hepático/GI:

   1. Transaminases séricas > 5 vezes o limite superior do normal (LSN).
   2. Bilirrubina sérica > 2 vezes LSN.
   3. Glicose sérica > 1,5 vezes LSN.
   4. Diarréia grave intratável.

9. oncológico

   1. Evidência de doença maligna ativa diferente de dermatofibrossarcoma protuberante (DFSP)*
   2. Evidência de DFSP que requer terapia antineoplásica dentro de 5 anos após a infusão de células geneticamente corrigidas
   3. Espera-se que a evidência de DFSP seja limitante da vida dentro dos 5 anos após a infusão de células geneticamente corrigidas
10. Sensibilidade conhecida ao bussulfano

11. Em geral

    1. Sobrevida esperada < 6 meses.
    2. Grávida.
    3. Grande anomalia congênita.
    4. Inelegível para HSCT autólogo pelos critérios no local clínico.

    5. Outras condições que, na opinião do investigador principal e/ou co-investigadores, contra-indicam a colheita de medula óssea, a administração de busulfan, a infusão de células transduzidas ou indicam a incapacidade do paciente ou dos pais/responsáveis ​​principais do paciente em seguir o protocolo.

       • O DFSP é um tumor raro, localmente invasivo, com baixo potencial metastático. Pacientes recebendo terapia antineoplásica ativa para qualquer tipo de câncer, incluindo DFSP, não são elegíveis. Pacientes com DFSP que não estão sendo tratados com terapia antineoplásica ativa no momento da inscrição E não têm planos de receber terapia antineoplásica ativa na ausência de doença maligna progressiva E cujo DFSP não deverá limitar a vida dentro do período cinco anos após a infusão de células geneticamente corrigidas são elegíveis.

Os pacientes com DFSP, para os quais a radiação ou a quimioterapia foram escolhidas, permaneceriam inelegíveis durante o tratamento, pois a interação do busulfan e dos vetores experimentais de transferência de genes com a terapia antineoplásica ativa é difícil de prever e pode-se razoavelmente esperar que seja deletéria devido a toxicidades sobrepostas. Terminada a terapia antineoplásica, podem ser incluídos pacientes com ADA-SCID e história de DFSP.