Terapia systemowa i chemioradioterapia w zaawansowanym zlokalizowanym raku trzustki - 2 (SCALOP-2)

Rak trzustki ma złe rokowanie. Każdego roku w Wielkiej Brytanii diagnozuje się około 8000 przypadków, a około 8000 pacjentów umiera z powodu tej choroby [1]. 20% pacjentów w momencie rozpoznania nadaje się do operacji, u 30–40% występuje miejscowo zaawansowana choroba nieoperacyjna [LANPC], a u kolejnych 40–50% występuje choroba z przerzutami. Pacjenci z LANPC mają stosunkowo lepsze rokowanie w porównaniu z pacjentami z chorobą przerzutową (mediana całkowitego przeżycia odpowiednio 10–12 miesięcy i 5–6 miesięcy). Obecnie możliwości leczenia LANPC obejmują:

1. Podstawowa chemioterapia
2. Pierwotna chemioradioterapia (CRT), a następnie chemioterapia uzupełniająca
3. Chemioterapia indukcyjna, a następnie CRT

Badania oceniające pierwotną chemioterapię w porównaniu z pierwotną CRT wykazały przeżycie całkowite od 10 do 12 miesięcy, przy czym istnieją sprzeczne doniesienia co do tego, czy sama chemioterapia czy pierwotna CRT jest lepsza [2, 3].

Niedawno nastąpił zwrot w kierunku stosowania chemioterapii indukcyjnej w celu wstępnej selekcji pacjentów, którzy nadają się do CRT. W badaniu LAP07 [4] porównywano samą chemioterapię (gemcytabina z erlotynibem/bez erlotynibu) z tą samą chemioterapią przez 4 miesiące, a następnie konsolidacyjną CRT opartą na kapecytabinie. Celem badania było zrekrutowanie ponad 700 pacjentów, ale zamknięto je wcześniej na podstawie zalecenia IDMC w następstwie zaplanowanej analizy okresowej obejmującej 442 pacjentów. Badanie to nie wykazało wyższości konsolidacyjnej CRT nad kontynuowaną samą chemioterapią (mediana całkowitego przeżycia 15,2 miesiąca w porównaniu z 16,4 miesiąca, log-rank p=0,8), ale potwierdziło dobrą tolerancję CRT w warunkach wieloośrodkowych (toksyczność żołądkowo-jelitowa stopnia 3/4 5,9%; neutropenia 3./4. stopnia 3,1%) [4]. Badacze doszli do wniosku, że zarówno sama chemioterapia, jak i konsolidacyjna CRT są opcjami dla tej grupy pacjentów, a dalsze badania powinny zbadać intensyfikację zarówno strategii radioterapii (RT), jak i chemioterapii.

W Wielkiej Brytanii w niedawno opublikowanym badaniu SCALOP pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej CRT opartą na gemcytabinie lub kapecytabinie po 4 miesiącach indukcyjnej chemioterapii GEMCAP [5]. W ciągu 2 lat zrekrutowano 114 pacjentów z 28 ośrodków, a 74 pacjentów z niepostępującą chorobą przydzielono losowo do CRT. Badanie to wykazało wykonalność Wielkiej Brytanii w zakresie rekrutacji do badań CRT w leczeniu raka trzustki i zapewniania wysokiej jakości RT w ramach dobrze kontrolowanego programu zapewniania jakości badań nad radioterapią koordynowanego przez grupę NCRI RTTQA. SCALOP zasugerował wyższość CRT opartej na kapecytabinie nad CRT opartą na gemcytabinie pod względem całkowitego przeżycia (mediana całkowitego czasu przeżycia 15,2 vs. 13,4 miesiąca, HR 0,39, p=0,012) i związanej z leczeniem toksyczności stopnia 3/4 (hematologiczne 0% vs. 18 %, p=0,008; niehematologiczne 12% vs. 26%, p=0,12). Wynik/toksyczność w ramieniu cape-RT były bardzo podobne do tych zgłoszonych w badaniu LAP07, a kapecytabinę można obecnie uznać za preferowany środek uwrażliwiający na promieniowanie w kontekście CRT trzustki.

Znaczenie kontroli miejscowej w LANPC Chociaż LANPC i przerzutowy rak trzustki tradycyjnie leczy się w podobny sposób chemioterapią, przy założeniu, że jest to w dużej mierze choroba ogólnoustrojowa, ostatnie odkrycia w molekularnych i genetycznych aspektach raka trzustki sugerują, że choroba ta jest heterogenna pod względem różnych nie można już zakładać podtypów genetycznych ani ogólnoustrojowego charakteru choroby. Badania wykazały, że prawie jedna trzecia pacjentów z LANPC umiera w wyniku miejscowego postępu choroby, a nie rozprzestrzeniania się ogólnoustrojowego; utratę genu Dpc4 koreluje się z ogólnoustrojowym rozprzestrzenianiem się choroby, podczas gdy u pacjentów z nienaruszonym Dpc4 dominuje lokalny guz [6, 7]. Miejscowa progresja występuje w ponad połowie przypadków po konwencjonalnej CRT (dane niepublikowane SCALOP), a jedno z badań wykazało, że miejscowy niepowodzenie może być czynnikiem predykcyjnym wczesnej śmiertelności (HR 2,15; p=0,0074, [8]). Jedna metaanaliza obejmująca 4394 pacjentów sugeruje, że jedna trzecia początkowo nieoperacyjnych guzów może stać się operacyjna po terapii neoadjuwantowej [9], a poprawa kontroli miejscowej prawdopodobnie stanie się bardziej istotna w obliczu ulepszonego leczenia systemowego, takiego jak GEMABX (gemcytabina + nab-paklitaksel) i FOLFIRINOX, ponieważ pacjenci prawdopodobnie przeżyją wystarczająco długo, aby wystąpiły objawy miejscowe.

Zwiększanie dawki radioterapii Powszechnie przyjmuje się, że gruczolakorak jest nowotworem opornym na promieniowanie i jest mało prawdopodobne, aby dawki promieniowania mniejsze niż 60–70 Gy wykorzeniły chorobę. Jednakże obecne schematy CRT trzustki (45–54 Gy w 25–30 frakcjach) są ograniczone przez dawkę tolerancji dla otaczających narządów ryzyka (OAR), tj. jelita cienkiego, dwunastnicy, żołądka, wątroby i nerek. Przy obecnym schemacie dawkowania niepowodzenie miejscowe występuje w 40–60% przypadków pomimo CRT [8, 10, 11], a u <5% pacjentów stwierdza się całkowitą odpowiedź radiologiczną lub patologiczną po leczeniu [9, 12].

Małe badanie retrospektywne wykazało, że dawka RT ≥ 54 Gy wiązała się z tendencją w kierunku poprawy przeżycia całkowitego (11,3 miesiąca vs. 6,8 miesiąca, p=0,089) [13]. W innym badaniu fazy I dotyczącym intensyfikacji dawki badano rolę zwiększania dawki na frakcję i zastosowano wyższą biologiczną dawkę równoważną (BED) RT (dawka zwiększana z 50 do 60 Gy w 25 frakcjach, jednocześnie z gemcytabiną w dawce 1000 mg/m2 raz na tydzień) [14 ] Zalecana dawka fazy II wynosiła 55 Gy w 25 frakcjach, przy czym prawdopodobieństwo DLT (toksyczności ograniczającej dawkę) wynosiło 0,24; spośród 50 pacjentów włączonych do badania mediana OS wyniosła 14,8 miesiąca, przy 2-letnim OS wynoszącym 30%; 12 pacjentów przeszło resekcję (R0=10), a mediana OS u pacjentów po resekcji wyniosła 32 miesiące. Obiecujące wyniki i akceptowalna toksyczność zaobserwowane w tym badaniu sugerują, że rolę zwiększania dawki RT należy dokładniej zbadać w randomizowanym badaniu.

Chociaż obawy dotyczące bezpiecznych dawek promieniowania dla otaczających narządów krytycznych zniechęcały wcześniej do badań nad zwiększaniem dawek, współczesny postęp techniczny w zakresie radioterapii z modulacją intensywności (IMRT) i RT sterowany obrazem (IGRT) umożliwia precyzyjne prowadzenie radioterapii przy jednoczesnym zmniejszeniu dawki do OAR [14-16 ] Dawka 59,4 Gy/33 frakcji została bezpiecznie podana w skojarzeniu z gemcytabiną, cisplatyną i RT w badaniach ARC I i ARC II [17] (patrz poniżej). W hipotetycznym badaniu dotyczącym planowania przeprowadzonym przez grupę MD Anderson wykazano, że dawkę dla trzustki można zwiększać do 72 Gy/36 frakcji w oparciu o związek GTV z OAR przewodu pokarmowego, stosując IMRT lub terapię protonową [18]. Podsumowując, badania te wskazują, że dawkę promieniowania w zakresie 60 Gy przy zastosowaniu konwencjonalnego frakcjonowania i konserwatywnych objętości promieniowania można zbadać jako element zwiększania dawki w wieloośrodkowym badaniu, w ramach rygorystycznego programu zapewniania jakości radioterapii.

Nelfinawir w raku trzustki CRT Rak trzustki pozostaje oporny na większość konwencjonalnych terapii i jest spowodowany wieloma mutacjami onkogennymi, w tym mutacją KRAS i utratą PTEN. W sygnalizacji EGFR (receptor naskórkowego czynnika wzrostu), KRAS i PIK3CA pośredniczy częściowo sygnalizacja PI3K (kinaza fosfo-inozytolu-3) i Akt. Dane przedkliniczne sugerują, że hamowanie PI3K za pomocą inhibitorów proteazy HIV, w tym nelfinawiru, zmniejsza oporność na promieniowanie [19, 20] i reguluje w dół fosforylację Akt w Ser473, prowadząc do uwrażliwienia na promieniowanie [21, 22]. Ponieważ szlak Akt jest nadaktywny w nowotworach, ale nie w prawidłowej tkance, powoduje selektywne uwrażliwienie na promieniowanie bez pogarszania uszkodzeń prawidłowych tkanek za pośrednictwem RT. Ten efekt radiosensybilizacji obserwuje się nawet w liniach komórkowych trzustki z mutacją KRAS [19], co ma duże znaczenie w praktyce klinicznej, ponieważ > 90% guzów trzustki to mutanty KRAS. Wykazano również, że hamowanie tego szlaku normalizuje unaczynienie guza, zwiększa przepływ naczyń i perfuzję oraz zmniejsza niedotlenienie w ksenoprzeszczepach guza [23, 24], co może również przyczyniać się do działania uwrażliwiającego na promieniowanie obserwowanego w przypadku tej klasy leków. Ponieważ nelfinawir jest szeroko stosowany jako lek przeciwretrowirusowy, istnieje wiele danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania tego środka [25], a badanie retrospektywne nie wykazało wzrostu ostrej toksyczności związanej z promieniowaniem w porównaniu z grupą kontrolną [26]. Badanie ARC-I, badanie I fazy, w którym oceniano toksyczność CRT na bazie nelfinawiru w LANPC. Dwunastu pacjentów leczono promieniowaniem RT w dawce 59,4 Gy w 33 frakcjach w skojarzeniu z nelfinawirem (1250 mg dziennie, rozpoczynając na 3 dni przed rozpoczęciem RT, aż do ostatniego dnia RT), gemcytabiną (Poziom dawki 1: 200 mg/m2; Poziom dawki 2: 300 mg/m2) i cisplatynę 30 mg/m2 z chemioterapią podawaną w dniach 1, 8, 22, 29 [17]. Toksyczność niehematologiczną stopnia 3/4 zgłoszono u 16,7%; pełną odpowiedź radiologiczną na FDG-PET zaobserwowano w 50% przypadków, a resekcję R0 uzyskano u 6 pacjentów. Mediana OS wyniosła 18 miesięcy. W kolejnym badaniu II fazy, ARC II (35), sprawdzano skuteczność i toksyczność połączenia w wyższej dawce gemcytabiny (300 mg/m2) u 23 pacjentów. Chociaż stosowano od razu CRT (bez chemioterapii indukcyjnej), mediana i roczne przeżycie całkowite wyniosły odpowiednio 17,4 miesiąca i 73,4%, co dobrze porównuje historyczne badania dotyczące pierwotnej CRT. Kluczowe toksyczności stopnia 3/4 (nudności/wymioty 21,7%; biegunka 21,7%; zmęczenie 17,4%; neutropenia 8,7%; trombocytopenia 39,1%) prawdopodobnie wynikały z chemioterapii gemcytabiną/cisplatyną i dużych pól RT, które obejmowały profilaktyczne napromienianie węzłów chłonnych . Oprócz tego badania, niedawno opublikowane badanie I fazy łączące radykalną CRT z nelfinawirem w niedrobnokomórkowym raku płuca w stadium IIIA i B wykazało minimalną toksyczność przy pięciu z dziewięciu całkowitych odpowiedzi [27]. Nelfinawir wykazał obiecujące działanie uwrażliwiające na promieniowanie i dlatego zasługuje na dalsze badania w badaniu II fazy.

Terapia systemowa w raku trzustki Zarówno FOLFIRINOX (5FU, kwas foliowy, irynotekan, oksaliplatyna) [28], jak i GEMABX [29] stanowią opcje terapeutyczne dla pacjentów z zaawansowanym rakiem trzustki w dobrym stanie sprawności.

W badaniu MPACT [29] porównano samą gemcytabinę z kombinacją gemcytabiny i nab-paklitakselu u 861 pacjentów z rakiem trzustki z przerzutami. OS (8,5 vs. 6,7 miesiąca, p<0,001), PFS (5,5 vs. 3,7 miesiąca, p<0,001) i ogólny odsetek odpowiedzi (23% vs. 7%, p<0,001) przemawiały za terapią skojarzoną. Chociaż neutropenię stopnia 3./4. zaobserwowano u 38% pacjentów (por. 27% podczas stosowania samej gemcytabiny), częstość występowania neutropenii z gorączką była niska (3%), a inne objawy toksyczności były możliwe do opanowania (zmęczenie stopnia 3./4. 17% w porównaniu z 7%; Neuropatia stopnia 3/4 17% w porównaniu z 1%, poprawa do stopnia 0/1 w ciągu 29 dni). Względne dawki protokołu gemcytabiny i nab-paklitakselu wynosiły odpowiednio 75% i 81% (por. 85% w grupie otrzymującej gemcytabinę) i sugerowały, że schemat jest dobrze tolerowany. Co więcej, względny brak niepokrywającej się toksyczności kapecytabiny-RT, w szczególności toksyczności żołądkowo-jelitowej, sprawia, że ​​jest to atrakcyjny schemat leczenia przed konsolidacyjną CRT.

2.3 Uzasadnienie Miejscowa kontrola jest ważna w przypadku raka trzustki, ale obecne schematy CRT można udoskonalić. Poprawa kontroli miejscowej poprzez zwiększanie dawki RT lub zwiększone uwrażliwienie na promieniowanie może poprawić kontrolę miejscową i całkowite przeżycie w raku trzustki. Chcielibyśmy przetestować tę hipotezę w badaniu SCALOP-2.