Systemisk terapi och kemoradiation vid avancerad lokaliserad pankreascancer - 2 (SCALOP-2)

Bukspottkörtelcancer har ett dåligt resultat. Cirka 8000 fall diagnostiseras i Storbritannien varje år och cirka 8000 patienter dör av sjukdomen [1]. 20% av patienterna är opererbara vid diagnos, 30-40% har lokalt avancerad inoperabel sjukdom [LANPC] och ytterligare 40-50% har metastaserad sjukdom. Patienter med LANPC har en relativt bättre prognos jämfört med patienter med metastaserande sjukdom (medianöverlevnad 10-12 månader respektive 5-6 månader). För närvarande inkluderar behandlingsalternativ för LANPC:

1. Primär kemoterapi
2. Primär kemoterapi (CRT) följt av adjuvant kemoterapi
3. Induktionskemoterapi följt av CRT

Studier som undersöker primär kemoterapi vs primär CRT har rapporterat total överlevnad mellan tio till 12 månader och det finns motstridiga rapporter om huruvida enbart kemoterapi eller primär CRT är överlägsen [2, 3].

På senare tid har det skett en övergång till att använda induktionskemoterapi för att i förväg välja ut patienter som är lämpliga för CRT. LAP07-studien [4] jämförde enbart kemoterapi (gemcitabin med/utan erlotinib) med samma kemoterapi under 4 månader följt av konsolidering av capecitabinbaserad CRT. Studien syftade till att rekrytera över 700 patienter men avslutades tidigt efter rekommendation av IDMC efter en planerad interimsanalys efter 442 patienter. Denna studie misslyckades med att visa överlägsenhet av konsoliderings-CRT jämfört med fortsatt kemoterapi enbart (medianöverlevnad 15,2 månader vs. 16,4 månader, log rank p=0,8) men bekräftade god tolerans för CRT i multi-institutionell miljö (grad 3/4 gastrointestinal toxicitet 5,9 % neutropeni grad 3/4 3,1 % [4]. Utredarna drog slutsatsen att både enbart kemoterapi och konsoliderings-CRT är alternativ för denna grupp av patienter och ytterligare studier bör undersöka intensifiering av både strålbehandling (RT) och kemoterapistrategier.

I Storbritannien randomiserade den nyligen rapporterade SCALOP-studien patienter till gemcitabin- eller capecitabinbaserad CRT efter 4 månaders induktion av GEMCAP-kemoterapi [5]. 114 patienter rekryterades från 28 centra under 2 år och 74 icke-progressiva patienter randomiserades till CRT. Denna studie visade Storbritanniens genomförbarhet att rekrytera till CRT-studier i pankreascancer och leverera högkvalitativ RT inom ett välkontrollerat Radiotherapy Trials Quality Assurance-program koordinerat av NCRI RTTQA Group. SCALOP föreslog överlägsenhet av capecitabinbaserad CRT jämfört med gemcitabinbaserad CRT när det gäller total överlevnad (median total överlevnad 15,2 vs. 13,4 månader, HR 0,39, p=0,012) och behandlingsrelaterad grad 3/4 toxicitet (hematologisk 18 % %, p=0,008 icke-hematologiska 12% vs. 26%, p=0,12). Utfallet/toxiciteten i cape-RT-armen var mycket lik den som rapporterades i LAP07-studien, och capecitabin kunde nu betraktas som den föredragna radiosensibilisatorn i samband med pankreas-CRT.

Vikten av lokal kontroll i LANPC Även om LANPC och metastaserad pankreascancer traditionellt har behandlats på liknande sätt med kemoterapi under förutsättningen att detta till stor del är en systemisk sjukdom, skulle den senaste utvecklingen i molekylära och genetiska aspekter av pankreascancer tyda på att denna sjukdom är heterogen med olika genetiska subtyper och sjukdomens systemiska karaktär kan inte längre antas. Studier har visat att nästan en tredjedel av patienterna med LANPC dör som ett resultat av lokal progression av sin sjukdom snarare än systemisk spridning; förlusten av Dpc4-genen har korrelerats med systemisk spridning av sjukdomen medan patienter med intakt Dpc4 har lokal tumördominans [6, 7]. Lokal progression inträffar i mer än hälften av fallen efter konventionell CRT (SCALOP opublicerade data) och en studie har visat att lokal svikt kan vara en prediktor för tidig dödlighet (HR 2,15; p=0,0074, [8]). En metaanalys av 4 394 patienter tyder på att en tredjedel av initialt icke-opererbara tumörer kan bli opererbara efter neo-adjuvant terapi [9], och att förbättra lokal kontroll kommer sannolikt att bli mer relevant inför förbättrad systemisk behandling som GEMABX (gemcitabin + nab-paclitaxel) och FOLFIRINOX, eftersom patienter sannolikt lever tillräckligt länge för att utveckla lokala symtom.

Doseskalering av strålbehandling Det är allmänt accepterat att adenokarcinom är en radioresistent tumör och stråldoser på mindre än 60-70Gy är osannolikt att utrota sjukdomen. Men nuvarande pankreatiska CRT-scheman (45-54Gy i 25-30 fraktioner) begränsas av toleransdosen av de omgivande organen i riskzonen (OARs), dvs tunntarm, tolvfingertarm, mage, lever och njurar. Med nuvarande dosscheman inträffar lokalt misslyckande i 40-60 % fall trots CRT [8, 10, 11] och <5 % av patienterna visar radiologiskt eller patologiskt fullständigt svar efter behandling [9, 12].

En liten retrospektiv studie har visat att RT-dos ≥ 54Gy var associerad med en trend mot förbättrad total överlevnad (11,3 månader mot 6,8 månader, p=0,089) [13]. En annan fas I dosintensiveringsstudie undersökte rollen av ökande dos per fraktion, och en högre biologisk ekvivalent dos (BED) av RT gavs (dosen ökade från 50 till 60 Gy i 25 fraktioner, samtidigt med gemcitabin 1000 mg/m2 per vecka) [14 ]. Den rekommenderade fas II-dosen var 55Gy i 25 fraktioner, vid vilken sannolikheten för DLT (Dos Limiting toxicity) var 0,24; av de 50 patienter som rekryterades till studien var median OS 14,8 månader med ett 2-årigt OS på 30 %; 12 genomgick resektion (R0=10) med en median OS på 32 månader hos resekerade patienter. Det lovande resultatet och acceptabla toxiciteten som ses i denna studie tyder på att rollen av RT-dosupptrappning bör undersökas ytterligare i en randomiserad studie.

Även om oro för säkra stråldoser till de omgivande kritiska organen tidigare har motverkat dosökningsstudier, tillåter moderna tekniska framsteg med Intensity Modulated radiotherapy (IMRT) och Image Guided RT (IGRT) exakt leverans av strålbehandling samtidigt som dosen reduceras till OARs [14-16 ]. En dos på 59,4Gy/33 fraktioner har levererats säkert i kombination med gemcitabin, cisplatin och RT i ARC I- och ARC II-studierna [17] (se nedan). En hypotetisk planeringsstudie från MD Anderson-gruppen har visat att dosen till bukspottkörteln kan eskaleras till 72Gy/36-fraktioner baserat på förhållandet mellan GTV och gastrointestinala-OARs, med hjälp av IMRT eller protonterapi [18]. Sammantaget indikerar dessa studier att stråldoser i området 60Gy med konventionell fraktionering och konservativa strålningsvolymer skulle kunna undersökas som en del av dosökningen i en multicenterstudie, inom ramen för ett rigoröst kvalitetssäkringsprogram för strålbehandling.

Nelfinavir vid pankreascancer CRT Pankreascancer förblir motståndskraftig mot de flesta konventionella terapier och drivs av flera onkogena mutationer inklusive KRAS-mutation och PTEN-förlust. EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor), KRAS- och PIK3CA-signalering förmedlas delvis genom PI3K (Phospho-Inositol-3 Kinase) och Akt-signalering. Prekliniska data tyder på att PI3K-hämning med HIV-proteashämmare inklusive nelfinavir minskar radioresistens [19, 20] och nedreglerar fosforylering av Akt vid Ser473 vilket leder till radiosensibilisering [21, 22]. Eftersom Akt-vägen är överaktiv i tumörer men inte i normal vävnad, orsakar den selektiv strålsensibilisering utan att förvärra RT-medierad normal vävnadsskada. Denna strålsensibiliseringseffekt ses även i KRAS-muterade pankreascellinjer [19], vilket är mycket relevant i klinisk praxis eftersom >90% av bukspottkörteltumörerna är KRAS-muterade. Hämningen av denna väg har också visat sig normalisera tumörvaskulaturen, öka vaskulärt flöde och perfusion och minska hypoxi i tumörxenotransplantat [23, 24], som alla också kan bidra till den strålsensibiliserande effekten som ses med denna klass av läkemedel. Eftersom nelfinavir har använts i stor utsträckning som ett antiretroviralt medel, finns det en mängd säkerhetsdata om detta medel [25] och en retrospektiv studie har inte visat någon ökning av strålningsrelaterad akut toxicitet jämfört med kontroll [26]. ARC-I-studien, en fas I-studie som testade toxiciteten av nelfinavirbaserad CRT i LANPC. Tolv patienter behandlades med en RT-dos på 59,4Gy-strålning i 33 fraktioner i kombination med nelfinavir (1250 mg bd, med start 3 dagar före start av RT, till sista dagen av RT), gemcitabin (dosnivå 1: 200 mg/m2; dosnivå 2: 300mg/m2) och cisplatin 30mg/m2 med kemoterapin tillförd dag 1, 8, 22, 29 [17]. Grad 3/4 icke-hematologisk toxicitet rapporterades hos 16,7 %; fullständigt radiologiskt svar på FDG-PET sågs i 50 % av fallen och R0-resektion uppnåddes hos 6 patienter. Median OS var 18 månader. En efterföljande fas II-studie, ARC II (35), testade effektiviteten och toxiciteten av kombinationen vid den högre dosen Gemcitabin (300 mg/m2) hos 23 patienter. Även om CRT (utan induktionskemoterapi) användes, var median- och 1-års total överlevnad 17,4 månader respektive 73,4 %, vilket jämför väl historiska studier av primär CRT. Toxicitet i nyckelgrad 3/4 (illamående/kräkningar 21,7 %; diarré 21,7 %; trötthet 17,4 %; neutropeni 8,7 %; trombocytopeni 39,1 %) har sannolikt bidragit från gemcitabin/cisplatin-kemoterapin som inkluderade kemoterapin gemcitabin/cisplatin, som inkluderade icke-profylaktisk profylaktisk behandling. . Utöver denna studie visade en nyligen rapporterad fas I-studie som kombinerar radikal CRT med nelfinavir i icke-småcellig lungcancer i stadium IIIA och B minimal toxicitet med fem av nio fullständiga svar [27]. Nelfinavir har visat lovande radiosensibiliserande effekter och förtjänar därför ytterligare utredning i en fas II-studie.

Systemisk terapi vid pankreascancer Både FOLFIRINOX (5FU, Folinic Acid, Irinotecan, Oxaliplatin) [28] och GEMABX [29] är behandlingsalternativ för patienter med god prestationsstatus avancerad pankreascancer.

MPACT-studien [29] jämförde enbart gemcitabin med en kombination av gemcitabin och nab-paklitaxel hos 861 patienter med metastaserad pankreascancer. OS (8,5 mot 6,7 månader, p<0,001), PFS (5,5 vs. 3,7 månader, p<0,001) och total svarsfrekvens (23 % vs. 7 %, p<0,001) gynnade kombinationsbehandlingen. Även om grad 3/4 neutropeni sågs hos 38 % av patienterna (jfr 27 % på enbart gemcitabin), var incidensen av febril neutropeni låg (3 %) och andra toxiciteter var hanterbara (grad 3/4 trötthet 17 % vs. 7 %; Grad 3/4 neuropati 17 % vs. 1 %, förbättrad till grad 0/1 på 29 dagar). Relativa protokolldoser av gemcitabin och nab-paklitaxel var 75 % respektive 81 % (jfr 85 % i gemcitabin-armen) och antydde att behandlingen tolereras väl. Dessutom gör den relativa avsaknaden av icke-överlappande toxicitet med capecitabin-RT, framför allt gastrointestinal toxicitet, det till en attraktiv regim att använda före konsoliderings-CRT.

2.3 Bakgrund Lokal kontroll är viktig vid pankreascancer men nuvarande CRT-scheman skulle kunna förfinas. Förbättring av lokal kontroll genom RT-doseskalering eller förstärkt strålsensibilisering kan förbättra lokal kontroll och total överlevnad vid pankreascancer. Vi vill testa denna hypotes i SCALOP-2-studien.