Системная терапия и химиолучевая терапия при распространенном локализованном раке поджелудочной железы - 2 (SCALOP-2)

Рак поджелудочной железы имеет неблагоприятный исход. Ежегодно в Великобритании диагностируется около 8000 случаев и около 8000 пациентов умирают от этого заболевания [1]. На момент постановки диагноза 20% пациентов операбельны, у 30-40% - местно-распространенное неоперабельное заболевание (ЛАНПК), а еще у 40-50% - метастатическое заболевание. Пациенты с LANPC имеют относительно лучший прогноз по сравнению с пациентами с метастатическим заболеванием (медиана общей выживаемости 10-12 месяцев и 5-6 месяцев соответственно). В настоящее время варианты лечения LANPC включают:

1. Первичная химиотерапия
2. Первичная химиолучевая терапия (CRT) с последующей адъювантной химиотерапией
3. Индукционная химиотерапия с последующей ЭЛТ

В исследованиях, изучающих первичную химиотерапию по сравнению с первичной ЭЛТ, сообщается об общей выживаемости от 10 до 12 месяцев, и существуют противоречивые сообщения о том, является ли химиотерапия в отдельности или первичная ЭЛТ более эффективной [2, 3].

Совсем недавно произошел переход к использованию индукционной химиотерапии для предварительного отбора пациентов, которым подходит ЭЛТ. В исследовании LAP07 [4] сравнивали только химиотерапию (гемцитабин с эрлотинибом или без него) с той же химиотерапией в течение 4 месяцев с последующей консолидирующей СРТ на основе капецитабина. Целью исследования было привлечь более 700 пациентов, но оно было закрыто досрочно по рекомендации IDMC после запланированного промежуточного анализа 442 пациентов. Это исследование не смогло продемонстрировать превосходство консолидирующей СРТ над продолжающейся только химиотерапией (медиана общей выживаемости 15,2 месяца против 16,4 месяца, логарифмический ранг p = 0,8), но подтвердило хорошую переносимость СРТ в условиях нескольких учреждений (желудочно-кишечная токсичность 3/4 степени тяжести). 5,9%; нейтропения 3/4 степени 3,1%) [4]. Исследователи пришли к выводу, что как химиотерапия, так и консолидирующая ЭЛТ являются вариантами для этой группы пациентов, и дальнейшие исследования должны изучить усиление стратегии как лучевой терапии (ЛТ), так и химиотерапии.

В Великобритании недавно опубликованное исследование SCALOP рандомизировало пациентов на СРТ на основе гемцитабина или капецитабина после 4 месяцев индукционной химиотерапии GEMCAP [5]. В течение 2 лет было набрано 114 пациентов из 28 центров, а 74 пациента с непрогрессирующим течением заболевания были рандомизированы в группу ЭЛТ. Это исследование продемонстрировало возможность Великобритании привлекать к участию в исследованиях ЭЛТ при раке поджелудочной железы и проводить высококачественную лучевую терапию в рамках хорошо контролируемой программы обеспечения качества исследований лучевой терапии, координируемой NCRI RTTQA Group. SCALOP предположил превосходство CRT на основе капецитабина над CRT на основе гемцитабина с точки зрения общей выживаемости (медиана общей выживаемости 15,2 против 13,4 месяцев, ОР 0,39, p = 0,012) и связанной с лечением токсичности 3/4 степени (гематологическая 0% против 18) %, р=0,008 негематологические 12% против 26%, р=0,12). Результат/токсичность в группе Cape-RT была очень похожа на ту, о которой сообщалось в исследовании LAP07, и капецитабин теперь можно рассматривать как предпочтительный радиосенсибилизатор в контексте CRT поджелудочной железы.

Важность местного контроля при LANPC. Хотя LANPC и метастатический рак поджелудочной железы традиционно лечатся одинаково с помощью химиотерапии, исходя из того, что это в основном системное заболевание, недавние разработки в области молекулярных и генетических аспектов рака поджелудочной железы позволяют предположить, что это заболевание гетерогенно с различными генетические подтипы и системный характер заболевания уже нельзя предполагать. Исследования показали, что почти треть пациентов с LANPC умирают в результате местного прогрессирования заболевания, а не системного распространения; потеря гена Dpc4 коррелирует с системным распространением заболевания, тогда как у пациентов с интактным Dpc4 наблюдается преобладание локальной опухоли [6, 7]. Локальное прогрессирование происходит более чем в половине случаев после традиционной ЭЛТ (неопубликованные данные SCALOP), и одно исследование показало, что местная недостаточность может быть предиктором ранней смертности (ОР 2,15; p=0,0074, [8]). Один метаанализ 4394 пациентов предполагает, что одна треть первоначально неоперабельных опухолей может стать операбельной после неоадъювантной терапии [9], и улучшение местного контроля, вероятно, станет более актуальным перед лицом улучшенного системного лечения, такого как GEMABX (гемцитабин + наб-паклитаксел) и FOLFIRINOX, поскольку пациенты, скорее всего, проживут достаточно долго, чтобы у них появились местные симптомы.

Повышение дозы лучевой терапии Широко признано, что аденокарцинома является радиорезистентной опухолью, и дозы радиации менее 60-70 Гр вряд ли смогут искоренить заболевание. Однако текущие графики СРТ поджелудочной железы (45–54 Гр за 25–30 фракций) ограничены толерантной дозой окружающих органов риска (ОАР), то есть тонкой кишки, двенадцатиперстной кишки, желудка, печени и почек. При использовании текущих схем дозирования локальная неэффективность возникает в 40–60% случаев, несмотря на ЭЛТ [8, 10, 11], и <5% пациентов демонстрируют полный радиологический или патологический ответ после лечения [9, 12].

Небольшое ретроспективное исследование показало, что доза ЛТ ≥ 54 Гр ассоциировалась с тенденцией к улучшению общей выживаемости (11,3 мес. против 6,8 мес., p=0,089) [13]. В другом исследовании фазы I по интенсификации дозы изучалась роль возрастающей дозы на фракцию, и была введена более высокая биологическая эквивалентная доза (БЭД) лучевой терапии (доза увеличивалась с 50 до 60 Гр за 25 фракций, одновременно с гемцитабином 1000 мг/м2 еженедельно) [14 ]. Рекомендуемая доза фазы II составляла 55 Гр за 25 фракций, при которой вероятность ДЛТ (дозо-лимитирующей токсичности) составляла 0,24; из 50 пациентов, включенных в исследование, медиана ОВ составила 14,8 месяцев с 2-летней ОВ 30%; 12 пациентам была выполнена резекция (R0=10) со средней выживаемостью 32 месяца у удаленных пациентов. Многообещающий результат и приемлемая токсичность, наблюдаемые в этом исследовании, позволяют предположить, что роль повышения дозы лучевой терапии следует дополнительно изучить в рандомизированном исследовании.

Хотя опасения по поводу безопасных доз облучения окружающих критически важных органов ранее препятствовали проведению исследований по повышению дозы, современные технические достижения в области лучевой терапии с модулированной интенсивностью (IMRT) и лучевой терапии под визуальным контролем (IGRT) позволяют точно проводить лучевую терапию, одновременно снижая дозу OAR [14-16]. ]. Доза 59,4 Гр/33 фракции была безопасно доставлена ​​в сочетании с гемцитабином, цисплатином и лучевой терапией в исследованиях ARC I и ARC II [17] (см. ниже). Гипотетическое исследование по планированию, проведенное группой доктора медицинских наук Андерсона, продемонстрировало, что доза на поджелудочную железу может быть увеличена до 72 Гр/36 фракций на основе связи GTV с желудочно-кишечными ОАР с использованием IMRT или протонной терапии [18]. В совокупности эти исследования показывают, что доза облучения в районе 60 Гр с использованием обычного фракционирования и консервативных объемов облучения может быть исследована как компонент повышения дозы в многоцентровом исследовании в рамках строгой программы обеспечения качества лучевой терапии.

Нелфинавир при раке поджелудочной железы CRT Рак поджелудочной железы остается резистентным к большинству традиционных методов лечения и обусловлен множественными онкогенными мутациями, включая мутацию KRAS и потерю PTEN. Передача сигналов EGFR (рецептор эпидермального фактора роста), KRAS и PIK3CA частично опосредуется посредством передачи сигналов PI3K (фосфо-инозитол-3-киназы) и Akt. Доклинические данные показывают, что ингибирование PI3K с помощью ингибиторов протеазы ВИЧ, включая нелфинавир, снижает радиорезистентность [19, 20] и подавляет фосфорилирование Akt по Ser473, что приводит к радиосенсибилизации [21, 22]. Поскольку путь Akt сверхактивен в опухолях, но не в нормальных тканях, он вызывает селективную радиосенсибилизацию, не усугубляя повреждение нормальных тканей, опосредованное лучевой лучевой терапией. Этот эффект радиосенсибилизации наблюдается даже в линиях клеток поджелудочной железы, мутантных по KRAS [19], что весьма актуально в клинической практике, поскольку более 90% опухолей поджелудочной железы являются мутантными по KRAS. Также было показано, что ингибирование этого пути нормализует сосудистую сеть опухоли, увеличивает сосудистый кровоток и перфузию и уменьшает гипоксию в опухолевых ксенотрансплантатах [23, 24], и все это также может способствовать радиосенсибилизирующему эффекту, наблюдаемому при применении этого класса препаратов. Поскольку нелфинавир широко используется в качестве антиретровирусного средства, имеется множество данных о безопасности этого средства [25], а ретроспективное исследование не выявило увеличения острой радиационной токсичности по сравнению с контролем [26]. Исследование ARC-I, исследование фазы I, в ходе которого проверялась токсичность СРТ на основе нелфинавира в LANPC. Двенадцать пациентов получали лучевую терапию в дозе 59,4 Гр за 33 фракции в сочетании с нелфинавиром (1250 мг два раза в день, начиная за 3 дня до начала ЛТ и до последнего дня ЛТ), гемцитабином (уровень дозы 1: 200 мг/м2; уровень дозы). 2: 300 мг/м2) и цисплатин 30 мг/м2 при проведении химиотерапии в 1, 8, 22, 29 дни [17]. Негематологическая токсичность 3/4 степени наблюдалась у 16,7%; полный радиологический ответ на ФДГ-ПЭТ наблюдался в 50% случаев, а резекция R0 была достигнута у 6 пациентов. Медианная ОВ составила 18 месяцев. В последующем исследовании II фазы, ARC II (35), была проверена эффективность и токсичность комбинации при более высокой дозе гемцитабина (300 мг/м2) у 23 пациентов. Хотя использовалась предварительная СРТ (без индукционной химиотерапии), медиана и общая выживаемость в течение 1 года составила 17,4 месяца и 73,4% соответственно, что хорошо сопоставимо с историческими исследованиями первичной СРТ. Ключевая токсичность 3/4 степени (тошнота/рвота 21,7%; диарея 21,7%; утомляемость 17,4%; нейтропения 8,7%; тромбоцитопения 39,1%), вероятно, была вызвана химиотерапией гемцитабин/цисплатин и большими полями лучевой терапии, которые включали профилактическое облучение узлов. . В дополнение к этому исследованию, недавно опубликованное исследование фазы I, сочетающее радикальную СРТ с нелфинавиром при немелкоклеточном раке легких IIIA и B стадии, показало минимальную токсичность с пятью из девяти полными ответами [27]. Нелфинавир продемонстрировал многообещающие радиосенсибилизирующие эффекты и поэтому заслуживает дальнейшего изучения в ходе исследования II фазы.

Системная терапия рака поджелудочной железы. И FOLFIRINOX (5FU, фолиниевая кислота, иринотекан, оксалиплатин) [28], и GEMABX [29] являются вариантами лечения пациентов с распространенным раком поджелудочной железы в хорошем состоянии.

В исследовании MPACT [29] сравнивали монотерапию гемцитабина с комбинацией гемцитабина и наб-паклитаксела у 861 пациента с метастатическим раком поджелудочной железы. ОВ (8,5 против 6,7 мес, р<0,001), ВБП (5,5 против 3,7 месяцев, р<0,001) и общая частота ответа (23% против 7%, р<0,001) свидетельствовали в пользу комбинированной терапии. Хотя нейтропения 3/4 степени наблюдалась у 38% пациентов (по сравнению с 27%, принимавшими только гемцитабин), частота фебрильной нейтропении была низкой (3%), а другие проявления токсичности можно было контролировать (утомляемость 3/4 степени 17% против 7%; Нейропатия 3/4 степени 17% против 1%, улучшение до степени 0/1 через 29 дней). Относительные протокольные дозы гемцитабина и наб-паклитаксела составляли 75% и 81% соответственно (по сравнению с 85% в группе гемцитабина) и свидетельствовали о хорошей переносимости режима. Более того, относительное отсутствие непересекающейся токсичности при терапии капецитабином-ЛТ, особенно желудочно-кишечной токсичности, делает его привлекательным режимом для использования до консолидирующей ЭЛТ.

2.3 Обоснование Местный контроль важен при раке поджелудочной железы, но существующие схемы СРТ могут быть уточнены. Улучшение местного контроля за счет повышения дозы лучевой терапии или усиления радиосенсибилизации может улучшить местный контроль и общую выживаемость при раке поджелудочной железы. Мы хотим проверить эту гипотезу в исследовании SCALOP-2.