Behandling av SCID på grunn av ADA-mangel med autolog transplantasjon av navlestrengsblod eller hematopoietiske CD 34+-celler etter tilsetning av et normalt humant ADA-cDNA av EFS-ADA Lentiviral Vector

• INKLUSJONSKRITERIER:

Deltakere må tilfredsstille inkluderingskriterier I, II og III.

I. Barn eldre enn eller lik 1,0 måned med diagnosen ADA-mangelfull SCID basert på:

A. Bekreftet fravær (<3 % av normale nivåer) av ADA enzymatisk aktivitet i perifert blod eller (for nyfødte) navlestrengserytrocytter og/eller leukocytter, hudfibroblaster eller i dyrkede fosterceller avledet fra enten chorionic villus biopsi eller amniocentese, før institusjon for enzymerstatningsterapi.

OG

B. Bevis på alvorlig kombinert immunsvikt basert på enten:

1. Familiehistorie med første ordens slektning med ADA-mangel og kliniske og laboratoriemessige bevis på alvorlig immunologisk mangel,

   ELLER

2. Bevis på alvorlig immunologisk mangel hos pasienten før oppstart av immunrestorativ terapi, basert på lymfopeni (absolutt lymfocyttantall <200/mikroliter) eller alvorlig redusert T-lymfocytt-blastogene respons på fytohemagglutinin (DeltaCPM <5000),

II. Ikke kvalifisert for matchet søsken allogen benmargstransplantasjon på grunn av fravær av en medisinsk kvalifisert HLA-identisk søsken med normal immunfunksjon som kan fungere som allogen benmargsdonor.

III. Signert skriftlig informert samtykke i henhold til retningslinjer fra UCLA Office of Human Research Protection Program og National Human Genome Research Institute (NHGRI) Institutional Review Boards.

Det er en policy for NIH Clinical Center å ikke ta inn pasienter yngre enn 1 år og som veier mindre enn 10 kg på grunn av utilstrekkelighet til de eksisterende akutt- og intensivtjenestene for svært små barn. Vi vil overholde slike retningslinjer.

UTSLUTTELSESKRITERIER (OBSERVERT INNEN 8 UKER ETTER DU DELTA I DENNE PRØVINGEN):

1. Alder mindre enn eller lik 1,0 måneder

2. Hematologisk

   1. Anemi (hemoglobin < 10,5 g/dl ved < 2 år, eller < 11,5 g/dl ved > 2 år).
   2. Nøytropeni (absolutt granulocyttantall <500/mm(3). Hvis ANC < 1000, fravær av myelodysplastisk syndrom på benmargsaspirat og biopsi og normal margcytogenetikk.
   3. Trombocytopeni (blodplateantall < 150 000/mm(3), uansett alder).
   4. PT eller PTT > 2 ganger øvre grense for normalen (pasienter med en korrigerbar mangel kontrollert på medisiner vil ikke bli ekskludert).
   5. Cytogenetiske abnormiteter på perifert blod eller benmarg eller fostervann (hvis tilgjengelig).

3. Smittsomt

   en. Bevis for aktiv opportunistisk infeksjon eller infeksjon med HIV-1, hepatitt B, CMV eller parvovirus B 19 ved DNA PCR innen 30-90 dager før benmargshøsting.

4. Pulmonal

   1. Hvilende O2-metning ved pulsoksymetri < 95 % på romluft.
   2. Røntgen av thorax som indikerer aktiv eller progressiv lungesykdom.

5. Hjerte

   1. Unormalt elektrokardiogram (EKG) som indikerer hjertepatologi.
   2. Ukorrigert medfødt hjertemisdannelse med klinisk symptomatologi.
   3. Aktiv hjertesykdom, inkludert kliniske bevis på kongestiv hjertesvikt, cyanose, hypotensjon.
   4. Dårlig hjertefunksjon som vist ved LV ejeksjonsfraksjon < 40 % på ekkokardiogram.

6. Nevrologisk

   1. Betydelig nevrologisk abnormitet ved undersøkelse.
   2. Ukontrollert anfallsforstyrrelse.

7. Nyre

   1. Nyreinsuffisiens: serumkreatinin større enn eller lik 1,2 mg/dl, eller større enn eller lik 3+ proteinuri.
   2. Unormalt serumnatrium, kalium, kalsium, magnesium, fosfat i grad III eller IV etter avdeling for AIDS-toksisitetsskala.

8. Lever/GI:

   1. Serumtransaminaser > 5 ganger øvre normalgrense (ULN).
   2. Serumbilirubin > 2 ganger ULN.
   3. Serumglukose > 1,5 ganger ULN.
   4. Intraktabel alvorlig diaré.

9. Onkologisk

   1. Bevis for aktiv ondartet sykdom annen enn dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)*
   2. Bevis på DFSP forventes å kreve antineoplastisk behandling innen 5 år etter infusjon av genetisk korrigerte celler
   3. Bevis på DFSP forventes å være livsbegrensende innen 5 år etter infusjon av genetisk korrigerte celler
10. Kjent følsomhet for Busulfan

11. Generell

    1. Forventet overlevelse < 6 måneder.
    2. Gravid.
    3. Stor medfødt anomali.
    4. Ikke kvalifisert for autolog HSCT etter kriteriene på det kliniske stedet.

    5. Andre forhold som etter hovedetterforskerens og/eller medetterforskernes mening kontraindiserer benmargshøsting, administrering av busulfan, infusjon av transduserte celler eller indikerer at pasienten eller pasientens foreldre/primærpleie ikke er i stand til å følge protokollen.

       • DFSP er en sjelden, lokalt invasiv svulst med lavt metastatisk potensial. Pasienter som mottar aktiv antineoplastisk behandling for kreft, inkludert DFSP, er ikke kvalifisert. Pasienter med DFSP som ikke blir behandlet med aktiv antineoplastisk behandling på tidspunktet for registrering OG som ikke har noen planer om å motta aktiv antineoplastisk behandling i fravær av progressiv malign sykdom OG hvis DFSP ikke forventes å være livsbegrensende innenfor fem år etter infusjon av genetisk korrigerte celler er kvalifisert.

Pasienter med DFSP, som stråling eller kjemoterapi er valgt for, vil forbli ikke kvalifiserte under behandlingen, da interaksjonen mellom busulfan og de eksperimentelle genoverføringsvektorene med aktiv antineoplastisk terapi er vanskelig å forutsi og med rimelighet kan forventes å være skadelig pga. overlappende toksisiteter. Når antineoplastisk behandling er avsluttet, kan pasienter med ADA-SCID og en historie med DFSP inkluderes.