Thérapie systémique et chimioradiothérapie dans le cancer du pancréas localisé avancé - 2 (SCALOP-2)

Le cancer du pancréas a une issue défavorable. Environ 8 000 cas sont diagnostiqués chaque année au Royaume-Uni et environ 8 000 patients meurent de la maladie [1]. 20 % des patients sont opérables au moment du diagnostic, 30 à 40 % ont une maladie inopérable localement avancée [LANPC] et 40 à 50 % ont une maladie métastatique. Les patients atteints de LANPC ont un pronostic relativement meilleur que les patients atteints d'une maladie métastatique (survie globale médiane de 10 à 12 mois et de 5 à 6 mois respectivement). Actuellement, les options de traitement pour le LANPC comprennent :

1. Chimiothérapie primaire
2. Radiochimiothérapie primaire (CRT) suivie d'une chimiothérapie adjuvante
3. Chimiothérapie d'induction suivie d'un CRT

Les études comparant la chimiothérapie primaire par rapport au CRT primaire ont rapporté une survie globale comprise entre dix et 12 mois et il existe des rapports contradictoires quant à la supériorité de la chimiothérapie seule ou du CRT primaire [2, 3].

Plus récemment, on a commencé à recourir à la chimiothérapie d'induction pour présélectionner les patients pouvant bénéficier d'une CRT. L'essai LAP07 [4] a comparé la chimiothérapie seule (gemcitabine avec/sans erlotinib) versus la même chimiothérapie pendant 4 mois suivie d'un CRT de consolidation à base de capécitabine. L'étude visait à recruter plus de 700 patients, mais elle s'est terminée prématurément sur recommandation de l'IDMC suite à une analyse intermédiaire prévue après 442 patients. Cette étude n'a pas réussi à montrer la supériorité du CRT de consolidation par rapport à la poursuite de la chimiothérapie seule (survie globale médiane 15,2 mois vs 16,4 mois, log-rank p = 0,8) mais a confirmé la bonne tolérance du CRT en milieu multi-institutionnel (toxicité gastro-intestinale de grade 3/4). 5,9 % ; neutropénie de grade 3/4 3,1 %) [4]. Les enquêteurs ont conclu que la chimiothérapie seule et le CRT de consolidation sont des options pour ce groupe de patients et que d'autres essais devraient étudier l'intensification des stratégies de radiothérapie (RT) et de chimiothérapie.

Au Royaume-Uni, l'essai SCALOP récemment rapporté a randomisé les patients pour recevoir un CRT à base de gemcitabine ou de capécitabine après 4 mois de chimiothérapie d'induction GEMCAP [5]. 114 patients ont été recrutés dans 28 centres sur 2 ans et 74 patients non progressifs ont été randomisés pour recevoir une CRT. Cette étude a démontré la faisabilité du Royaume-Uni à recruter pour des essais CRT sur le cancer du pancréas et à fournir une RT de haute qualité dans le cadre d'un programme d'assurance qualité des essais de radiothérapie bien contrôlé et coordonné par le groupe RTTQA du NCRI. SCALOP a suggéré la supériorité du CRT à base de capécitabine par rapport au CRT à base de gemcitabine en termes de survie globale (survie globale médiane 15,2 contre 13,4 mois, HR 0,39, p = 0,012) et de toxicité de grade 3/4 liée au traitement (hématologique 0 % contre 18). %, p=0,008 ; non hématologiques 12 % vs 26 %, p=0,12). Le résultat/toxicité dans le bras cape-RT était très similaire à celui rapporté dans l'étude LAP07, et la capécitabine pouvait désormais être considérée comme le radio-sensibilisant préféré dans le contexte du CRT pancréatique.

L'importance du contrôle local dans le LANPC Bien que le LANPC et le cancer du pancréas métastatique aient été traditionnellement traités de la même manière par chimiothérapie, en partant du principe qu'il s'agit en grande partie d'une maladie systémique, les développements récents dans les aspects moléculaires et génétiques du cancer du pancréas suggèrent que cette maladie est hétérogène avec des caractéristiques différentes. les sous-types génétiques et la nature systémique de la maladie ne peuvent plus être présumés. Des études ont montré que près d'un tiers des patients atteints de LANPC meurent des suites d'une progression locale de leur maladie plutôt que d'une propagation systémique ; la perte du gène Dpc4 a été corrélée à la propagation systémique de la maladie alors que les patients avec Dpc4 intact ont une prédominance tumorale locale [6, 7]. Une progression locale survient dans plus de la moitié des cas après CRT conventionnelle (SCALOP données non publiées) et une étude a montré qu'un échec local pouvait être un prédicteur de mortalité précoce (HR 2,15 ; p = 0,0074, [8]). Une méta-analyse de 4 394 patients suggère qu'un tiers des tumeurs initialement non résécables pourraient devenir opérables après un traitement néo-adjuvant [9], et l'amélioration du contrôle local deviendra probablement plus pertinente face à l'amélioration du traitement systémique comme GEMABX (gemcitabine + nab-paclitaxel) et FOLFIRINOX, car les patients sont susceptibles de vivre suffisamment longtemps pour développer des symptômes locaux.

Augmentation de la dose de radiothérapie Il est largement admis que l'adénocarcinome est une tumeur radiorésistante et qu'il est peu probable que des doses de rayonnement inférieures à 60 à 70 Gy éradiquent la maladie. Cependant, les programmes actuels de CRT pancréatique (45 à 54 Gy en 25 à 30 fractions) sont limités par la dose de tolérance des organes environnants à risque (OAR), à savoir l'intestin grêle, le duodénum, ​​l'estomac, le foie et les reins. Avec les schémas posologiques actuels, un échec local survient dans 40 à 60 % des cas malgré le CRT [8, 10, 11] et <5 % des patients présentent une réponse radiologique ou pathologique complète après le traitement [9, 12].

Une petite étude rétrospective a montré qu'une dose de RT ≥ 54Gy était associée à une tendance à l'amélioration de la survie globale (11,3 mois contre 6,8 mois, p = 0,089) [13]. Une autre étude de phase I d'intensification de dose a exploré le rôle de l'augmentation de la dose par fraction, et une dose biologique équivalente (BED) plus élevée de RT a été administrée (dose augmentée de 50 à 60 Gy en 25 fractions, en même temps que la gemcitabine 1 000 mg/m2 par semaine) [14 ]. La dose recommandée de phase II était de 55 Gy en 25 fractions, à laquelle la probabilité de DLT (toxicité limitant la dose) était de 0,24 ; sur les 50 patients recrutés pour l'étude, la SG médiane était de 14,8 mois avec une SG sur 2 ans de 30 % ; 12 ont subi une résection (R0 = 10) avec une SG médiane de 32 mois chez les patients réséqués. Les résultats prometteurs et la toxicité acceptable observés dans cette étude suggèrent que le rôle de l'augmentation de la dose de RT devrait être étudié plus en détail dans un essai randomisé.

Bien que les inquiétudes concernant les doses de rayonnement sûres aux organes critiques environnants aient déjà découragé les études d'augmentation de dose, les progrès techniques modernes avec la radiothérapie à modulation d'intensité (IMRT) et la RT guidée par l'image (IGRT) permettent une administration précise de la radiothérapie tout en réduisant la dose aux OAR [14-16 ]. Une dose de 59,4 Gy/33 fractions a été administrée en toute sécurité en association avec la gemcitabine, le cisplatine et la RT dans les études ARC I et ARC II [17] (voir ci-dessous). Une étude de planification hypothétique du groupe MD Anderson a démontré que la dose au pancréas peut être augmentée jusqu'à 72 Gy/36 fractions en fonction de la relation entre le GTV et les OAR gastro-intestinaux, en utilisant l'IMRT ou la protonthérapie [18]. Prises ensemble, ces études indiquent qu'une dose de rayonnement de l'ordre de 60 Gy en utilisant un fractionnement conventionnel et des volumes de rayonnement conservateurs pourrait être étudiée en tant que composante de l'augmentation de la dose dans un essai multicentrique, dans les limites d'un programme rigoureux d'assurance qualité en radiothérapie.

Nelfinavir dans le cancer du pancréas CRT Le cancer du pancréas reste réfractaire à la plupart des traitements conventionnels et est provoqué par de multiples mutations oncogènes, notamment la mutation KRAS et la perte de PTEN. Les signalisations EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor), KRAS et PIK3CA sont médiées en partie par la signalisation PI3K (Phospho-Inositol-3 Kinase) et Akt. Les données précliniques suggèrent que l'inhibition de la PI3K à l'aide d'inhibiteurs de la protéase du VIH, dont le nelfinavir, réduit la radiorésistance [19, 20] et régule négativement la phosphorylation de l'Akt au niveau de Ser473, conduisant à une radiosensibilisation [21, 22]. Comme la voie Akt est hyperactive dans les tumeurs mais pas dans les tissus normaux, elle provoque une radiosensibilisation sélective sans aggraver les dommages aux tissus normaux induits par la RT. Cet effet de radiosensibilisation est observé même dans les lignées de cellules pancréatiques mutantes KRAS [19], ce qui est très pertinent dans la pratique clinique puisque plus de 90 % des tumeurs pancréatiques sont des mutants KRAS. Il a également été démontré que l'inhibition de cette voie normalise le système vasculaire tumoral, augmente le flux vasculaire et la perfusion et réduit l'hypoxie dans les xénogreffes tumorales [23, 24], ce qui peut également contribuer à l'effet radiosensibilisant observé avec cette classe de médicaments. Le nelfinavir ayant été largement utilisé comme agent antirétroviral, il existe une multitude de données de sécurité sur cet agent [25] et une étude rétrospective n'a montré aucune augmentation de la toxicité aiguë liée aux radiations par rapport au contrôle [26]. L'essai ARC-I, une étude de phase I qui a testé la toxicité du CRT à base de nelfinavir dans le LANPC. Douze patients ont été traités avec une dose de radiothérapie de 59,4 Gy en 33 fractions en association avec du nelfinavir (1 250 mg par jour, en commençant 3 jours avant le début de la radiothérapie, jusqu'au dernier jour de la radiothérapie), de la gemcitabine (niveau de dose 1 : 200 mg/m2 ; niveau de dose 2 : 300 mg/m2) et cisplatine 30 mg/m2, la chimiothérapie étant délivrée aux jours 1, 8, 22, 29 [17]. Une toxicité non hématologique de grade 3/4 a été rapportée chez 16,7 % ; une réponse radiologique complète au FDG-PET a été observée dans 50 % des cas et une résection R0 a été réalisée chez 6 patients. La SG médiane était de 18 mois. Une étude ultérieure de phase II, ARC II (35), a testé l'efficacité et la toxicité de l'association à la dose la plus élevée de Gemcitabine (300 mg/m2) chez 23 patients. Bien que le CRT initial (sans chimiothérapie d'induction) ait été utilisé, la survie médiane et la survie globale à un an étaient respectivement de 17,4 mois et 73,4 %, ce qui se compare bien aux études historiques sur le CRT primaire. Les principales toxicités de grade 3/4 (nausées/vomissements 21,7 % ; diarrhée 21,7 % ; fatigue 17,4 % ; neutropénie 8,7 % ; thrombocytopénie 39,1 %) sont probablement dues à la chimiothérapie gemcitabine/cisplatine et aux grands champs de RT qui comprenaient une irradiation ganglionnaire prophylactique. . En plus de cette étude, une étude de phase I récemment rapportée combinant CRT radicale et nelfinavir dans le cancer du poumon non à petites cellules de stade IIIA et B a montré une toxicité minimale avec cinq réponses complètes sur neuf [27]. Le nelfinavir a démontré des effets radiosensibilisants prometteurs et mérite donc une étude plus approfondie dans le cadre d'un essai de phase II.

Thérapie systémique du cancer du pancréas FOLFIRINOX (5FU, acide folinique, irinotécan, oxaliplatine) [28] et GEMABX [29] sont des options de traitement pour les patients présentant un bon indice de performance pour un cancer du pancréas avancé.

L'étude MPACT [29] a comparé la gemcitabine seule à une association de gemcitabine et de nab-paclitaxel chez 861 patients atteints d'un cancer du pancréas métastatique. La SG (8,5 vs 6,7 mois, p<0,001), La SSP (5,5 contre 3,7 mois, p < 0,001) et le taux de réponse global (23 % contre 7 %, p < 0,001) ont favorisé le traitement combiné. Bien qu'une neutropénie de grade 3/4 ait été observée chez 38 % des patients (cf. 27 % sous gemcitabine seule), l'incidence de la neutropénie fébrile était faible (3 %) et d'autres toxicités étaient gérables (fatigue de grade 3/4 : 17 % contre 7 % ; Neuropathie de grade 3/4 17 % contre 1 %, améliorée au grade 0/1 en 29 jours). Les doses relatives du protocole de gemcitabine et de nab-paclitaxel étaient respectivement de 75 % et 81 % (cf. 85 % dans le bras gemcitabine) et suggèrent que le régime est bien toléré. De plus, l'absence relative de toxicité non chevauchante avec la capécitabine-RT, surtout la toxicité gastro-intestinale, en fait un schéma thérapeutique attrayant à utiliser avant la consolidation du CRT.

2.3 Justification Le contrôle local est important dans le cancer du pancréas, mais les programmes actuels de CRT pourraient être affinés. L'amélioration du contrôle local grâce à une augmentation de la dose de RT ou à une radiosensibilisation accrue peut améliorer le contrôle local et la survie globale du cancer du pancréas. Nous souhaitons tester cette hypothèse dans l'essai SCALOP-2.