Systeeminen hoito ja kemosäteilytys pitkälle edenneessä paikallisessa haimasyövässä - 2 (SCALOP-2)

Haimasyövän tulos on huono. Yhdistyneessä kuningaskunnassa diagnosoidaan vuosittain noin 8 000 tapausta ja noin 8 000 potilasta kuolee tautiin [1]. 20 % potilaista on leikkauskelpoisia diagnoosin yhteydessä, 30-40 %:lla on paikallisesti edennyt leikkauskelvoton sairaus [LANPC] ja toisella 40-50 %:lla on metastaattinen sairaus. Potilailla, joilla on LANPC, on suhteellisen parempi ennuste verrattuna potilaisiin, joilla on metastaattinen sairaus (kokonaiseloonjäämisen mediaani 10–12 kuukautta ja 5–6 kuukautta). Tällä hetkellä LANPC:n hoitovaihtoehtoja ovat:

1. Ensisijainen kemoterapia
2. Ensisijainen kemosäteilyhoito (CRT), jota seuraa adjuvanttikemoterapia
3. Induktiokemoterapia ja sen jälkeen CRT

Tutkimukset, joissa on tutkittu primaarista kemoterapiaa verrattuna primaariseen CRT:hen, ovat raportoineet kokonaiseloonjäämisen 10–12 kuukauden välillä, ja on ristiriitaisia ​​raportteja siitä, onko pelkkä kemoterapia vai primaarinen CRT parempi [2, 3].

Viime aikoina on siirrytty käyttämään induktiokemoterapiaa CRT-hoitoon soveltuvien potilaiden esivalinnassa. LAP07-tutkimuksessa [4] verrattiin pelkkä kemoterapia (gemsitabiini erlotinibin kanssa/ilman) verrattuna samaan kemoterapiaan 4 kuukauden ajan, mitä seurasi konsolidoiva kapesitabiinipohjainen CRT. Tutkimuksen tavoitteena oli rekrytoida yli 700 potilasta, mutta se päättyi varhain IDMC:n suosituksesta suunnitellun 442 potilaan välianalyysin jälkeen. Tämä tutkimus ei osoittanut konsolidoivan CRT:n paremmuutta pelkän kemoterapian jatkamiseen verrattuna (kokonaiseloonjäämisen mediaani 15,2 kuukautta vs. 16,4 kuukautta, log rank p = 0,8), mutta vahvisti CRT:n hyvän sietokyvyn useissa laitoksissa (Gast 3/4 gastrointestinaalinen toksisuus). 5,9 %; asteen 3/4 neutropenia 3,1 % [4]. Tutkijat päättelivät, että sekä kemoterapia yksin että konsolidoiva CRT ovat vaihtoehtoja tälle potilasryhmälle, ja lisätutkimuksissa tulisi tutkia sekä sädehoidon (RT) että kemoterapiastrategioiden tehostamista.

Isossa-Britanniassa äskettäin raportoidussa SCALOP-tutkimuksessa potilaat satunnaistettiin saamaan gemsitabiini- tai kapesitabiinipohjaista CRT-hoitoa neljän kuukauden GEMCAP-kemoterapian induktiohoidon jälkeen [5]. 114 potilasta rekrytoitiin 28 keskuksesta kahden vuoden aikana, ja 74 ei-progressiivista potilasta satunnaistettiin CRT:hen. Tämä tutkimus osoitti, että Yhdistynyt kuningaskunta pystyy osallistumaan haimasyövän CRT-tutkimuksiin ja tarjoamaan korkealaatuista RT-tutkimusta NCRI RTTQA -ryhmän koordinoiman hyvin kontrolloidun sädehoitokokeiden laadunvarmistusohjelman puitteissa. SCALOP ehdotti kapesitabiinipohjaista CRT:tä paremmaksi verrattuna gemsitabiinipohjaiseen CRT:hen kokonaiseloonjäämisen (keskimääräinen eloonjäämisaika 15,2 vs. 13,4 kuukautta, HR 0,39, p=0,012) ja hoitoon liittyvän asteen 3/4 toksisuuden (hematologinen 0 % vs. %, p=0,008 ei-hematologinen 12 % vs. 26 %, p=0,12). Tulos/toksisuus cape-RT-haarassa oli hyvin samankaltainen kuin LAP07-tutkimuksessa raportoitu, ja kapesitabiinia voidaan nyt pitää ensisijaisena radioherkistäjänä haiman CRT:n yhteydessä.

Paikallisen hallinnan merkitys LANPC:ssä Vaikka LANPC:tä ja metastaattista haimasyöpää on perinteisesti hoidettu samalla tavalla kemoterapialla sillä oletuksella, että tämä on suurelta osin systeeminen sairaus, haimasyövän molekyyli- ja geneettisten näkökohtien viimeaikainen kehitys viittaa siihen, että tämä sairaus on heterogeeninen ja erilainen. geneettisiä alatyyppejä ja taudin systeemistä luonnetta ei voida enää olettaa. Tutkimukset ovat osoittaneet, että lähes kolmasosa LANPC-potilaista kuolee pikemminkin sairautensa paikallisen etenemisen kuin systeemisen leviämisen seurauksena. Dpc4-geenin menetys on korreloinut taudin systeemisen leviämisen kanssa, kun taas potilailla, joilla on ehjä Dpc4, on paikallinen kasvainvalta [6, 7]. Paikallista etenemistä esiintyy yli puolessa tapauksista tavanomaisen CRT:n jälkeen (SCALOPin julkaisemattomat tiedot), ja yksi tutkimus on osoittanut, että paikallinen epäonnistuminen voi ennustaa varhaista kuolleisuutta (HR 2,15; p=0,0074, [8]). Yksi 4 394 potilaan meta-analyysi viittaa siihen, että kolmasosa alun perin ei-leikkauksellisista kasvaimista voi tulla leikkauskelpoiseksi neoadjuvanttihoidon jälkeen [9], ja paikallisen hallinnan parantamisesta tulee todennäköisesti tärkeämpää, kun otetaan huomioon parannettu systeeminen hoito, kuten GEMABX (gemsitabiini + nab-paklitakseli) ja FOLFIRINOX, koska potilaat elävät todennäköisesti tarpeeksi kauan paikallisten oireiden kehittymiseen.

Sädehoitoannoksen nostaminen On yleisesti hyväksyttyä, että adenokarsinooma on säteilylle vastustuskykyinen kasvain, ja alle 60-70 Gy:n säteilyannokset eivät todennäköisesti poista tautia. Kuitenkin nykyiset haiman CRT-ohjelmat (45-54Gy 25-30 fraktioissa) rajoittavat ympäröivien riskialttiiden elinten (OAR:t), eli ohutsuolen, pohjukaissuolen, mahalaukun, maksan ja munuaisten toleranssiannos. Nykyisillä annostusohjelmilla paikallista epäonnistumista ilmenee 40–60 %:lla tapauksista CRT-hoidosta huolimatta [8, 10, 11], ja <5 %:lla potilaista on radiologinen tai patologinen täydellinen vaste hoidon jälkeen [9, 12].

Pieni retrospektiivinen tutkimus on osoittanut, että RT-annos ≥ 54 Gy liittyi suuntaukseen parantaa kokonaiseloonjäämistä (11,3 kk vs. 6,8 kk, p = 0,089) [13]. Toisessa vaiheen I annoksen tehostamista koskevassa tutkimuksessa tutkittiin nousevan annoksen roolia fraktiota kohden, ja RT:tä annettiin korkeampi biologinen ekvivalenttiannos (BED) (annos nostettiin 50:stä 60 Gy:iin 25 fraktiossa samanaikaisesti gemsitabiinin kanssa 1000 mg/m2 viikoittain) [14 ]. Suositeltu vaiheen II annos oli 55 Gy 25 fraktiossa, jolla DLT:n (Dose Limiting toxicity) todennäköisyys oli 0,24; tutkimukseen rekrytoiduista 50 potilaasta keskimääräinen elinikä oli 14,8 kuukautta ja 2 vuoden elinikä 30 %; 12:lle tehtiin resektio (R0 = 10) leikkattujen potilaiden elinajan mediaani ollessa 32 kuukautta. Tässä tutkimuksessa havaittu lupaava tulos ja hyväksyttävä myrkyllisyys viittaavat siihen, että RT-annoksen nostamisen roolia tulisi tutkia edelleen satunnaistetussa tutkimuksessa.

Vaikka huoli ympäröivien kriittisten elinten turvallisista säteilyannoksista on aiemmin estänyt annoksen nostotutkimuksia, nykyaikainen tekninen kehitys intensiteettimoduloidulla sädehoidolla (IMRT) ja kuvaohjatulla RT:llä (IGRT) mahdollistaa sädehoidon tarkan toimituksen samalla, kun annosta pienennetään OAR:ille [14-16 ]. Annos 59,4 Gy/33 fraktiota on annettu turvallisesti yhdessä gemsitabiinin, sisplatiinin ja RT:n kanssa ARC I- ja ARC II -tutkimuksissa [17] (katso alla). MD Andersonin ryhmän hypoteettinen suunnittelututkimus on osoittanut, että haiman annosta voidaan nostaa 72Gy/36-fraktioon perustuen GTV:n ja maha-suolikanavan OAR-suhteisiin käyttämällä IMRT- tai protonihoitoa [18]. Yhdessä nämä tutkimukset osoittavat, että 60 Gy:n säteilyannosta käyttämällä tavanomaista fraktiointia ja konservatiivisia säteilymääriä voitaisiin tutkia osana annoksen nostamista monikeskustutkimuksessa tiukan sädehoidon laadunvarmistusohjelman rajoissa.

Nelfinaviiri haimasyövän hoidossa CRT Haimasyöpä ei vastusta useimpia tavanomaisia ​​hoitoja, ja sitä ohjaavat monet onkogeeniset mutaatiot, mukaan lukien KRAS-mutaatio ja PTEN-häviö. EGFR (epidermal Growth Factor Receptor), KRAS- ja PIK3CA-signalointi välittyvät osittain PI3K:n (fosfo-inositol-3-kinaasi) ja Akt-signaloinnin kautta. Prekliiniset tiedot viittaavat siihen, että PI3K:n esto käyttämällä HIV-proteaasin estäjiä, mukaan lukien nelfinaviiri, vähentää radioresistenssiä [19, 20] ja heikentää Akt:n fosforylaatiota Ser473:ssa, mikä johtaa säteilyherkistymiseen [21, 22]. Koska Akt-reitti on yliaktiivinen kasvaimissa, mutta ei normaalissa kudoksessa, se aiheuttaa selektiivistä radioherkistymistä pahentamatta RT-välitteistä normaalia kudosvauriota. Tämä säteilyherkistävä vaikutus havaitaan jopa KRAS-mutanttihaimasolulinjoissa [19], mikä on erittäin merkityksellistä kliinisessä käytännössä, koska >90 % haiman kasvaimista on KRAS-mutantteja. Tämän reitin estämisen on myös osoitettu normalisoivan kasvaimen verisuonistoa, lisäävän verisuonten virtausta ja perfuusiota ja vähentävän kasvaimen ksenograftien hypoksiaa [23, 24], jotka kaikki voivat myös myötävaikuttaa tämän lääkeluokan säteilyä herkistävään vaikutukseen. Koska nelfinaviiria on käytetty laajalti antiretroviraalisena aineena, tästä aineesta on olemassa runsaasti turvallisuustietoja [25], ja retrospektiivinen tutkimus ei ole osoittanut säteilyyn liittyvän akuutin toksisuuden lisääntymistä kontrolliin verrattuna [26]. ARC-I-tutkimus, vaiheen I tutkimus, jossa testattiin nelfinaviiripohjaisen CRT:n toksisuutta LANPC:ssä. Kaksitoista potilasta hoidettiin RT-annoksella 59,4 Gy säteilyä 33 fraktiossa yhdessä nelfinaviirin (1250 mg bd, alkaen 3 päivää ennen RT-hoidon aloittamista, viimeiseen RT-hoitopäivään), gemsitabiinin (annostaso 1: 200 mg/m2; annostaso) kanssa 2: 300 mg/m2) ja sisplatiinia 30 mg/m2 ja kemoterapiaa annetaan päivinä 1, 8, 22, 29 [17]. Asteen 3/4 ei-hematologista toksisuutta raportoitiin 16,7 %:lla; täydellinen radiologinen vaste FDG-PET:llä havaittiin 50 %:lla tapauksista ja R0-resektio saavutettiin 6 potilaalla. Mediaani käyttöikä oli 18 kuukautta. Myöhemmässä vaiheen II tutkimuksessa ARC II (35) testattiin yhdistelmän tehoa ja toksisuutta suuremmalla gemsitabiiniannoksella (300 mg/m2) 23 potilaalla. Vaikka käytettiin etukäteistä CRT:tä (ilman induktiokemoterapiaa), mediaani ja 1 vuoden kokonaiseloonjääminen olivat 17,4 kuukautta ja 73,4 %, mikä vertaa hyvin historiallisia primaarisen CRT-tutkimuksia. Avainluokan 3/4 toksisuus (pahoinvointi/oksentelu 21,7 %; ripuli 21,7 %; väsymys 17,4 %; neutropenia 8,7 %; trombosytopenia 39,1 %) on todennäköisesti johtunut gemsitabiini/sisplatiini- irradio-kemoterapiasta, johon sisältyi laaja propyyli-RT-kenttä. . Tämän tutkimuksen lisäksi äskettäin raportoitu vaiheen I tutkimus, jossa yhdistettiin radikaali CRT ja nelfinaviiri vaiheen IIIA ja B ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä, osoitti minimaalista toksisuutta, viisi täydellistä vastetta yhdeksästä [27]. Nelfinaviiri on osoittanut lupaavia radioherkistäviä vaikutuksia, ja siksi se ansaitsee lisätutkimuksia vaiheen II tutkimuksessa.

Systeeminen hoito haimasyövässä Sekä FOLFIRINOX (5FU, foliinihappo, irinotekaani, oksaliplatiini) [28] että GEMABX [29] ovat hoitovaihtoehtoja potilaille, joilla on hyvä suorituskyky, pitkälle edennyt haimasyöpä.

MPACT-tutkimuksessa [29] verrattiin gemsitabiinia yksinään gemsitabiinin ja nab-paklitakselin yhdistelmään 861 potilaalla, joilla oli metastaattinen haimasyöpä. Käyttöjärjestelmä (8,5 vs. 6,7 kuukautta, p < 0,001), PFS (5,5 vs. 3,7 kuukautta, p < 0,001) ja kokonaisvasteprosentti (23 % vs. 7 %, p < 0,001) suosivat yhdistelmähoitoa. Vaikka asteen 3/4 neutropeniaa havaittiin 38 %:lla potilaista (vrt. 27 % pelkällä gemsitabiinilla), kuumeisen neutropenian ilmaantuvuus oli alhainen (3 %) ja muut toksisuudet olivat hallittavissa (asteen 3/4 väsymys 17 % vs. 7 %; Asteen 3/4 neuropatia 17 % vs. 1 %, parani asteeseen 0/1 29 päivässä). Gemsitabiinin ja nab-paklitakselin suhteelliset protokollan annokset olivat 75 % ja 81 % (vrt. 85 % gemsitabiinihaarassa) ja viittasivat siihen, että hoito-ohjelma on hyvin siedetty. Lisäksi kapesitabiini-RT:n kanssa päällekkäisen myrkyllisyyden suhteellinen puute, mikä tärkeintä on maha-suolikanavan toksisuus, tekee siitä houkuttelevan hoito-ohjelman käytettäväksi ennen konsolidoivaa CRT:tä.

2.3 Lähtökohdat Paikallinen valvonta on tärkeää haimasyövässä, mutta nykyisiä CRT-aikatauluja voitaisiin jalostaa. Paikallisen hallinnan parantaminen RT-annosta nostamalla tai tehostamalla säteilyherkistymistä voi parantaa paikallista kontrollia ja yleistä eloonjäämistä haimasyövässä. Haluamme testata tätä hypoteesia SCALOP-2-tutkimuksessa.