Systemisk terapi og kemoradiation ved avanceret lokaliseret bugspytkirtelkræft - 2 (SCALOP-2)

Kræft i bugspytkirtlen har et dårligt resultat. Cirka 8000 tilfælde diagnosticeres i Storbritannien hvert år, og cirka 8000 patienter dør af sygdommen [1]. 20% af patienterne er operable ved diagnosen, 30-40% har lokalt fremskreden inoperabel sygdom [LANPC] og yderligere 40-50% har metastatisk sygdom. Patienter med LANPC har en relativt bedre prognose sammenlignet med patienter med metastatisk sygdom (median samlet overlevelse henholdsvis 10-12 måneder og 5-6 måneder). I øjeblikket omfatter behandlingsmuligheder for LANPC:

1. Primær kemoterapi
2. Primær kemoradiation (CRT) efterfulgt af adjuverende kemoterapi
3. Induktionskemoterapi efterfulgt af CRT

Studier, der undersøger primær kemoterapi vs. primær CRT har rapporteret en samlet overlevelse mellem ti til 12 måneder, og der er modstridende rapporter om, hvorvidt kemoterapi alene eller primær CRT er overlegen [2, 3].

På det seneste har der været et skift til at bruge induktionskemoterapi til at forudvælge patienter, der er egnede til CRT. LAP07-forsøget [4] sammenlignede kemoterapi alene (gemcitabin med/uden erlotinib) med samme kemoterapi i 4 måneder efterfulgt af konsolidering af capecitabin-baseret CRT. Studiet havde til formål at rekruttere over 700 patienter, men lukkede tidligt efter anbefaling af IDMC efter en planlagt interimanalyse efter 442 patienter. Denne undersøgelse viste ikke overlegenhed af konsoliderings-CRT i forhold til fortsat kemoterapi alene (median samlet overlevelse 15,2 måneder vs. 16,4 måneder, log rang p=0,8), men bekræftede god tolerance af CRT i multi-institutionelle omgivelser (grad 3/4 gastrointestinal toksicitet 5,9 % neutropeni grad 3/4 3,1 % [4]. Efterforskerne konkluderede, at både kemoterapi alene og konsoliderings-CRT er muligheder for denne gruppe patienter, og yderligere forsøg bør undersøge intensivering af både strålebehandling (RT) og kemoterapistrategier.

I Storbritannien randomiserede det nyligt rapporterede SCALOP-forsøg patienter til gemcitabin- eller capecitabin-baseret CRT efter 4 måneders induktion af GEMCAP-kemoterapi [5]. 114 patienter blev rekrutteret fra 28 centre over 2 år, og 74 ikke-progressive patienter blev randomiseret til CRT. Denne undersøgelse demonstrerede Storbritanniens mulighed for at rekruttere til CRT-forsøg i bugspytkirtelkræft og levere højkvalitets RT inden for et velkontrolleret Radiotherapy Trials Quality Assurance-program koordineret af NCRI RTTQA Group. SCALOP foreslog overlegenhed af capecitabin-baseret CRT i forhold til gemcitabin-baseret CRT med hensyn til samlet overlevelse (median samlet overlevelse 15,2 vs. 13,4 måneder, HR 0,39, p=0,012) og behandlingsrelateret grad 3/4 toksicitet (hæmatologisk 10% vs. %, p=0,008 ikke-hæmatologisk 12% vs. 26%, p=0,12). Resultatet/toksiciteten i cape-RT-armen var meget lig det, der blev rapporteret i LAP07-studiet, og capecitabin kunne nu betragtes som den foretrukne radiosensibilisator i forbindelse med pancreas-CRT.

Betydningen af ​​lokal kontrol i LANPC Selvom LANPC og metastatisk bugspytkirtelkræft traditionelt er blevet behandlet på samme måde med kemoterapi under den forudsætning, at dette stort set er en systemisk sygdom, tyder den seneste udvikling i molekylære og genetiske aspekter af bugspytkirtelkræft, at denne sygdom er heterogen med forskellige genetiske undertyper og sygdommens systemiske karakter kan ikke længere antages. Undersøgelser har vist, at næsten en tredjedel af patienter med LANPC dør som følge af lokal progression af deres sygdom snarere end systemisk spredning; tabet af Dpc4-genet er blevet korreleret med systemisk spredning af sygdommen, hvorimod patienter med intakt Dpc4 har lokal tumorovervægt [6, 7]. Lokal progression forekommer i mere end halvdelen af ​​tilfældene efter konventionel CRT (SCALOP upublicerede data), og en undersøgelse har vist, at lokal svigt kan være en prædiktor for tidlig dødelighed (HR 2,15; p=0,0074, [8]). En meta-analyse af 4.394 patienter tyder på, at en tredjedel af initialt ikke-operable tumorer kan blive operable efter neo-adjuverende terapi [9], og forbedring af lokal kontrol vil sandsynligvis blive mere relevant i lyset af forbedret systemisk behandling som GEMABX (gemcitabin + nab-paclitaxel) og FOLFIRINOX, da patienter sandsynligvis lever længe nok til at udvikle lokale symptomer.

Dosiseskalering af strålebehandling Det er almindeligt accepteret, at adenocarcinom er en radioresistent tumor, og stråledoser på mindre end 60-70Gy vil sandsynligvis ikke udrydde sygdommen. Men nuværende pancreas-CRT-skemaer (45-54Gy i 25-30 fraktioner) er begrænset af tolerancedosis af de omgivende organer i risikozonen (OARs), dvs. tyndtarm, tolvfingertarm, mave, lever og nyrer. Ved anvendelse af nuværende dosisskemaer forekommer lokal svigt i 40-60 % tilfælde på trods af CRT [8, 10, 11] og <5 % af patienterne viser radiologisk eller patologisk fuldstændig respons efter behandling [9, 12].

En lille retrospektiv undersøgelse har vist, at RT-dosis ≥ 54Gy var forbundet med en tendens til forbedret samlet overlevelse (11,3 mdr. vs. 6,8 mdr., p=0,089) [13]. Et andet fase I dosisintensiveringsstudie undersøgte rollen af ​​eskalerende dosis pr. fraktion, og en højere biologisk ækvivalent dosis (BED) af RT blev leveret (dosis eskalerede fra 50 til 60 Gy i 25 fraktioner, samtidig med gemcitabin 1000mg/m2 ugentligt) [14 ]. Den anbefalede fase II-dosis var 55Gy i 25 fraktioner, hvor DLT-sandsynligheden (Dosis Limiting toxicity) var 0,24; af de 50 patienter, der blev rekrutteret til undersøgelsen, var median OS 14,8 måneder med et 2-årigt OS på 30 %; 12 gennemgik resektion (R0=10) med en median OS på 32 måneder hos resekerede patienter. Det lovende resultat og acceptable toksicitet set i denne undersøgelse tyder på, at RT-dosiseskaleringens rolle bør undersøges yderligere i et randomiseret forsøg.

Selvom bekymringer om sikre strålingsdoser til de omgivende kritiske organer tidligere har afskrækket undersøgelser af dosiseskalering, muliggør moderne tekniske fremskridt med Intensity Modulated radiotherapy (IMRT) og Image Guided RT (IGRT) præcis levering af strålebehandling, mens dosis reduceres til OARs [14-16 ]. En dosis på 59,4Gy/33 fraktioner er blevet leveret sikkert i kombination med gemcitabin, cisplatin og RT i ARC I og ARC II undersøgelserne [17] (se nedenfor). En hypotetisk planlægningsundersøgelse fra MD Anderson-gruppen har vist, at dosis til bugspytkirtlen kan eskaleres til 72Gy/36-fraktioner baseret på forholdet mellem GTV og mave-tarm-OAR'erne ved hjælp af IMRT eller protonterapi [18]. Tilsammen indikerer disse undersøgelser, at strålingsdosis i området 60Gy ved brug af konventionel fraktionering og konservative strålingsvolumener kunne undersøges som en komponent i dosiseskalering i et multicenter-forsøg inden for begrænsningerne af et strengt kvalitetssikringsprogram for radioterapi.

Nelfinavir i bugspytkirtelkræft CRT Bugspytkirtelkræft forbliver refraktær over for de fleste konventionelle behandlinger og er drevet af flere onkogene mutationer, herunder KRAS-mutation og PTEN-tab. EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor), KRAS- og PIK3CA-signalering medieres delvist gennem PI3K (Phospho-Inositol-3 Kinase) og Akt-signalering. Prækliniske data tyder på, at PI3K-hæmning ved brug af HIV-proteasehæmmere inklusive nelfinavir reducerer radioresistens [19, 20] og nedregulerer phosphorylering af Akt ved Ser473, hvilket fører til radiosensibilisering [21, 22]. Da Akt-vejen er overaktiv i tumorer, men ikke normalt væv, forårsager den selektiv radiosensibilisering uden at forværre RT-medieret normal vævsskade. Denne radiosensibiliseringseffekt ses selv i KRAS-mutante pancreascellelinjer [19], hvilket er yderst relevant i klinisk praksis, da >90% af bugspytkirteltumorer er KRAS-mutante. Hæmningen af ​​denne vej har også vist sig at normalisere tumorvaskulatur, øge vaskulær flow og perfusion og reducere hypoxi i tumorxenografter [23, 24], som alle også kan bidrage til den radiosensibiliserende effekt set med denne klasse af lægemidler. Da nelfinavir er blevet brugt i vid udstrækning som et antiretroviralt middel, er der et væld af sikkerhedsdata om dette middel [25], og et retrospektivt studie har ikke vist nogen stigning i strålingsrelateret akut toksicitet sammenlignet med kontrol [26]. ARC-I forsøget, et fase I studie, som testede toksiciteten af ​​nelfinavir-baseret CRT i LANPC. Tolv patienter blev behandlet med en RT-dosis på 59,4Gy-stråling i 33 fraktioner i kombination med nelfinavir (1250 mg bd, startende 3 dage før start af RT, indtil sidste dag af RT), gemcitabin (dosisniveau 1: 200mg/m2; dosisniveau 2: 300mg/m2) og cisplatin 30mg/m2, hvor kemoterapien blev leveret på dag 1, 8, 22, 29 [17]. Grad 3/4 ikke-hæmatologisk toksicitet blev rapporteret hos 16,7 %; komplet radiologisk respons på FDG-PET blev set i 50 % af tilfældene, og R0-resektion blev opnået hos 6 patienter. Median OS var 18 måneder. Et efterfølgende fase II-studie, ARC II (35), testede effektiviteten og toksiciteten af ​​kombinationen ved den højere dosis af Gemcitabin (300 mg/m2) hos 23 patienter. Selvom forudgående CRT (uden induktionskemoterapi) blev brugt, var median og 1-års samlet overlevelse henholdsvis 17,4 måneder og 73,4 %, hvilket sammenligner godt historiske undersøgelser af primær CRT. Nøglegrad 3/4 toksicitet (kvalme/opkastning 21,7 %; diarré 21,7 %; træthed 17,4 %; neutropeni 8,7 %; trombocytopeni 39,1 %) er sandsynligvis blevet bidraget af gemcitabin/cisplatin-kemoterapien, som inkluderede forebyggende RT-felter. . Ud over denne undersøgelse viste et nyligt rapporteret fase I-studie, der kombinerede radikal CRT med nelfinavir i fase IIIA og B ikke-småcellet lungecancer, minimal toksicitet med fem ud af ni komplette responser [27]. Nelfinavir har vist lovende radiosensibiliserende virkninger og fortjener derfor yderligere undersøgelse i et fase II-studie.

Systemisk terapi ved bugspytkirtelkræft Både FOLFIRINOX (5FU, Folinsyre, Irinotecan, Oxaliplatin) [28] og GEMABX [29] er behandlingsmuligheder for patienter med god præstationsstatus fremskreden pancreascancer.

MPACT-studiet [29] sammenlignede gemcitabin alene med en kombination af gemcitabin og nab-paclitaxel hos 861 patienter med metastatisk bugspytkirtelcancer. OS (8,5 vs. 6,7 måneder, p<0,001), PFS (5,5 vs. 3,7 måneder, p<0,001) og samlet responsrate (23 % vs. 7 %, p<0,001) favoriserede kombinationsbehandlingen. Selvom grad 3/4 neutropeni blev set hos 38 % af patienterne (jf. 27 % på gemcitabin alene), var forekomsten af ​​febril neutropeni lav (3 %), og andre toksiciteter var håndterlige (grad 3/4 træthed 17 % vs. 7 %; Grad 3/4 neuropati 17 % vs. 1 %, forbedret til grad 0/1 på 29 dage). Relative protokoldoser af gemcitabin og nab-paclitaxel var henholdsvis 75 % og 81 % (jf. 85 % i gemcitabin-armen) og antydede, at kuren tolereres godt. Desuden gør den relative mangel på ikke-overlappende toksicitet med capecitabin-RT, vigtigst gastro-intestinal toksicitet, det til et attraktivt regime at bruge før konsolidering af CRT.

2.3 Begrundelse Lokal kontrol er vigtig ved bugspytkirtelkræft, men de nuværende CRT-skemaer kan forfines. Forbedring af lokal kontrol gennem RT-dosiseskalering eller øget radiosensibilisering kan forbedre lokal kontrol og overordnet overlevelse i bugspytkirtelkræft. Vi ønsker at teste denne hypotese i SCALOP-2 forsøget.