Systemische therapie en chemoradiatie bij geavanceerde gelokaliseerde alvleesklierkanker - 2 (SCALOP-2)

Alvleesklierkanker heeft een slechte uitkomst. Jaarlijks worden in Groot-Brittannië ongeveer 8000 gevallen gediagnosticeerd en sterven ongeveer 8000 patiënten aan de ziekte [1]. 20% van de patiënten is operabel bij diagnose, 30-40% heeft een lokaal gevorderde inoperabele ziekte [LANPC] en nog eens 40-50% heeft een gemetastaseerde ziekte. Patiënten met LANPC hebben een relatief betere prognose vergeleken met patiënten met gemetastaseerde ziekte (mediane totale overleving respectievelijk 10-12 maanden en 5-6 maanden). Momenteel omvatten de behandelingsopties voor LANPC:

1. Primaire chemotherapie
2. Primaire chemoradiatie (CRT) gevolgd door adjuvante chemotherapie
3. Inductiechemotherapie gevolgd door CRT

Studies die primaire chemotherapie versus primaire CRT onderzoeken, hebben een totale overleving van tien tot twaalf maanden gerapporteerd en er zijn tegenstrijdige rapporten over de vraag of alleen chemotherapie of primaire CRT superieur is [2, 3].

Meer recentelijk heeft er een verschuiving plaatsgevonden naar het gebruik van inductiechemotherapie om patiënten voor te selecteren die geschikt zijn voor CRT. De LAP07-studie [4] vergeleek chemotherapie alleen (gemcitabine met/zonder erlotinib) versus dezelfde chemotherapie gedurende 4 maanden, gevolgd door consolidatie op capecitabine gebaseerde CRT. Het onderzoek had tot doel meer dan 700 patiënten te rekruteren, maar werd vroegtijdig gesloten op aanbeveling van IDMC na een geplande tussentijdse analyse na 442 patiënten. Deze studie kon de superioriteit van consolidatie-CRT niet aantonen boven voortgezette chemotherapie alleen (mediane totale overleving 15,2 maanden vs. 16,4 maanden, log-rank p=0,8), maar bevestigde een goede tolerantie van CRT in een multi-institutionele setting (gastro-intestinale toxiciteit graad 3/4). 5,9%; Graad 3/4 neutropenie 3,1%) [4]. De onderzoekers concludeerden dat zowel chemotherapie alleen als consolidatie-CRT opties zijn voor deze groep patiënten en dat verdere onderzoeken de intensivering van zowel radiotherapie (RT) als chemotherapiestrategieën zouden moeten onderzoeken.

In Groot-Brittannië randomiseerde de onlangs gerapporteerde SCALOP-studie patiënten naar op gemcitabine of capecitabine gebaseerde CRT na 4 maanden inductie-GEMCAP-chemotherapie [5]. Gedurende twee jaar werden 114 patiënten gerecruteerd uit 28 centra, en 74 niet-progressieve patiënten werden gerandomiseerd naar CRT. Deze studie toonde de haalbaarheid van Groot-Brittannië aan om te recruteren voor CRT-studies bij alvleesklierkanker en RT van hoge kwaliteit te leveren binnen een goed gecontroleerd programma voor kwaliteitsborging van radiotherapieproeven, gecoördineerd door de NCRI RTTQA Group. SCALOP suggereerde superioriteit van op capecitabine gebaseerde CRT ten opzichte van op gemcitabine gebaseerde CRT in termen van totale overleving (mediane totale overleving 15,2 vs. 13,4 maanden, HR 0,39, p=0,012) en behandelingsgerelateerde graad 3/4 toxiciteit (hematologisch 0% vs. 18). %, p=0,008; niet-hematologisch 12% vs. 26%, p=0,12). De uitkomst/toxiciteit in de cape-RT-arm was zeer vergelijkbaar met die gerapporteerd in het LAP07-onderzoek, en capecitabine kon nu worden beschouwd als de geprefereerde radiosensitizer in de context van pancreas-CRT.

Het belang van lokale controle bij LANPC Hoewel LANPC en gemetastaseerde alvleesklierkanker traditioneel op dezelfde manier worden behandeld met chemotherapie, onder de veronderstelling dat dit grotendeels een systemische ziekte is, zouden recente ontwikkelingen in de moleculaire en genetische aspecten van alvleesklierkanker suggereren dat deze ziekte heterogeen is met verschillende soorten kanker. genetische subtypen en de systemische aard van de ziekte kunnen niet langer worden aangenomen. Studies hebben aangetoond dat bijna een derde van de patiënten met LANPC sterft als gevolg van lokale progressie van hun ziekte in plaats van systemische verspreiding; het verlies van het Dpc4-gen is gecorreleerd met systemische verspreiding van de ziekte, terwijl patiënten met intact Dpc4 lokale tumoroverheersing hebben [6, 7]. Lokale progressie treedt in meer dan de helft van de gevallen op na conventionele CRT (niet-gepubliceerde gegevens van SCALOP) en één onderzoek heeft aangetoond dat lokaal falen een voorspeller kan zijn van vroege sterfte (HR 2,15; p=0,0074, [8]). Eén meta-analyse van 4.394 patiënten suggereert dat een derde van de aanvankelijk niet-reseceerbare tumoren operabel kan worden na neo-adjuvante therapie [9], en het verbeteren van de lokale controle zal waarschijnlijk relevanter worden in het licht van verbeterde systemische behandelingen zoals GEMABX (gemcitabine + nab-paclitaxel) en FOLFIRINOX, omdat patiënten waarschijnlijk lang genoeg zullen leven om lokale symptomen te ontwikkelen.

Stijging van de radiotherapiedosis Het is algemeen aanvaard dat adenocarcinoom een ​​radioresistente tumor is en dat het onwaarschijnlijk is dat stralingsdoses van minder dan 60-70Gy de ziekte zullen uitroeien. De huidige CRT-schema's voor de pancreas (45-54Gy in 25-30 fracties) worden echter beperkt door de tolerantiedosis van de omliggende risicoorganen (OAR's), dat wil zeggen de dunne darm, twaalfvingerige darm, maag, lever en nieren. Bij gebruik van de huidige doseringsschema’s treedt lokaal falen op in 40-60% van de gevallen ondanks CRT [8, 10, 11] en <5% van de patiënten vertoont een radiologische of pathologische volledige respons na behandeling [9, 12].

Een kleine retrospectieve studie heeft aangetoond dat RT-dosis ≥ 54Gy geassocieerd was met een trend naar verbeterde algehele overleving (11,3 maanden vs. 6,8 maanden, p=0,089) [13]. In een ander Fase I dosisintensiveringsonderzoek werd de rol onderzocht van een oplopende dosis per fractie, en er werd een hogere Biological Equivalent Dosis (BED) RT toegediend (dosis geëscaleerd van 50 naar 60 Gy in 25 fracties, gelijktijdig met gemcitabine 1000 mg/m2 per week) [14 ]. De aanbevolen fase II-dosis was 55 Gy in 25 fracties, waarbij de DLT-waarschijnlijkheid (dosisbeperkende toxiciteit) 0,24 was; van de 50 patiënten die voor het onderzoek waren gerekruteerd, was de mediane OS 14,8 maanden met een 2-jaars OS van 30%; 12 ondergingen resectie (R0=10) met een mediane OS van 32 maanden bij gereseceerde patiënten. De veelbelovende uitkomst en aanvaardbare toxiciteit die in dit onderzoek worden gezien, suggereren dat de rol van escalatie van de RT-dosis verder moet worden onderzocht in een gerandomiseerde studie.

Hoewel zorgen over veilige stralingsdoses voor de omliggende kritische organen voorheen dosis-escalatiestudies hebben ontmoedigd, maakt de moderne technische vooruitgang met Intensity Modulated Radiotherapy (IMRT) en Image Guided RT (IGRT) nauwkeurige toediening van radiotherapie mogelijk terwijl de dosis voor OARs wordt verlaagd [14-16 ]. Een dosis van 59,4 Gy/33 fracties is veilig toegediend in combinatie met gemcitabine, cisplatine en RT in de ARC I- en de ARC II-studies [17] (zie hieronder). Een hypothetisch planningsonderzoek van de MD Anderson-groep heeft aangetoond dat de dosis voor de pancreas kan worden verhoogd naar fracties van 72Gy/36 op basis van de relatie tussen GTV en de gastro-intestinale OAR's, met behulp van IMRT of protontherapie [18]. Alles bij elkaar geven deze onderzoeken aan dat een stralingsdosis in de buurt van 60Gy met behulp van conventionele fractionering en conservatieve stralingsvolumes zou kunnen worden onderzocht als onderdeel van dosisescalatie in een multicenteronderzoek, binnen de beperkingen van een rigoureus programma voor kwaliteitsborging van radiotherapie.

Nelfinavir bij CRT van pancreaskanker Pancreaskanker blijft ongevoelig voor de meeste conventionele therapieën en wordt veroorzaakt door meerdere oncogene mutaties, waaronder KRAS-mutatie en PTEN-verlies. EGFR (Epidermale Groeifactor Receptor), KRAS en PIK3CA-signalering worden gedeeltelijk gemedieerd via PI3K (Phospho-Inositol-3 Kinase) en Akt-signalering. Preklinische gegevens suggereren dat PI3K-remming met behulp van HIV-proteaseremmers, waaronder nelfinavir, de radioresistentie vermindert [19, 20] en de fosforylatie van Akt bij Ser473 downreguleert, wat leidt tot radiosensibilisatie [21, 22]. Omdat de Akt-route overactief is in tumoren, maar niet in normaal weefsel, veroorzaakt deze selectieve radiosensibilisatie zonder de door RT gemedieerde schade aan normaal weefsel te verergeren. Dit radiosensibilisatie-effect wordt zelfs waargenomen in KRAS-mutante pancreascellijnen [19], wat zeer relevant is in de klinische praktijk aangezien >90% van de pancreastumoren KRAS-mutant is. Er is ook aangetoond dat de remming van deze route de tumorvasculatuur normaliseert, de vasculaire stroom en perfusie verhoogt en hypoxie in tumorxenotransplantaten vermindert [23, 24], wat allemaal ook kan bijdragen aan het radiosensibiliserende effect dat wordt waargenomen bij deze klasse geneesmiddelen. Omdat nelfinavir op grote schaal wordt gebruikt als antiretroviraal middel, bestaat er een schat aan veiligheidsgegevens over dit middel [25] en heeft een retrospectief onderzoek geen toename aangetoond in de stralingsgerelateerde acute toxiciteit vergeleken met de controlegroep [26]. De ARC-I-studie, een fase I-studie waarin de toxiciteit van op nelfinavir gebaseerde CRT in LANPC werd getest. Twaalf patiënten werden behandeld met een RT-dosis van 59,4Gy-straling in 33 fracties in combinatie met nelfinavir (1250 mg tweemaal daags, beginnend 3 dagen vóór aanvang van RT, tot de laatste dag van RT), gemcitabine (dosisniveau 1: 200 mg/m2; dosisniveau 2: 300 mg/m2) en cisplatine 30 mg/m2, waarbij de chemotherapie wordt toegediend op dag 1, 8, 22, 29 [17]. Graad 3/4 niet-hematologische toxiciteit werd gemeld bij 16,7%; in 50% van de gevallen werd een volledige radiologische respons op FDG-PET waargenomen en bij 6 patiënten werd R0-resectie bereikt. De mediane OS was 18 maanden. Een daaropvolgend fase II-onderzoek, ARC II (35), testte de werkzaamheid en toxiciteit van de combinatie bij de hogere dosis gemcitabine (300 mg/m2) bij 23 patiënten. Hoewel vooraf CRT (zonder inductiechemotherapie) werd gebruikt, bedroegen de mediane en 1-jaars totale overleving respectievelijk 17,4 maanden en 73,4%, wat goed vergelijkbaar is met historische onderzoeken naar primaire CRT. De belangrijkste toxiciteiten van graad 3/4 (misselijkheid/braken 21,7%; diarree 21,7%; vermoeidheid 17,4%; neutropenie 8,7%; trombocytopenie 39,1%) worden waarschijnlijk veroorzaakt door de chemotherapie met gemcitabine/cisplatine en grote RT-velden, waaronder profylactische bestraling van de knooppunten . Naast deze studie toonde een onlangs gerapporteerde fase I-studie waarin radicale CRT werd gecombineerd met nelfinavir bij niet-kleincellige longkanker stadium IIIA en B een minimale toxiciteit aan met vijf van de negen volledige responsen [27]. Nelfinavir heeft veelbelovende radiosensibiliserende effecten aangetoond en verdient daarom verder onderzoek in een fase II-studie.

Systemische therapie bij alvleesklierkanker Zowel FOLFIRINOX (5FU, Folinezuur, Irinotecan, Oxaliplatine) [28] als GEMABX [29] zijn behandelingsopties voor patiënten met een goede prestatiestatus, gevorderde alvleesklierkanker.

In de MPACT-studie [29] werd gemcitabine alleen vergeleken met een combinatie van gemcitabine en nab-paclitaxel bij 861 patiënten met gemetastaseerde alvleesklierkanker. Het OS (8,5 vs. 6,7 maanden, p<0,001), PFS (5,5 vs. 3,7 maanden, p<0,001) en het algehele responspercentage (23% vs. 7%, p<0,001) waren in het voordeel van de combinatietherapie. Hoewel graad 3/4 neutropenie werd gezien bij 38% van de patiënten (zie 27% bij alleen gemcitabine), was de incidentie van febriele neutropenie laag (3%) en waren andere toxiciteiten beheersbaar (graad 3/4 vermoeidheid 17% vs. 7%; Graad 3/4 neuropathie 17% vs. 1%, verbeterd tot graad 0/1 in 29 dagen). De relatieve protocoldoses van gemcitabine en nab-paclitaxel waren respectievelijk 75% en 81% (vergelijk 85% in de gemcitabine-arm) en suggereerden dat het regime goed wordt verdragen. Bovendien maakt het relatieve gebrek aan niet-overlappende toxiciteit bij capecitabine-RT, vooral gastro-intestinale toxiciteit, het een aantrekkelijk regime om te gebruiken voorafgaand aan consolidatie-CRT.

2.3 Achtergrond Lokale controle is belangrijk bij pancreaskanker, maar de huidige CRT-schema's zouden verfijnd kunnen worden. Het verbeteren van de lokale controle door middel van escalatie van de RT-dosis of verbeterde radiosensibilisatie kan de lokale controle en de algehele overleving bij pancreaskanker verbeteren. We willen deze hypothese testen in de SCALOP-2-studie.