Terapia sistemica e chemioradioterapia nel carcinoma pancreatico localizzato avanzato - 2 (SCALOP-2)

Il cancro al pancreas ha una prognosi sfavorevole. Ogni anno nel Regno Unito vengono diagnosticati circa 8.000 casi e circa 8.000 pazienti muoiono a causa della malattia [1]. Il 20% dei pazienti è operabile alla diagnosi, il 30-40% ha una malattia inoperabile localmente avanzata [LANPC] e un altro 40-50% ha una malattia metastatica. I pazienti con LANPC hanno una prognosi relativamente migliore rispetto ai pazienti con malattia metastatica (sopravvivenza globale mediana rispettivamente di 10-12 mesi e 5-6 mesi). Attualmente, le opzioni di trattamento per LANPC includono:

1. Chemioterapia primaria
2. Chemioradioterapia primaria (CRT) seguita da chemioterapia adiuvante
3. Chemioterapia di induzione seguita da CRT

Gli studi che hanno valutato la chemioterapia primaria rispetto alla CRT primaria hanno riportato una sopravvivenza globale compresa tra 10 e 12 mesi e vi sono rapporti contrastanti sulla superiorità della chemioterapia da sola o della CRT primaria [2, 3].

Più recentemente, si è passati all’uso della chemioterapia di induzione per preselezionare i pazienti idonei alla CRT. Lo studio LAP07 [4] ha confrontato la sola chemioterapia (gemcitabina con/senza erlotinib) rispetto alla stessa chemioterapia per 4 mesi seguita da CRT di consolidamento a base di capecitabina. Lo studio mirava a reclutare oltre 700 pazienti, ma si è concluso anticipatamente su raccomandazione dell'IDMC a seguito di un'analisi provvisoria pianificata dopo 442 pazienti. Questo studio non è riuscito a dimostrare la superiorità della CRT di consolidamento rispetto alla sola continuazione della chemioterapia (sopravvivenza globale mediana 15,2 mesi contro 16,4 mesi, log ranking p=0,8), ma ha confermato una buona tolleranza alla CRT in un contesto multi-istituzionale (tossicità gastrointestinale di grado 3/4 5,9%; neutropenia di grado 3/4 3,1%) [4]. I ricercatori hanno concluso che sia la sola chemioterapia che la CRT di consolidamento sono opzioni per questo gruppo di pazienti e che ulteriori studi dovrebbero valutare l'intensificazione sia della radioterapia (RT) che delle strategie chemioterapiche.

Nel Regno Unito, lo studio SCALOP recentemente riportato ha randomizzato i pazienti a ricevere una CRT a base di gemcitabina o capecitabina dopo 4 mesi di chemioterapia di induzione GEMCAP [5]. 114 pazienti sono stati reclutati da 28 centri in 2 anni e 74 pazienti non progressivi sono stati randomizzati alla CRT. Questo studio ha dimostrato la fattibilità del Regno Unito di reclutare pazienti per studi CRT sul cancro del pancreas e fornire RT di alta qualità all'interno di un programma di garanzia della qualità degli studi di radioterapia ben controllato coordinato dal gruppo NCRI RTTQA. SCALOP ha suggerito la superiorità della CRT a base di capecitabina rispetto alla CRT a base di gemcitabina in termini di sopravvivenza globale (sopravvivenza globale mediana 15,2 vs. 13,4 mesi, HR 0,39, p=0,012) e tossicità correlata al trattamento di Grado 3/4 (ematologica 0% vs. 18 %, p=0,008; non ematologici 12% contro 26%, p=0·12). L’esito/tossicità nel braccio cape-RT è stato molto simile a quello riportato nello studio LAP07 e la capecitabina potrebbe ora essere considerata il radiosensibilizzatore preferito nel contesto della CRT pancreatica.

L’importanza del controllo locale nella LANPC Sebbene la LANPC e il cancro pancreatico metastatico siano stati tradizionalmente trattati in modo simile con la chemioterapia con la premessa che si tratta in gran parte di una malattia sistemica, i recenti sviluppi negli aspetti molecolari e genetici del cancro pancreatico suggerirebbero che questa malattia è eterogenea con differenti caratteristiche. i sottotipi genetici e la natura sistemica della malattia non possono più essere presupposti. Gli studi hanno dimostrato che quasi un terzo dei pazienti affetti da LANPC muore a causa della progressione locale della malattia piuttosto che della diffusione sistemica; la perdita del gene Dpc4 è stata correlata alla diffusione sistemica della malattia mentre i pazienti con Dpc4 intatto hanno una predominanza del tumore locale [6, 7]. La progressione locale si verifica in più della metà dei casi dopo CRT convenzionale (dati SCALOP non pubblicati) e uno studio ha dimostrato che il fallimento locale può essere un fattore predittivo di mortalità precoce (HR 2,15; p=0,0074, [8]). Una meta-analisi di 4.394 pazienti suggerisce che un terzo dei tumori inizialmente non resecabili può diventare operabile dopo la terapia neoadiuvante [9], e il miglioramento del controllo locale diventerà probabilmente più rilevante di fronte al miglioramento del trattamento sistemico come GEMABX (gemcitabina + nab-paclitaxel) e FOLFIRINOX, poiché è probabile che i pazienti vivano abbastanza a lungo da sviluppare sintomi locali.

Aumento della dose di radioterapia È ampiamente riconosciuto che l'adenocarcinoma è un tumore radioresistente e che dosi di radiazioni inferiori a 60-70 Gy difficilmente riusciranno a eradicare la malattia. Tuttavia gli attuali programmi di CRT pancreatica (45-54Gy in 25-30 frazioni) sono limitati dalla dose di tolleranza degli organi circostanti a rischio (OAR), ovvero intestino tenue, duodeno, stomaco, fegato e reni. Utilizzando gli attuali schemi posologici, il fallimento locale si verifica nel 40-60% dei casi nonostante la CRT [8, 10, 11] e <5% dei pazienti mostra una risposta radiologica o patologica completa dopo il trattamento [9, 12].

Un piccolo studio retrospettivo ha dimostrato che una dose di RT ≥ 54Gy era associata a una tendenza verso un miglioramento della sopravvivenza globale (11,3 mesi contro 6,8 mesi, p=0,089) [13]. Un altro studio di fase I di intensificazione della dose ha esplorato il ruolo dell’aumento della dose per frazione ed è stata somministrata una dose equivalente biologica (BED) di RT più elevata (dose aumentata da 50 a 60 Gy in 25 frazioni, in concomitanza con gemcitabina 1.000 mg/m2 a settimana) [14 ]. La dose raccomandata per la fase II era di 55 Gy in 25 frazioni, alle quali la probabilità DLT (tossicità dose limitante) era 0,24; dei 50 pazienti reclutati nello studio, la OS mediana è stata di 14,8 mesi con una OS a 2 anni del 30%; 12 sono stati sottoposti a resezione (R0=10) con una OS mediana di 32 mesi nei pazienti resecati. I risultati promettenti e la tossicità accettabile osservati in questo studio suggeriscono che il ruolo dell’aumento della dose di RT dovrebbe essere ulteriormente studiato in uno studio randomizzato.

Sebbene le preoccupazioni circa la sicurezza delle dosi di radiazioni agli organi critici circostanti abbiano precedentemente scoraggiato gli studi di incremento della dose, i moderni progressi tecnici con la radioterapia ad intensità modulata (IMRT) e la RT guidata da immagini (IGRT) consentono una somministrazione precisa della radioterapia riducendo al contempo la dose agli OAR [14-16 ]. Una dose di 59,4 Gy/33 frazioni è stata somministrata in modo sicuro in combinazione con gemcitabina, cisplatino e RT negli studi ARC I e ARC II [17] (vedere di seguito). Un ipotetico studio di pianificazione del gruppo MD Anderson ha dimostrato che la dose al pancreas può essere aumentata a 72 Gy/36 frazioni in base alla relazione tra GTV e OAR gastrointestinali, utilizzando IMRT o terapia protonica [18]. Nel loro insieme, questi studi indicano che la dose di radiazioni nella regione di 60 Gy utilizzando il frazionamento convenzionale e volumi di radiazione conservativi potrebbe essere studiata come componente dell'aumento della dose in uno studio multicentrico, entro i limiti di un rigoroso programma di garanzia della qualità della radioterapia.

Nelfinavir nel cancro del pancreas CRT Il cancro del pancreas rimane refrattario alla maggior parte delle terapie convenzionali ed è causato da molteplici mutazioni oncogene tra cui la mutazione KRAS e la perdita di PTEN. La segnalazione EGFR (recettore del fattore di crescita epidermico), KRAS e PIK3CA è mediata in parte attraverso la segnalazione PI3K (fosfo-inositolo-3 chinasi) e Akt. I dati preclinici suggeriscono che l'inibizione di PI3K utilizzando gli inibitori della proteasi dell'HIV, incluso nelfinavir, riduce la radioresistenza [19, 20] e sottoregola la fosforilazione di Akt a Ser473 portando alla radiosensibilizzazione [21, 22]. Poiché la via Akt è iperattiva nei tumori ma non nei tessuti normali, provoca radiosensibilizzazione selettiva senza aggravare il danno tissutale normale mediato dalla RT. Questo effetto di radiosensibilizzazione è osservato anche nelle linee cellulari pancreatiche con KRAS mutante [19], il che è molto rilevante nella pratica clinica poiché >90% dei tumori pancreatici sono KRAS mutanti. È stato anche dimostrato che l'inibizione di questo percorso normalizza la vascolarizzazione del tumore, aumenta il flusso vascolare e la perfusione e riduce l'ipossia negli xenotrapianti tumorali [23, 24], tutti elementi che possono anche contribuire all'effetto radiosensibilizzante osservato con questa classe di farmaci. Poiché il nelfinavir è stato ampiamente utilizzato come agente antiretrovirale, esistono numerosi dati sulla sicurezza di questo agente [25] e uno studio retrospettivo non ha mostrato alcun aumento della tossicità acuta correlata alle radiazioni rispetto al controllo [26]. Lo studio ARC-I, uno studio di fase I che ha testato la tossicità del CRT a base di nelfinavir nel LANPC. Dodici pazienti sono stati trattati con una dose RT di 59,4 Gy di radiazioni in 33 frazioni in combinazione con nelfinavir (1.250 mg due volte al giorno, iniziando 3 giorni prima dell'inizio della RT, fino all'ultimo giorno della RT), gemcitabina (livello di dose 1: 200 mg/m2; livello di dose 2: 300 mg/m2) e cisplatino 30 mg/m2 con la chemioterapia somministrata nei giorni 1, 8, 22, 29 [17]. Tossicità non ematologica di grado 3/4 è stata segnalata nel 16,7%; una risposta radiologica completa alla FDG-PET è stata osservata nel 50% dei casi e la resezione R0 è stata ottenuta in 6 pazienti. L’OS mediana era di 18 mesi. Un successivo studio di fase II, ARC II (35), ha testato l'efficacia e la tossicità della combinazione alla dose più alta di gemcitabina (300 mg/m2) in 23 pazienti. Sebbene sia stata utilizzata la CRT iniziale (senza chemioterapia di induzione), la sopravvivenza mediana e quella globale a 1 anno sono state rispettivamente di 17,4 mesi e 73,4%, il che confronta bene gli studi storici sulla CRT primaria. È probabile che le principali tossicità di grado 3/4 (nausea/vomito 21,7%; diarrea 21,7%; affaticamento 17,4%; neutropenia 8,7%; trombocitopenia 39,1%) siano state fornite dalla chemioterapia con gemcitabina/cisplatino e da ampi campi RT che includevano l'irradiazione profilattica dei linfonodi. . Oltre a questo studio, uno studio di fase I recentemente riportato che combinava CRT radicale con nelfinavir nel carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio IIIA e B ha mostrato una tossicità minima con cinque risposte complete su nove [27]. Il nelfinavir ha dimostrato effetti radiosensibilizzanti promettenti e merita pertanto ulteriori indagini in uno studio di fase II.

Terapia sistemica nel cancro del pancreas Sia FOLFIRINOX (5FU, acido folinico, irinotecan, oxaliplatino) [28] che GEMABX [29] sono opzioni terapeutiche per i pazienti con cancro del pancreas avanzato con un buon performance status.

Lo studio MPACT [29] ha confrontato la gemcitabina da sola con una combinazione di gemcitabina e nab-paclitaxel in 861 pazienti con cancro del pancreas metastatico. L’OS (8,5 vs. 6,7 mesi, p<0,001), La PFS (5,5 vs. 3,7 mesi, p<0,001) e il tasso di risposta globale (23% vs. 7%, p<0,001) hanno favorito la terapia di combinazione. Sebbene la neutropenia di grado 3/4 sia stata osservata nel 38% dei pazienti (cfr. 27% con la sola gemcitabina), l'incidenza della neutropenia febbrile è stata bassa (3%) e altre tossicità erano gestibili (affaticamento di grado 3/4 17% contro 7%; Neuropatia di grado 3/4 (17% contro 1%, migliorata al grado 0/1 in 29 giorni). Le dosi relative del protocollo di gemcitabina e nab-paclitaxel erano rispettivamente del 75% e dell'81% (cfr 85% nel braccio gemcitabina) e suggeriscono che il regime è ben tollerato. Inoltre, la relativa mancanza di tossicità non sovrapposta con la capecitabina-RT, soprattutto tossicità gastrointestinale, la rende un regime interessante da utilizzare prima della CRT di consolidamento.

2.3 Motivazione Il controllo locale è importante nel cancro del pancreas, ma gli attuali programmi di CRT potrebbero essere perfezionati. Migliorare il controllo locale attraverso l’aumento della dose di RT o una maggiore radiosensibilizzazione può migliorare il controllo locale e la sopravvivenza globale nel cancro del pancreas. Desideriamo testare questa ipotesi nello studio SCALOP-2.