Terapia sistémica y quimiorradiación en el cáncer de páncreas localizado avanzado - 2 (SCALOP-2)

El cáncer de páncreas tiene un mal resultado. Cada año se diagnostican aproximadamente 8.000 casos en el Reino Unido y aproximadamente 8.000 pacientes mueren a causa de la enfermedad [1]. El 20% de los pacientes son operables al momento del diagnóstico, el 30-40% tienen enfermedad localmente avanzada inoperable [LANPC] y otro 40-50% tienen enfermedad metastásica. Los pacientes con LANPC tienen un pronóstico relativamente mejor en comparación con los pacientes con enfermedad metastásica (mediana de supervivencia general de 10 a 12 meses y de 5 a 6 meses, respectivamente). Actualmente, las opciones de tratamiento para LANPC incluyen:

1. Quimioterapia primaria
2. Quimiorradiación primaria (TRC) seguida de quimioterapia adyuvante
3. Quimioterapia de inducción seguida de TRC

Los estudios que investigan la quimioterapia primaria versus la TRC primaria han informado una supervivencia general de entre diez y 12 meses y existen informes contradictorios sobre si la quimioterapia sola o la TRC primaria es superior [2, 3].

Más recientemente, ha habido un cambio hacia el uso de quimioterapia de inducción para preseleccionar a los pacientes que son aptos para la TRC. El ensayo LAP07 [4] comparó la quimioterapia sola (gemcitabina con/sin erlotinib) versus la misma quimioterapia durante 4 meses seguida de TRC de consolidación basada en capecitabina. El estudio tenía como objetivo reclutar a más de 700 pacientes, pero se cerró temprano por recomendación del IDMC luego de un análisis intermedio planificado después de 442 pacientes. Este estudio no logró mostrar superioridad de la TRC de consolidación sobre la quimioterapia continua sola (mediana de supervivencia general 15,2 meses frente a 16,4 meses, rango logarítmico p=0,8), pero confirmó una buena tolerancia a la TRC en entornos multiinstitucionales (toxicidad gastrointestinal de grado 3/4). 5,9%; neutropenia grado 3/4 3,1%) [4]. Los investigadores concluyeron que tanto la quimioterapia sola como la TRC de consolidación son opciones para este grupo de pacientes y que en ensayos futuros se debería investigar la intensificación de las estrategias de radioterapia (RT) y quimioterapia.

En el Reino Unido, el ensayo SCALOP publicado recientemente asignó al azar a pacientes a TRC basada en gemcitabina o capecitabina después de 4 meses de quimioterapia de inducción con GEMCAP [5]. Se reclutaron 114 pacientes de 28 centros durante 2 años y 74 pacientes no progresivos fueron asignados aleatoriamente a TRC. Este estudio demostró la viabilidad del Reino Unido de reclutar para ensayos de TRC en cáncer de páncreas y brindar RT de alta calidad dentro de un programa bien controlado de Garantía de Calidad de Ensayos de Radioterapia coordinado por el Grupo NCRI RTTQA. SCALOP sugirió la superioridad de la TRC basada en capecitabina sobre la TRC basada en gemcitabina en términos de supervivencia general (mediana de supervivencia general 15,2 frente a 13,4 meses, HR 0,39, p = 0,012) y toxicidad de Grado 3/4 relacionada con el tratamiento (hematológica 0% frente a 18). %, p=0,008; no hematológicos 12% vs. 26%, p=0·12). El resultado/toxicidad en el grupo de cape-RT fue muy similar al informado en el estudio LAP07, y ahora la capecitabina podría considerarse como el radiosensibilizador preferido en el contexto de la TRC pancreática.

La importancia del control local en LANPC Aunque LANPC y el cáncer de páncreas metastásico se han tratado tradicionalmente de manera similar con quimioterapia bajo la premisa de que se trata en gran medida de una enfermedad sistémica, los avances recientes en los aspectos moleculares y genéticos del cáncer de páncreas sugerirían que esta enfermedad es heterogénea con diferentes Ya no se pueden asumir los subtipos genéticos ni la naturaleza sistémica de la enfermedad. Los estudios han demostrado que casi un tercio de los pacientes con LANPC mueren como resultado de la progresión local de su enfermedad en lugar de una propagación sistémica; la pérdida del gen Dpc4 se ha correlacionado con la diseminación sistémica de la enfermedad, mientras que los pacientes con Dpc4 intacto tienen predominio tumoral local [6, 7]. La progresión local ocurre en más de la mitad de los casos después de la TRC convencional (datos no publicados de SCALOP) y un estudio ha demostrado que la falla local puede ser un predictor de mortalidad temprana (HR 2,15; p=0,0074, [8]). Un metanálisis de 4.394 pacientes sugiere que un tercio de los tumores inicialmente irresecables pueden volverse operables después de la terapia neoadyuvante [9], y es probable que la mejora del control local se vuelva más relevante frente a un tratamiento sistémico mejorado como GEMABX (gemcitabina + nab-paclitaxel) y FOLFIRINOX, ya que es probable que los pacientes vivan lo suficiente como para desarrollar síntomas locales.

Aumento de la dosis de radioterapia Está ampliamente aceptado que el adenocarcinoma es un tumor radiorresistente y que es poco probable que dosis de radiación inferiores a 60-70 Gy erradiquen la enfermedad. Sin embargo, los programas actuales de TRC pancreática (45-54 Gy en 25-30 fracciones) están limitados por la dosis de tolerancia de los órganos circundantes en riesgo (OAR), es decir, intestino delgado, duodeno, estómago, hígado y riñones. Utilizando los esquemas de dosis actuales, se produce fallo local en el 40-60% de los casos a pesar de la TRC [8, 10, 11] y <5% de los pacientes muestran una respuesta radiológica o patológica completa después del tratamiento [9, 12].

Un pequeño estudio retrospectivo ha demostrado que una dosis de RT ≥ 54 Gy se asoció con una tendencia hacia una mejor supervivencia general (11,3 meses frente a 6,8 meses, p = 0,089) [13]. Otro estudio de intensificación de dosis de fase I exploró el papel del aumento de la dosis por fracción, y se administró una dosis equivalente biológica (BED) más alta de RT (la dosis aumentó de 50 a 60 Gy en 25 fracciones, simultáneamente con gemcitabina 1000 mg/m2 semanalmente) [14 ]. La dosis recomendada de fase II fue de 55 Gy en 25 fracciones, en la que la probabilidad de DLT (toxicidad limitante de la dosis) fue de 0,24; de los 50 pacientes reclutados para el estudio, la mediana de SG fue de 14,8 meses con una SG a 2 años del 30 %; 12 se sometieron a resección (R0 = 10) con una mediana de SG de 32 meses en pacientes resecados. El resultado prometedor y la toxicidad aceptable observados en este estudio sugieren que el papel del aumento de la dosis de RT debe investigarse más a fondo en un ensayo aleatorio.

Aunque las preocupaciones sobre las dosis de radiación seguras para los órganos críticos circundantes han desalentado anteriormente los estudios de aumento de dosis, los avances técnicos modernos con la radioterapia de intensidad modulada (IMRT) y la RT guiada por imágenes (IGRT) permiten la administración precisa de radioterapia al tiempo que se reduce la dosis a los OAR [14-16 ]. Se ha administrado de forma segura una dosis de 59,4 Gy/33 fracciones en combinación con gemcitabina, cisplatino y RT en los estudios ARC I y ARC II [17] (ver más abajo). Un estudio de planificación hipotético del grupo del MD Anderson ha demostrado que la dosis al páncreas se puede aumentar a 72 Gy/36 fracciones según la relación de GTV con los OAR gastrointestinales, utilizando IMRT o terapia de protones [18]. En conjunto, estos estudios indican que una dosis de radiación en la región de 60 Gy usando fraccionamiento convencional y volúmenes de radiación conservadores podría investigarse como un componente del aumento de dosis en un ensayo multicéntrico, dentro de las limitaciones de un riguroso programa de Garantía de Calidad de Radioterapia.

Nelfinavir en el cáncer de páncreas CRT El cáncer de páncreas sigue siendo refractario a la mayoría de las terapias convencionales y está impulsado por múltiples mutaciones oncogénicas, incluida la mutación KRAS y la pérdida de PTEN. La señalización de EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico), KRAS y PIK3CA está mediada en parte a través de la señalización de PI3K (fosfo-inositol-3 quinasa) y Akt. Los datos preclínicos sugieren que la inhibición de PI3K utilizando inhibidores de la proteasa del VIH, incluido nelfinavir, reduce la radiorresistencia [19, 20] y regula negativamente la fosforilación de Akt en Ser473, lo que conduce a la radiosensibilización [21, 22]. Como la vía Akt es hiperactiva en los tumores pero no en el tejido normal, provoca una radiosensibilización selectiva sin agravar el daño del tejido normal mediado por RT. Este efecto de radiosensibilización se observa incluso en líneas celulares pancreáticas mutantes KRAS [19], lo cual es muy relevante en la práctica clínica ya que >90% de los tumores pancreáticos son mutantes KRAS. También se ha demostrado que la inhibición de esta vía normaliza la vasculatura tumoral, aumenta el flujo vascular y la perfusión y reduce la hipoxia en xenoinjertos tumorales [23, 24], todo lo cual también puede contribuir al efecto radiosensibilizante observado con esta clase de fármacos. Como el nelfinavir se ha utilizado ampliamente como agente antirretroviral, existe una gran cantidad de datos de seguridad sobre este agente [25] y un estudio retrospectivo no ha mostrado ningún aumento en la toxicidad aguda relacionada con la radiación en comparación con el control [26]. El ensayo ARC-I, un estudio de fase I que probó la toxicidad de la CRT basada en nelfinavir en LANPC. Doce pacientes fueron tratados con una dosis de RT de 59,4 Gy de radiación en 33 fracciones en combinación con nelfinavir (1250 mg dos veces al día, comenzando 3 días antes del inicio de la RT, hasta el último día de la RT), gemcitabina (nivel de dosis 1: 200 mg/m2; nivel de dosis 2: 300 mg/m2) y cisplatino 30 mg/m2 y la quimioterapia se administra los días 1, 8, 22, 29 [17]. Se informó toxicidad no hematológica de grado 3/4 en el 16,7%; Se observó respuesta radiológica completa en FDG-PET en el 50% de los casos y se logró la resección R0 en 6 pacientes. La mediana de SG fue de 18 meses. Un estudio de fase II posterior, ARC II (35), probó la eficacia y toxicidad de la combinación a la dosis más alta de gemcitabina (300 mg/m2) en 23 pacientes. Aunque se utilizó TRC inicial (sin quimioterapia de inducción), la mediana y la supervivencia general a 1 año fueron de 17,4 meses y 73,4% respectivamente, lo que se compara bien con los estudios históricos de TRC primaria. Es probable que las toxicidades clave de grado 3/4 (náuseas/vómitos 21,7%; diarrea 21,7%; fatiga 17,4%; neutropenia 8,7%; trombocitopenia 39,1%) hayan sido contribuidas por la quimioterapia con gemcitabina/cisplatino y grandes campos de RT que incluyeron irradiación ganglionar profiláctica. . Además de este estudio, un estudio de fase I publicado recientemente que combina CRT radical con nelfinavir en cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIA y B mostró una toxicidad mínima con cinco de nueve respuestas completas [27]. Nelfinavir ha demostrado efectos radiosensibilizantes prometedores y, por lo tanto, merece una mayor investigación en un ensayo de fase II.

Terapia sistémica en cáncer de páncreas Tanto FOLFIRINOX (5FU, ácido folínico, irinotecán, oxaliplatino) [28] como GEMABX [29] son ​​opciones de tratamiento para pacientes con cáncer de páncreas avanzado con buen estado funcional.

El estudio MPACT [29] comparó gemcitabina sola con una combinación de gemcitabina y nab-paclitaxel en 861 pacientes con cáncer de páncreas metastásico. La SG (8,5 vs. 6,7 meses, p<0,001), La SSP (5,5 frente a 3,7 meses, p<0,001) y la tasa de respuesta general (23% frente a 7%, p<0,001) favorecieron la terapia combinada. Aunque se observó neutropenia de Grado 3/4 en el 38% de los pacientes (cf. 27% con gemcitabina sola), la incidencia de neutropenia febril fue baja (3%) y otras toxicidades fueron manejables (fatiga de Grado 3/4, 17% frente a 7%; Neuropatía de grado 3/4 17 % frente a 1 %, mejoró a grado 0/1 en 29 días). Las dosis relativas del protocolo de gemcitabina y nab-paclitaxel fueron del 75 % y el 81 % respectivamente (compárese con el 85 % en el grupo de gemcitabina) y sugirieron que el régimen es bien tolerado. Además, la relativa falta de toxicidad no superpuesta con capecitabina-RT, sobre todo toxicidad gastrointestinal, lo convierte en un régimen atractivo para usar antes de la TRC de consolidación.

2.3 Justificación El control local es importante en el cáncer de páncreas, pero los programas actuales de TRC podrían perfeccionarse. Mejorar el control local mediante el aumento de la dosis de RT o una radiosensibilización mejorada puede mejorar el control local y la supervivencia general en el cáncer de páncreas. Deseamos probar esta hipótesis en el ensayo SCALOP-2.