Terapia Sistêmica e Quimiorradiação no Câncer Pancreático Avançado Localizado - 2 (SCALOP-2)

O câncer de pâncreas tem um resultado ruim. Aproximadamente 8.000 casos são diagnosticados no Reino Unido a cada ano e aproximadamente 8.000 pacientes morrem da doença [1]. 20% dos pacientes são operáveis ​​no momento do diagnóstico, 30-40% apresentam doença localmente avançada inoperável [LANPC] e outros 40-50% apresentam doença metastática. Pacientes com LANPC têm um prognóstico relativamente melhor em comparação com pacientes com doença metastática (sobrevida global média de 10-12 meses e 5-6 meses, respectivamente). Atualmente, as opções de tratamento para LANPC incluem:

1. Quimioterapia primária
2. Quimiorradiação primária (CRT) seguida de quimioterapia adjuvante
3. Quimioterapia de indução seguida de TRC

Estudos que investigam quimioterapia primária versus TRC primária relataram sobrevida global entre dez a 12 meses e há relatos conflitantes sobre se a quimioterapia isolada ou a TRC primária é superior [2, 3].

Mais recentemente, houve uma mudança no uso da quimioterapia de indução para pré-selecionar pacientes adequados para TRC. O ensaio LAP07 [4] comparou quimioterapia isolada (gencitabina com/sem erlotinib) versus a mesma quimioterapia durante 4 meses seguida de TRC de consolidação à base de capecitabina. O estudo teve como objetivo recrutar mais de 700 pacientes, mas foi encerrado precocemente por recomendação do IDMC, após uma análise provisória planejada após 442 pacientes. Este estudo não conseguiu demonstrar superioridade da TRC de consolidação sobre a quimioterapia contínua isoladamente (sobrevida global mediana de 15,2 meses vs. 16,4 meses, log rank p = 0,8), mas confirmou boa tolerância da TRC em ambiente multi-institucional (toxicidade gastrointestinal de grau 3/4 5,9%; neutropenia grau 3/4 3,1%) [4]. Os investigadores concluíram que tanto a quimioterapia isolada como a TRC de consolidação são opções para este grupo de pacientes e novos ensaios devem investigar a intensificação das estratégias de radioterapia (RT) e quimioterapia.

No Reino Unido, o estudo SCALOP recentemente relatado randomizou pacientes para TRC baseada em gencitabina ou capecitabina após 4 meses de quimioterapia de indução GEMCAP [5]. 114 pacientes foram recrutados em 28 centros ao longo de 2 anos, e 74 pacientes não progressivos foram randomizados para TRC. Este estudo demonstrou a viabilidade do Reino Unido de recrutar para ensaios de TRC em câncer de pâncreas e fornecer RT de alta qualidade dentro de um programa de garantia de qualidade de ensaios de radioterapia bem controlado, coordenado pelo Grupo NCRI RTTQA. SCALOP sugeriu superioridade da TRC baseada em capecitabina sobre a TRC baseada em gencitabina em termos de sobrevida global (sobrevida global mediana 15,2 vs. 13,4 meses, HR 0,39, p = 0,012) e toxicidade de grau 3/4 relacionada ao tratamento (hematológica 0% vs. 18 %, p=0,008; não hematológicos 12% vs. 26%, p=0·12). O resultado/toxicidade no braço cape-RT foi muito semelhante ao relatado no estudo LAP07, e a capecitabina pode agora ser considerada como o radiossensibilizador preferido no contexto da TRC pancreática.

A importância do controle local no LANPC Embora o LANPC e o câncer pancreático metastático tenham sido tradicionalmente tratados de forma semelhante com quimioterapia sob a premissa de que esta é em grande parte uma doença sistêmica, desenvolvimentos recentes nos aspectos moleculares e genéticos do câncer pancreático sugeririam que esta doença é heterogênea com diferentes os subtipos genéticos e a natureza sistêmica da doença não podem mais ser presumidos. Estudos demonstraram que quase um terço dos pacientes com LANPC morre como resultado da progressão local da doença, e não da disseminação sistêmica; a perda do gene Dpc4 foi correlacionada com a disseminação sistêmica da doença, enquanto pacientes com Dpc4 intacto apresentam predominância tumoral local [6, 7]. A progressão local ocorre em mais de metade dos casos após TRC convencional (dados não publicados do SCALOP) e um estudo demonstrou que a falha local pode ser um preditor de mortalidade precoce (HR 2,15; p=0,0074, [8]). Uma meta-análise de 4.394 pacientes sugere que um terço dos tumores inicialmente irressecáveis ​​podem se tornar operáveis ​​após terapia neoadjuvante [9], e a melhoria do controle local provavelmente se tornará mais relevante diante de um tratamento sistêmico melhorado como GEMABX (gencitabina + nab-paclitaxel) e FOLFIRINOX, pois os pacientes provavelmente viverão o suficiente para desenvolver sintomas locais.

Aumento da dose de radioterapia É amplamente aceito que o adenocarcinoma é um tumor radiorresistente e é improvável que doses de radiação inferiores a 60-70Gy erradiquem a doença. No entanto, os esquemas atuais de TRC pancreática (45-54Gy em 25-30 frações) são limitados pela dose de tolerância dos órgãos circundantes em risco (OARs), ou seja, intestino delgado, duodeno, estômago, fígado e rins. Usando os esquemas de dose atuais, a falha local ocorre em 40-60% dos casos, apesar da TRC [8, 10, 11] e <5% dos pacientes apresentam resposta radiológica ou patológica completa após o tratamento [9, 12].

Um pequeno estudo retrospectivo mostrou que a dose de RT ≥ 54Gy foi associada a uma tendência à melhora da sobrevida global (11,3 meses vs. 6,8 meses, p = 0,089) [13]. Outro estudo de intensificação de dose de Fase I explorou o papel do aumento da dose por fração, e uma Dose Equivalente Biológica (BED) mais alta de RT foi administrada (dose escalonada de 50 para 60 Gy em 25 frações, concomitante com gencitabina 1000mg/m2 semanalmente) [14 ]. A dose recomendada de fase II foi de 55Gy em 25 frações, na qual a probabilidade de DLT (Dose Limiting Toxicidade) foi de 0,24; dos 50 pacientes recrutados para o estudo, a OS mediana foi de 14,8 meses, com uma OS de 2 anos de 30%; 12 foram submetidos à ressecção (R0=10) com mediana de SG de 32 meses nos pacientes ressecados. O resultado promissor e a toxicidade aceitável observados neste estudo sugerem que o papel do aumento da dose de RT deve ser investigado em um ensaio randomizado.

Embora as preocupações com doses seguras de radiação para os órgãos críticos circundantes tenham desencorajado anteriormente estudos de escalonamento de dose, o avanço técnico moderno com radioterapia de intensidade modulada (IMRT) e RT guiada por imagem (IGRT) permite a administração precisa de radioterapia enquanto reduz a dose para OARs [14-16 ]. Uma dose de 59,4Gy/33 frações foi administrada com segurança em combinação com gencitabina, cisplatina e RT nos estudos ARC I e ARC II [17] (veja abaixo). Um estudo de planejamento hipotético do grupo MD Anderson demonstrou que a dose no pâncreas pode ser aumentada para frações de 72Gy/36 com base na relação do GTV com os OARs gastrointestinais, usando IMRT ou terapia de prótons [18]. Tomados em conjunto, estes estudos indicam que a dose de radiação na região de 60Gy usando fracionamento convencional e volumes de radiação conservadores poderia ser investigada como um componente do escalonamento da dose em um ensaio multicêntrico, dentro das restrições de um programa rigoroso de garantia de qualidade de radioterapia.

Nelfinavir no câncer de pâncreas TRC O câncer de pâncreas permanece refratário à maioria das terapias convencionais e é causado por múltiplas mutações oncogênicas, incluindo mutação KRAS e perda de PTEN. A sinalização EGFR (Receptor do Fator de Crescimento Epidérmico), KRAS e PIK3CA é mediada em parte pela sinalização PI3K (Fosfo-Inositol-3 Quinase) e Akt. Dados pré-clínicos sugerem que a inibição da PI3K usando inibidores da protease do HIV, incluindo o nelfinavir, reduz a radiorresistência [19, 20] e regula negativamente a fosforilação de Akt em Ser473, levando à radiossensibilização [21, 22]. Como a via Akt é hiperativa em tumores, mas não em tecidos normais, causa radiossensibilização seletiva sem agravar o dano tecidual normal mediado por RT. Este efeito de radiossensibilização é observado mesmo em linhas celulares pancreáticas mutantes KRAS [19], o que é altamente relevante na prática clínica, pois> 90% dos tumores pancreáticos são mutantes KRAS. A inibição desta via também demonstrou normalizar a vasculatura tumoral, aumentar o fluxo vascular e a perfusão e reduzir a hipóxia em xenoenxertos tumorais [23, 24], o que também pode contribuir para o efeito radiossensibilizante observado com esta classe de medicamentos. Como o nelfinavir tem sido amplamente utilizado como agente anti-retroviral, existem muitos dados de segurança sobre este agente [25] e um estudo retrospectivo não demonstrou aumento na toxicidade aguda relacionada à radiação em comparação com o controle [26]. O ensaio ARC-I, um estudo de fase I que testou a toxicidade da TRC baseada em nelfinavir em LANPC. Doze pacientes foram tratados com uma dose de RT de radiação de 59,4Gy em 33 frações em combinação com nelfinavir (1.250 mg duas vezes ao dia, começando 3 dias antes do início da RT, até o último dia da RT), gencitabina (nível de dose 1: 200 mg/m2; nível de dose 2: 300mg/m2) e cisplatina 30mg/m2 com a quimioterapia sendo administrada nos dias 1, 8, 22, 29 [17]. Toxicidade não hematológica de grau 3/4 foi relatada em 16,7%; resposta radiológica completa no FDG-PET foi observada em 50% dos casos e a ressecção R0 foi alcançada em 6 pacientes. A OS mediana foi de 18 meses. Um estudo subsequente de fase II, ARC II (35), testou a eficácia e a toxicidade da combinação na dose mais elevada de gencitabina (300mg/m2) em 23 pacientes. Embora a TRC inicial (sem quimioterapia de indução) tenha sido usada, a sobrevida global mediana e em 1 ano foi de 17,4 meses e 73,4%, respectivamente, o que compara bem os estudos históricos de TRC primária. As principais toxicidades de grau 3/4 (náuseas/vômitos 21,7%; diarreia 21,7%; fadiga 17,4%; neutropenia 8,7%; trombocitopenia 39,1%) provavelmente foram contribuídas pela quimioterapia com gemcitabina/cisplatina e grandes campos de RT que incluíram irradiação nodal profilática . Além deste estudo, um estudo de fase I relatado recentemente combinando TRC radical com nelfinavir no câncer de pulmão de células não pequenas em estágio IIIA e B mostrou toxicidade mínima com cinco de nove respostas completas [27]. O nelfinavir demonstrou efeitos promissores de radiossensibilização e, portanto, merece uma investigação mais aprofundada num ensaio de fase II.

Terapia sistêmica no câncer de pâncreas Tanto o FOLFIRINOX (5FU, ácido folínico, irinotecano, oxaliplatina) [28] quanto o GEMABX [29] são opções de tratamento para pacientes com câncer de pâncreas avançado com bom status de desempenho.

O estudo MPACT [29] comparou a gencitabina isoladamente com uma combinação de gencitabina e nab-paclitaxel em 861 pacientes com câncer de pâncreas metastático. A OS (8,5 vs. 6,7 meses, p<0,001), A PFS (5,5 vs. 3,7 meses, p<0,001) e a taxa de resposta global (23% vs. 7%, p<0,001) favoreceram a terapia combinada. Embora a neutropenia de grau 3/4 tenha sido observada em 38% dos pacientes (cf. 27% com gemcitabina isoladamente), a incidência de neutropenia febril foi baixa (3%) e outras toxicidades foram controláveis ​​(fadiga de grau 3/4 17% vs. 7%; Neuropatia de grau 3/4 17% vs. 1%, melhorou para grau 0/1 em 29 dias). As doses relativas do protocolo de gencitabina e nab-paclitaxel foram de 75% e 81%, respectivamente (cf. 85% no braço da gencitabina) e sugeriram que o regime é bem tolerado. Além disso, a relativa falta de toxicidade não sobreposta com capecitabina-RT, principalmente a toxicidade gastrointestinal, torna-o um regime atraente para uso antes da consolidação da TRC.

2.3 Justificativa O controle local é importante no câncer de pâncreas, mas os esquemas atuais de TRC poderiam ser refinados. Melhorar o controle local por meio do aumento da dose de RT ou da radiossensibilização aprimorada pode melhorar o controle local e a sobrevida global no câncer de pâncreas. Desejamos testar esta hipótese no ensaio SCALOP-2.