Systemische Therapie und Radiochemotherapie bei fortgeschrittenem lokalisiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs – 2 (SCALOP-2)

Bauchspeicheldrüsenkrebs hat einen schlechten Ausgang. Im Vereinigten Königreich werden jedes Jahr etwa 8.000 Fälle diagnostiziert und etwa 8.000 Patienten sterben an der Krankheit [1]. 20 % der Patienten sind zum Zeitpunkt der Diagnose operabel, 30–40 % haben eine lokal fortgeschrittene inoperable Erkrankung [LANPC] und weitere 40–50 % haben eine metastasierende Erkrankung. Patienten mit LANPC haben im Vergleich zu Patienten mit metastasierter Erkrankung eine relativ bessere Prognose (mittleres Gesamtüberleben 10–12 Monate bzw. 5–6 Monate). Zu den Behandlungsmöglichkeiten für LANPC gehören derzeit:

1. Primäre Chemotherapie
2. Primäre Radiochemotherapie (CRT), gefolgt von einer adjuvanten Chemotherapie
3. Induktionschemotherapie gefolgt von CRT

In Studien, in denen die primäre Chemotherapie im Vergleich zur primären CRT untersucht wurde, wurde eine Gesamtüberlebenszeit zwischen zehn und zwölf Monaten angegeben, und es gibt widersprüchliche Berichte darüber, ob die Chemotherapie allein oder die primäre CRT überlegen ist [2, 3].

In jüngerer Zeit gab es eine Verlagerung hin zur Induktionschemotherapie zur Vorauswahl von Patienten, die für eine CRT geeignet sind. In der LAP07-Studie [4] wurde die alleinige Chemotherapie (Gemcitabin mit/ohne Erlotinib) mit der gleichen Chemotherapie über 4 Monate verglichen, gefolgt von einer konsolidierenden CRT auf Capecitabin-Basis. Ziel der Studie war es, über 700 Patienten zu rekrutieren, sie wurde jedoch auf Empfehlung des IDMC nach einer geplanten Zwischenanalyse nach 442 Patienten vorzeitig abgeschlossen. In dieser Studie konnte keine Überlegenheit der Konsolidierungs-CRT gegenüber einer fortgesetzten Chemotherapie allein nachgewiesen werden (medianes Gesamtüberleben 15,2 Monate vs. 16,4 Monate, Log-Rank p = 0,8), sie bestätigte jedoch eine gute Verträglichkeit der CRT im multi-institutionellen Umfeld (Magen-Darm-Toxizität Grad 3/4). 5,9 %; Neutropenie Grad 3/4 3,1 %) [4]. Die Forscher kamen zu dem Schluss, dass sowohl eine alleinige Chemotherapie als auch eine konsolidierende CRT Optionen für diese Patientengruppe sind und dass in weiteren Studien die Intensivierung sowohl der Strahlentherapie (RT) als auch der Chemotherapiestrategien untersucht werden sollte.

Im Vereinigten Königreich wurden in der kürzlich veröffentlichten SCALOP-Studie Patienten nach einer viermonatigen Induktions-GEMCAP-Chemotherapie randomisiert einer auf Gemcitabin oder Capecitabin basierenden CRT zugeteilt [5]. 114 Patienten wurden über einen Zeitraum von zwei Jahren aus 28 Zentren rekrutiert, und 74 nicht progrediente Patienten wurden randomisiert einer CRT zugeteilt. Diese Studie demonstrierte die Machbarkeit des Vereinigten Königreichs für die Rekrutierung von Patienten für CRT-Studien bei Bauchspeicheldrüsenkrebs und die Bereitstellung hochwertiger RT im Rahmen eines gut kontrollierten Qualitätssicherungsprogramms für Strahlentherapiestudien, das von der NCRI RTTQA Group koordiniert wird. SCALOP deutete auf eine Überlegenheit der auf Capecitabin basierenden CRT gegenüber der auf Gemcitabin basierenden CRT hinsichtlich des Gesamtüberlebens (mittleres Gesamtüberleben 15,2 vs. 13,4 Monate, HR 0,39, p = 0,012) und der behandlungsbedingten Toxizität Grad 3/4 (hämatologische 0 % vs. 18) hin %, p=0,008; nicht-hämatologische 12 % vs. 26 %, p=0,12). Das Ergebnis/die Toxizität im Cape-RT-Arm war den in der LAP07-Studie berichteten sehr ähnlich, und Capecitabin könnte nun als bevorzugter Radiosensibilisator im Zusammenhang mit der Pankreas-CRT angesehen werden.

Die Bedeutung der lokalen Kontrolle bei LANPC Obwohl LANPC und metastasierter Bauchspeicheldrüsenkrebs traditionell auf ähnliche Weise mit Chemotherapie behandelt wurden, unter der Annahme, dass es sich dabei weitgehend um eine systemische Erkrankung handelt, deuten neuere Entwicklungen bei molekularen und genetischen Aspekten von Bauchspeicheldrüsenkrebs darauf hin, dass diese Krankheit heterogen und unterschiedlich ist Genetische Subtypen und eine systemische Natur der Erkrankung können nicht mehr angenommen werden. Studien haben gezeigt, dass fast ein Drittel der Patienten mit LANPC an den Folgen einer lokalen Progression ihrer Krankheit und nicht an einer systemischen Ausbreitung sterben; Der Verlust des Dpc4-Gens wurde mit der systemischen Ausbreitung der Krankheit in Zusammenhang gebracht, wohingegen bei Patienten mit intaktem Dpc4 ein lokaler Tumor vorherrscht [6, 7]. Eine lokale Progression tritt in mehr als der Hälfte der Fälle nach konventioneller CRT auf (unveröffentlichte SCALOP-Daten) und eine Studie hat gezeigt, dass ein lokales Versagen ein Prädiktor für eine frühe Mortalität sein kann (HR 2,15; p = 0,0074, [8]). Eine Metaanalyse von 4.394 Patienten legt nahe, dass ein Drittel der zunächst nicht resezierbaren Tumoren nach einer neoadjuvanten Therapie operabel werden könnten [9], und dass die Verbesserung der lokalen Kontrolle angesichts einer verbesserten systemischen Behandlung wie GEMABX (Gemcitabin +) wahrscheinlich an Bedeutung gewinnen wird nab-Paclitaxel) und FOLFIRINOX, da die Patienten wahrscheinlich lange genug leben, um lokale Symptome zu entwickeln.

Eskalation der Strahlentherapie-Dosis Es ist allgemein anerkannt, dass Adenokarzinom ein strahlenresistenter Tumor ist und Strahlendosen von weniger als 60–70 Gy die Krankheit wahrscheinlich nicht ausrotten können. Derzeitige CRT-Zeitpläne für die Bauchspeicheldrüse (45–54 Gy in 25–30 Fraktionen) sind jedoch durch die Toleranzdosis der umgebenden Risikoorgane (OARs), d. h. Dünndarm, Zwölffingerdarm, Magen, Leber und Nieren, begrenzt. Unter Verwendung aktueller Dosierungsschemata kommt es trotz CRT in 40–60 % der Fälle zu einem lokalen Versagen [8, 10, 11] und <5 % der Patienten zeigen nach der Behandlung ein radiologisches oder pathologisches vollständiges Ansprechen [9, 12].

Eine kleine retrospektive Studie hat gezeigt, dass eine RT-Dosis ≥ 54 Gy mit einem Trend zu einem verbesserten Gesamtüberleben verbunden war (11,3 Monate vs. 6,8 Monate, p = 0,089) [13]. In einer weiteren Phase-I-Dosisintensivierungsstudie wurde die Rolle der steigenden Dosis pro Fraktion untersucht, und es wurde eine höhere biologische Äquivalentdosis (BED) von RT verabreicht (Dosissteigerung von 50 auf 60 Gy in 25 Fraktionen, gleichzeitig mit Gemcitabin 1000 mg/m2 wöchentlich) [14]. ]. Die empfohlene Phase-II-Dosis betrug 55 Gy in 25 Fraktionen, wobei die DLT-Wahrscheinlichkeit (dosislimitierende Toxizität) 0,24 betrug; Bei den 50 für die Studie rekrutierten Patienten betrug das mittlere Überleben 14,8 Monate mit einem 2-Jahres-Überleben von 30 %; 12 unterzogen sich einer Resektion (R0=10) mit einem mittleren OS von 32 Monaten bei resezierten Patienten. Das vielversprechende Ergebnis und die akzeptable Toxizität dieser Studie legen nahe, dass die Rolle der RT-Dosissteigerung in einer randomisierten Studie weiter untersucht werden sollte.

Obwohl Bedenken hinsichtlich sicherer Strahlungsdosen für die umliegenden kritischen Organe bisher von Studien zur Dosissteigerung abgeraten haben, ermöglicht der moderne technische Fortschritt mit intensitätsmodulierter Strahlentherapie (IMRT) und bildgesteuerter RT (IGRT) eine präzise Abgabe der Strahlentherapie bei gleichzeitiger Reduzierung der Dosis für OARs [14–16]. ]. Eine Dosis von 59,4 Gy/33 Fraktionen wurde in Kombination mit Gemcitabin, Cisplatin und RT in den ARC I- und ARC II-Studien sicher verabreicht [17] (siehe unten). Eine hypothetische Planungsstudie der MD Anderson-Gruppe hat gezeigt, dass die Dosis für die Bauchspeicheldrüse auf der Grundlage des Verhältnisses von GTV zu den gastrointestinalen OARs unter Verwendung von IMRT oder Protonentherapie auf 72 Gy/36 Fraktionen erhöht werden kann [18]. Zusammenfassend deuten diese Studien darauf hin, dass eine Strahlendosis im Bereich von 60 Gy unter Verwendung konventioneller Fraktionierung und konservativer Strahlungsmengen als Komponente der Dosissteigerung in einem multizentrischen Versuch im Rahmen eines strengen Qualitätssicherungsprogramms für Strahlentherapie untersucht werden könnte.

Nelfinavir bei Bauchspeicheldrüsenkrebs CRT Bauchspeicheldrüsenkrebs bleibt gegenüber den meisten konventionellen Therapien refraktär und wird durch mehrere onkogene Mutationen, einschließlich KRAS-Mutation und PTEN-Verlust, verursacht. Die Signalübertragung von EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor), KRAS und PIK3CA wird teilweise durch PI3K (Phospho-Inositol-3-Kinase) und Akt-Signalisierung vermittelt. Präklinische Daten deuten darauf hin, dass die PI3K-Hemmung durch HIV-Proteaseinhibitoren, einschließlich Nelfinavir, die Strahlenresistenz verringert [19, 20] und die Phosphorylierung von Akt an Ser473 herunterreguliert, was zu einer Strahlensensibilisierung führt [21, 22]. Da der Akt-Signalweg in Tumoren, aber nicht in normalem Gewebe überaktiv ist, führt er zu einer selektiven Radiosensibilisierung, ohne die RT-vermittelte Schädigung des normalen Gewebes zu verschlimmern. Dieser Radiosensibilisierungseffekt wird sogar in KRAS-mutierten Pankreaszelllinien beobachtet [19], was in der klinischen Praxis von großer Relevanz ist, da >90 % der Pankreastumoren KRAS-Mutanten sind. Es wurde auch gezeigt, dass die Hemmung dieses Signalwegs das Tumorgefäßsystem normalisiert, den Gefäßfluss und die Durchblutung erhöht und die Hypoxie in Tumor-Xenotransplantaten verringert [23, 24], was alles auch zur radiosensibilisierenden Wirkung beitragen kann, die bei dieser Medikamentenklasse beobachtet wird. Da Nelfinavir häufig als antiretrovirales Mittel eingesetzt wird, gibt es zahlreiche Sicherheitsdaten zu diesem Mittel [25] und eine retrospektive Studie hat keinen Anstieg der strahlenbedingten akuten Toxizität im Vergleich zur Kontrolle gezeigt [26]. Die ARC-I-Studie, eine Phase-I-Studie, die die Toxizität einer Nelfinavir-basierten CRT bei LANPC testete. Zwölf Patienten wurden mit einer RT-Dosis von 59,4 Gy Strahlung in 33 Fraktionen in Kombination mit Nelfinavir (1250 mg zweimal täglich, beginnend 3 Tage vor Beginn der RT, bis zum letzten Tag der RT), Gemcitabin (Dosisstufe 1: 200 mg/m2; Dosisstufe) behandelt 2: 300 mg/m2) und Cisplatin 30 mg/m2, wobei die Chemotherapie an den Tagen 1, 8, 22, 29 verabreicht wurde [17]. Nicht-hämatologische Toxizität vom Grad 3/4 wurde bei 16,7 % berichtet; In 50 % der Fälle wurde ein vollständiges radiologisches Ansprechen auf die FDG-PET beobachtet und bei 6 Patienten wurde eine R0-Resektion erreicht. Das mittlere OS betrug 18 Monate. In einer anschließenden Phase-II-Studie, ARC II (35), wurden die Wirksamkeit und Toxizität der Kombination bei der höheren Gemcitabin-Dosis (300 mg/m2) an 23 Patienten getestet. Obwohl im Vorfeld eine CRT (ohne Induktionschemotherapie) eingesetzt wurde, betrug die mittlere und 1-Jahres-Gesamtüberlebenszeit 17,4 Monate bzw. 73,4 %, was gut mit historischen Studien zur primären CRT vergleichbar ist. Wichtige Toxizitäten vom Grad 3/4 (Übelkeit/Erbrechen 21,7 %; Durchfall 21,7 %; Müdigkeit 17,4 %; Neutropenie 8,7 %; Thrombozytopenie 39,1 %) sind wahrscheinlich auf die Chemotherapie mit Gemcitabin/Cisplatin und große RT-Felder zurückzuführen, zu denen auch eine prophylaktische Lymphknotenbestrahlung gehörte . Zusätzlich zu dieser Studie zeigte eine kürzlich veröffentlichte Phase-I-Studie, in der radikale CRT mit Nelfinavir bei nichtkleinzelligem Lungenkrebs im Stadium IIIA und B kombiniert wurde, eine minimale Toxizität mit fünf von neun vollständigen Reaktionen [27]. Nelfinavir hat vielversprechende radiosensibilisierende Wirkungen gezeigt und verdient daher weitere Untersuchungen in einer Phase-II-Studie.

Systemische Therapie bei Bauchspeicheldrüsenkrebs Sowohl FOLFIRINOX (5FU, Folinsäure, Irinotecan, Oxaliplatin) [28] als auch GEMABX [29] sind Behandlungsoptionen für Patienten mit gutem Leistungsstatus bei fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs.

In der MPACT-Studie [29] wurde Gemcitabin allein mit einer Kombination aus Gemcitabin und Nab-Paclitaxel bei 861 Patienten mit metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs verglichen. Das OS (8,5 vs. 6,7 Monate, p<0,001), Das PFS (5,5 vs. 3,7 Monate, p<0,001) und die Gesamtansprechrate (23 % vs. 7 %, p<0,001) begünstigten die Kombinationstherapie. Obwohl bei 38 % der Patienten eine Neutropenie Grad 3/4 beobachtet wurde (vgl. 27 % unter Gemcitabin allein), war die Inzidenz fieberhafter Neutropenie gering (3 %) und andere Toxizitäten waren beherrschbar (Müdigkeit Grad 3/4 17 % vs. 7 %; Neuropathie Grad 3/4 17 % vs. 1 %, Besserung auf Grad 0/1 in 29 Tagen). Die relativen Protokolldosen von Gemcitabin und Nab-Paclitaxel betrugen 75 % bzw. 81 % (vgl. 85 % im Gemcitabin-Arm) und ließen darauf schließen, dass die Therapie gut vertragen wird. Darüber hinaus macht das relative Fehlen nicht überlappender Toxizität mit Capecitabin-RT, vor allem gastrointestinaler Toxizität, es zu einer attraktiven Therapie vor einer Konsolidierungs-CRT.

2.3 Begründung Die lokale Kontrolle ist bei Bauchspeicheldrüsenkrebs wichtig, die aktuellen CRT-Zeitpläne könnten jedoch verfeinert werden. Die Verbesserung der lokalen Kontrolle durch RT-Dosiserhöhung oder verstärkte Radiosensibilisierung kann die lokale Kontrolle und das Gesamtüberleben bei Bauchspeicheldrüsenkrebs verbessern. Wir möchten diese Hypothese in der SCALOP-2-Studie testen.