Systémová terapie a chemoradiace u pokročilého lokalizovaného karcinomu pankreatu - 2 (SCALOP-2)

Rakovina pankreatu má špatný výsledek. Každý rok je ve Spojeném království diagnostikováno přibližně 8 000 případů a přibližně 8 000 pacientů na toto onemocnění zemře [1]. 20 % pacientů je operabilních při diagnóze, 30–40 % má lokálně pokročilé inoperabilní onemocnění [LANPC] a dalších 40–50 % má metastatické onemocnění. Pacienti s LANPC mají relativně lepší prognózu ve srovnání s pacienty s metastatickým onemocněním (medián celkového přežití 10-12 měsíců, resp. 5-6 měsíců). V současné době možnosti léčby LANPC zahrnují:

1. Primární chemoterapie
2. Primární chemoradiace (CRT) následovaná adjuvantní chemoterapií
3. Indukční chemoterapie následovaná CRT

Studie zkoumající primární chemoterapii vs. primární CRT uvádějí celkové přežití mezi deseti až 12 měsíci a existují rozporuplné zprávy o tom, zda je lepší samotná chemoterapie nebo primární CRT [2, 3].

V poslední době došlo k posunu k používání indukční chemoterapie k předběžnému výběru pacientů, kteří jsou vhodní pro CRT. Studie LAP07 [4] porovnávala chemoterapii samotnou (gemcitabin s erlotinibem/bez erlotinibu) se stejnou chemoterapií po dobu 4 měsíců, po níž následovala konsolidační CRT na bázi kapecitabinu. Cílem studie bylo získat více než 700 pacientů, ale byla brzy uzavřena na doporučení IDMC po plánované průběžné analýze po 442 pacientech. Tato studie neprokázala převahu konsolidační CRT nad pokračující chemoterapií samotnou (medián celkového přežití 15,2 měsíce vs. 16,4 měsíce, log rank p=0,8), ale potvrdila dobrou toleranci CRT v multiinstitucionálním prostředí (gastrointestinální toxicita 3/4 stupně 5,9 % neutropenie 3/4 stupně 3,1 %) [4]. Výzkumníci dospěli k závěru, že pro tuto skupinu pacientů jsou možností jak samotná chemoterapie, tak konsolidační CRT a další studie by měly prozkoumat intenzifikaci strategií radioterapie (RT) i chemoterapie.

Nedávno publikovaná studie SCALOP ve Spojeném království randomizovala pacienty k CRT na bázi gemcitabinu nebo kapecitabinu po 4 měsících indukční chemoterapie GEMCAP [5]. Během 2 let bylo vybráno 114 pacientů z 28 center a 74 neprogresivních pacientů bylo randomizováno do CRT. Tato studie prokázala, že Spojené království je proveditelné zapojit se do studií CRT u rakoviny slinivky břišní a poskytovat vysoce kvalitní RT v rámci dobře kontrolovaného programu zajištění kvality zkoušek radioterapie koordinovaného skupinou NCRI RTTQA. SCALOP navrhl převahu CRT na bázi kapecitabinu nad CRT na bázi gemcitabinu, pokud jde o celkové přežití (medián celkového přežití 15,2 vs. 13,4 měsíce, HR 0,39, p=0,012) a toxicitu stupně 3/4 související s léčbou (hematologická 0 % vs. 18 %, p=0,008 nehematologické 12 % vs. 26 %, p=0,12); Výsledek/toxicita ve větvi Cape-RT byla velmi podobná té, která byla popsána ve studii LAP07, a kapecitabin lze nyní považovat za preferovaný radiosenzitizér v kontextu pankreatické CRT.

Význam lokální kontroly u LANPC Přestože LANPC a metastatický karcinom pankreatu byly tradičně léčeny podobně chemoterapií za předpokladu, že se jedná převážně o systémové onemocnění, nedávný vývoj v molekulárních a genetických aspektech karcinomu pankreatu by naznačoval, že toto onemocnění je heterogenní s různými genetické podtypy a systémovou povahu onemocnění již nelze předpokládat. Studie ukázaly, že téměř třetina pacientů s LANPC umírá spíše v důsledku lokální progrese jejich onemocnění než v důsledku systémového šíření; ztráta genu Dpc4 korelovala se systémovým šířením onemocnění, zatímco pacienti s intaktním Dpc4 mají lokální nádorovou převahu [6, 7]. K lokální progresi dochází ve více než polovině případů po konvenční CRT (nepublikovaná data SCALOP) a jedna studie ukázala, že lokální selhání může být prediktorem časné mortality (HR 2,15; p=0,0074, [8]). Jedna metaanalýza 4 394 pacientů naznačuje, že jedna třetina původně neresekovatelných nádorů se může stát operabilní po neoadjuvantní léčbě [9] a zlepšení lokální kontroly se pravděpodobně stane relevantnějším vzhledem ke zlepšené systémové léčbě, jako je GEMABX (gemcitabin + nab-paclitaxel) a FOLFIRINOX, protože pacienti budou pravděpodobně žít dostatečně dlouho na to, aby se u nich rozvinuly místní příznaky.

Eskalace dávky radioterapie Je široce přijímáno, že adenokarcinom je radiorezistentní nádor a radiační dávky nižší než 60-70 Gy pravděpodobně nevymýtí toto onemocnění. Současná schémata CRT pankreatu (45-54 Gy ve 25-30 frakcích) jsou však omezena toleranční dávkou ohrožených okolních orgánů (OAR), tj. tenkého střeva, dvanáctníku, žaludku, jater a ledvin. Při použití současných dávkovacích schémat se lokální selhání vyskytuje ve 40–60 % případů navzdory CRT [8, 10, 11] a < 5 % pacientů vykazuje po léčbě radiologickou nebo patologickou kompletní odpověď [9, 12].

Malá retrospektivní studie ukázala, že dávka RT ≥ 54 Gy byla spojena s trendem ke zlepšení celkového přežití (11,3 měsíce vs. 6,8 měsíce, p=0,089) [13]. Další studie fáze I intenzifikace dávky zkoumala roli eskalující dávky na frakci a byla dodána vyšší biologická ekvivalentní dávka (BED) RT (dávka eskalovaná z 50 na 60 Gy ve 25 frakcích, současně s gemcitabinem 1000 mg/m2 týdně) [14 ]. Doporučená dávka fáze II byla 55 Gy ve 25 frakcích, při kterých byla pravděpodobnost DLT (Dose Limiting toxicity) 0,24; z 50 pacientů zařazených do studie byl medián OS 14,8 měsíce s 2letým OS 30 %; 12 podstoupilo resekci (R0=10) s mediánem OS 32 měsíců u resekovaných pacientů. Slibný výsledek a přijatelná toxicita pozorované v této studii naznačují, že úloha eskalace dávky RT by měla být dále zkoumána v randomizované studii.

Ačkoli obavy z bezpečných dávek záření do okolních kritických orgánů dříve odrazovaly od studií zvyšování dávek, moderní technický pokrok s radioterapií s modulovanou intenzitou (IMRT) a obrazem řízenou RT (IGRT) umožňuje přesné dodání radioterapie při současném snížení dávky na OAR [14-16 ]. Dávka frakcí 59,4 Gy/33 byla bezpečně aplikována v kombinaci s gemcitabinem, cisplatinou a RT ve studiích ARC I a ARC II [17] (viz níže). Hypotetická plánovací studie od skupiny MD Anderson prokázala, že dávka do slinivky břišní může být eskalována na frakce 72 Gy/36 na základě vztahu mezi GTV a gastrointestinálními OARs pomocí IMRT nebo protonové terapie [18]. Celkově tyto studie naznačují, že dávka záření v oblasti 60 Gy za použití konvenční frakcionace a konzervativních objemů záření by mohla být zkoumána jako součást eskalace dávky v multicentrickém „studiu“ v rámci omezení přísného programu zajištění kvality radioterapie.

Nelfinavir u karcinomu pankreatu CRT Karcinom pankreatu zůstává odolný vůči většině konvenčních terapií a je řízen mnoha onkogenními mutacemi včetně mutace KRAS a ztráty PTEN. Signalizace EGFR (receptor epidermálního růstového faktoru), KRAS a PIK3CA jsou zprostředkovány částečně prostřednictvím PI3K (fosfo-inositol-3 kináza) a Akt signalizace. Předklinické údaje naznačují, že inhibice PI3K pomocí inhibitorů proteázy HIV včetně nelfinaviru snižuje radiorezistenci [19, 20] a snižuje fosforylaci Akt na Ser473, což vede k radiosenzibilizaci [21, 22]. Protože Akt dráha je nadměrně aktivní v nádorech, ale ne v normální tkáni, způsobuje selektivní radiosenzitizaci bez zhoršení poškození normální tkáně zprostředkované RT. Tento radiosenzibilizační účinek je patrný dokonce i u buněčných linií pankreatických buněk s mutací KRAS [19], což je v klinické praxi vysoce relevantní, protože > 90 % nádorů pankreatu jsou mutanty KRAS. Bylo také prokázáno, že inhibice této dráhy normalizuje vaskulaturu nádoru, zvyšuje vaskulární průtok a perfuzi a snižuje hypoxii u nádorových xenoimplantátů [23, 24], což vše může také přispívat k radiosenzibilizačnímu účinku pozorovanému u této třídy léků. Vzhledem k tomu, že nelfinavir byl široce používán jako antiretrovirová látka, existuje velké množství údajů o bezpečnosti této látky [25] a retrospektivní studie neprokázala žádné zvýšení akutní toxicity související s radiací ve srovnání s kontrolou [26]. Studie ARC-I, studie fáze I, která testovala toxicitu CRT na bázi nelfinaviru v LANPC. Dvanáct pacientů bylo léčeno RT dávkou 59,4 Gy záření ve 33 frakcích v kombinaci s nelfinavirem (1250 mg dvakrát denně, počínaje 3 dny před zahájením RT, do posledního dne RT), gemcitabinem (úroveň dávky 1: 200 mg/m2; hladina dávky 2: 300 mg/m2) a cisplatina 30 mg/m2 s chemoterapií podávanou 1., 8., 22., 29. den [17]. Nehematologická toxicita stupně 3/4 byla hlášena u 16,7 %; kompletní radiologická odpověď na FDG-PET byla pozorována v 50 % případů a R0 resekce byla dosažena u 6 pacientů. Medián OS byl 18 měsíců. Následná studie fáze II, ARC II (35), testovala účinnost a toxicitu kombinace při vyšší dávce gemcitabinu (300 mg/m2) u 23 pacientů. Přestože byla použita úvodní CRT (bez indukční chemoterapie), medián a 1leté celkové přežití byly 17,4 měsíce a 73,4 %, v tomto pořadí, což srovnává historické studie primární CRT. Klíčová toxicita 3/4 stupně (nauzea/zvracení 21,7 %; průjem 21,7 %; únava 17,4 %; neutropenie 8,7 %; trombocytopenie 39,1 %) pravděpodobně přispěla chemoterapií gemcitabinem/cisplatinou a velkými RT poli, která zahrnovala profylaktické ozařování uzlin . Kromě této studie nedávno publikovaná studie fáze I kombinující radikální CRT s nelfinavirem u nemalobuněčného karcinomu plic ve stadiu IIIA a B prokázala minimální toxicitu s pěti z devíti kompletních odpovědí [27]. Nelfinavir prokázal slibné radiosenzibilizační účinky, a proto si zaslouží další zkoumání ve studii fáze II.

Systémová terapie u karcinomu pankreatu Jak FOLFIRINOX (5FU, Folinic Acid, Irinotecan, Oxaliplatin) [28], tak GEMABX [29] jsou léčebnými možnostmi pro pacienty s dobrým výkonnostním stavem pokročilého karcinomu pankreatu.

Studie MPACT [29] porovnávala samotný gemcitabin s kombinací gemcitabinu a nab-paclitaxelu u 861 pacientů s metastatickým karcinomem pankreatu. OS (8,5 vs. 6,7 měsíce, p<0,001), PFS (5,5 vs. 3,7 měsíce, p<0,001) a celková míra odpovědi (23 % vs. 7 %, p<0,001) favorizovaly kombinovanou terapii. Přestože neutropenie stupně 3/4 byla pozorována u 38 % pacientů (srov. 27 % u samotného gemcitabinu), výskyt febrilní neutropenie byl nízký (3 %) a ostatní toxicity byly zvládnutelné (únava stupně 3/4 17 % vs. 7 %; Neuropatie stupně 3/4 17 % vs. 1 %, zlepšení na stupeň 0/1 za 29 dní). Relativní protokolové dávky gemcitabinu a nab-paclitaxelu byly 75 % a 81 % (srov. 85 % v rameni s gemcitabinem) a naznačovaly, že režim je dobře tolerován. Navíc relativní nedostatek nepřekrývající se toxicity u kapecitabinu-RT, zejména gastrointestinální toxicity, z něj činí atraktivní režim pro použití před konsolidační CRT.

2.3 Odůvodnění Lokální kontrola je u karcinomu pankreatu důležitá, ale současné schémata CRT by mohla být zpřesněna. Zlepšení lokální kontroly prostřednictvím eskalace dávky RT nebo zesílené radiosenzibilizace může zlepšit lokální kontrolu a celkové přežití u karcinomu pankreatu. Chceme tuto hypotézu otestovat ve studii SCALOP-2.