Systemisk terapi og kjemoradiasjon ved avansert lokalisert bukspyttkjertelkreft - 2 (SCALOP-2)

Bukspyttkjertelkreft har et dårlig resultat. Omtrent 8000 tilfeller diagnostiseres i Storbritannia hvert år og omtrent 8000 pasienter dør av sykdommen [1]. 20 % av pasientene er operable ved diagnose, 30-40 % har lokalt avansert inoperabel sykdom [LANPC] og ytterligere 40-50 % har metastatisk sykdom. Pasienter med LANPC har en relativt bedre prognose sammenlignet med pasienter med metastatisk sykdom (median total overlevelse henholdsvis 10-12 måneder og 5-6 måneder). For tiden inkluderer behandlingsalternativer for LANPC:

1. Primær kjemoterapi
2. Primær kjemoterapi (CRT) etterfulgt av adjuvant kjemoterapi
3. Induksjonskjemoterapi etterfulgt av CRT

Studier som undersøker primær kjemoterapi vs. primær CRT har rapportert total overlevelse mellom ti til 12 måneder, og det er motstridende rapporter om hvorvidt kjemoterapi alene eller primær CRT er overlegen [2, 3].

Nylig har det vært et skifte til å bruke induksjonskjemoterapi for å forhåndsselektere pasienter som er egnet for CRT. LAP07-studien [4] sammenlignet kjemoterapi alene (gemcitabin med/uten erlotinib) med samme kjemoterapi i 4 måneder etterfulgt av konsolidering av kapecitabinbasert CRT. Studien hadde som mål å rekruttere over 700 pasienter, men avsluttet tidlig etter anbefaling av IDMC etter en planlagt interimsanalyse etter 442 pasienter. Denne studien klarte ikke å vise overlegenhet av konsoliderings-CRT i forhold til fortsatt kjemoterapi alene (median total overlevelse 15,2 måneder vs. 16,4 måneder, log-rangering p=0,8), men bekreftet god toleranse for CRT i multi-institusjonelle omgivelser (grad 3/4 gastrointestinal toksisitet 5,9 % nøytropeni grad 3/4 3,1 % [4]. Etterforskerne konkluderte med at både kjemoterapi alene og konsoliderings-CRT er alternativer for denne gruppen pasienter, og ytterligere studier bør undersøke intensivering av både strålebehandling (RT) og kjemoterapistrategier.

I Storbritannia randomiserte den nylig rapporterte SCALOP-studien pasienter til gemcitabin- eller capecitabinbasert CRT etter 4 måneders induksjon av GEMCAP-kjemoterapi [5]. 114 pasienter ble rekruttert fra 28 sentre over 2 år, og 74 ikke-progressive pasienter ble randomisert til CRT. Denne studien demonstrerte Storbritannias mulighet til å rekruttere til CRT-studier i bukspyttkjertelkreft og levere høykvalitets RT innenfor et godt kontrollert Radiotherapy Trials Quality Assurance-program koordinert av NCRI RTTQA Group. SCALOP antydet overlegenhet av capecitabin-basert CRT over gemcitabin-basert CRT når det gjelder total overlevelse (median total overlevelse 15,2 vs. 13,4 måneder, HR 0,39, p=0,012) og behandlingsrelatert grad 3/4 toksisitet (hematologisk 10 % %, p=0,008 ikke-hematologisk 12% vs. 26%, p=0·12). Utfallet/toksisiteten i cape-RT-armen var svært lik det som ble rapportert i LAP07-studien, og capecitabin kunne nå betraktes som den foretrukne radiosensibilisatoren i sammenheng med pankreas-CRT.

Betydningen av lokal kontroll i LANPC Selv om LANPC og metastatisk kreft i bukspyttkjertelen tradisjonelt har blitt behandlet på samme måte med kjemoterapi under forutsetningen at dette i stor grad er en systemisk sykdom, vil nyere utvikling i molekylære og genetiske aspekter ved kreft i bukspyttkjertelen tyde på at denne sykdommen er heterogen med forskjellige genetiske undertyper og sykdommens systemiske natur kan ikke lenger antas. Studier har vist at nesten en tredjedel av pasienter med LANPC dør som et resultat av lokal progresjon av sykdommen i stedet for systemisk spredning; tapet av Dpc4-genet har vært korrelert med systemisk spredning av sykdommen, mens pasienter med intakt Dpc4 har lokal tumorovervekt [6, 7]. Lokal progresjon forekommer i mer enn halvparten av tilfellene etter konvensjonell CRT (SCALOP upubliserte data) og en studie har vist at lokal svikt kan være en prediktor for tidlig dødelighet (HR 2,15; p=0,0074, [8]). En metaanalyse av 4 394 pasienter antyder at en tredjedel av initialt uoperable svulster kan bli operable etter neo-adjuvant terapi [9], og forbedring av lokal kontroll vil sannsynligvis bli mer relevant i møte med forbedret systemisk behandling som GEMABX (gemcitabin + nab-paclitaxel) og FOLFIRINOX, da pasienter sannsynligvis vil leve lenge nok til å utvikle lokale symptomer.

Doseeskalering av stråleterapi Det er allment akseptert at adenokarsinom er en radioresistent svulst, og stråledoser på mindre enn 60-70Gy vil neppe utrydde sykdommen. Gjeldende CRT-skjemaer for pankreas (45-54Gy i 25-30 fraksjoner) er imidlertid begrenset av toleransedosen for de omkringliggende risikoorganene (OARs), dvs. tynntarm, tolvfingertarm, mage, lever og nyrer. Ved bruk av gjeldende doseplaner oppstår lokal svikt i 40-60 % tilfeller til tross for CRT [8, 10, 11] og <5 % av pasientene viser radiologisk eller patologisk fullstendig respons etter behandling [9, 12].

En liten retrospektiv studie har vist at RT-dose ≥ 54Gy var assosiert med en trend mot forbedret total overlevelse (11,3 mnd. vs. 6,8 mnd., p=0,089) [13]. En annen fase I-doseforsterkningsstudie undersøkte rollen til økende dose per fraksjon, og en høyere biologisk ekvivalent dose (BED) av RT ble levert (dose eskalerte fra 50 til 60 Gy i 25 fraksjoner, samtidig med gemcitabin 1000mg/m2 ukentlig) [14 ]. Den anbefalte fase II-dosen var 55Gy i 25 fraksjoner, hvor DLT-sannsynligheten (Dose Limiting toxicity) var 0,24; av de 50 pasientene som ble rekruttert til studien, var median OS 14,8 måneder med en 2-års OS på 30 %; 12 gjennomgikk reseksjon (R0=10) med median OS på 32 måneder hos reseksjonerte pasienter. Det lovende resultatet og akseptable toksisiteten sett i denne studien antyder at rollen til RT-doseeskalering bør undersøkes videre i en randomisert studie.

Selv om bekymringer for trygge stråledoser til de omkringliggende kritiske organene tidligere har frarådet doseeskaleringsstudier, tillater moderne tekniske fremskritt med Intensity Modulated radiotherapy (IMRT) og Image Guided RT (IGRT) presis levering av strålebehandling samtidig som dosen reduseres til OARs [14-16 ]. En dose på 59,4Gy/33 fraksjoner har blitt levert trygt i kombinasjon med gemcitabin, cisplatin og RT i ARC I- og ARC II-studiene [17] (se nedenfor). En hypotetisk planleggingsstudie fra MD Anderson-gruppen har vist at dosen til bukspyttkjertelen kan eskaleres til 72Gy/36 fraksjoner basert på forholdet mellom GTV og gastrointestinale-OARs, ved bruk av IMRT eller protonterapi [18]. Til sammen indikerer disse studiene at stråledose i området 60Gy ved bruk av konvensjonell fraksjonering og konservative strålingsvolumer kan undersøkes som en komponent av doseeskalering i en multisenterutprøving, innenfor rammene av et strengt kvalitetssikringsprogram for radioterapi.

Nelfinavir i bukspyttkjertelkreft CRT Bukspyttkjertelkreft er fortsatt motstandsdyktig mot de fleste konvensjonelle terapier og er drevet av flere onkogene mutasjoner inkludert KRAS-mutasjon og PTEN-tap. EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor), KRAS- og PIK3CA-signalering formidles delvis gjennom PI3K (Phospho-Inositol-3 Kinase) og Akt-signalering. Prekliniske data tyder på at PI3K-hemming ved bruk av HIV-proteasehemmere inkludert nelfinavir reduserer radioresistens [19, 20] og nedregulerer fosforylering av Akt ved Ser473 som fører til radiosensibilisering [21, 22]. Siden Akt-veien er overaktiv i svulster, men ikke normalt vev, forårsaker den selektiv radiosensibilisering uten å forverre RT-mediert normal vevsskade. Denne radiosensibiliseringseffekten sees selv i KRAS-mutante bukspyttkjertelcellelinjer [19], noe som er svært relevant i klinisk praksis da >90 % av bukspyttkjertelsvulstene er KRAS-mutante. Hemmingen av denne banen har også vist seg å normalisere tumorvaskulatur, øke vaskulær strømning og perfusjon og redusere hypoksi i tumor xenografts [23, 24], som alle også kan bidra til den radiosensibiliserende effekten sett med denne klassen av medikamenter. Siden nelfinavir har vært mye brukt som et antiretroviralt middel, er det et vell av sikkerhetsdata for dette middelet [25] og en retrospektiv studie har ikke vist noen økning i strålingsrelatert akutt toksisitet sammenlignet med kontroll [26]. ARC-I-studien, en fase I-studie som testet toksisiteten til nelfinavir-basert CRT i LANPC. Tolv pasienter ble behandlet med en RT-dose på 59,4Gy-stråling i 33 fraksjoner i kombinasjon med nelfinavir (1250 mg bd, med start 3 dager før start av RT, til siste dag av RT), gemcitabin (dosenivå 1: 200mg/m2; dosenivå 2: 300mg/m2) og cisplatin 30mg/m2 med kjemoterapien gitt på dag 1, 8, 22, 29 [17]. Grad 3/4 ikke-hematologisk toksisitet ble rapportert hos 16,7 %; fullstendig radiologisk respons på FDG-PET ble sett i 50 % av tilfellene og R0-reseksjon ble oppnådd hos 6 pasienter. Median OS var 18 måneder. En påfølgende fase II-studie, ARC II (35), testet effekten og toksisiteten til kombinasjonen ved den høyere dosen Gemcitabin (300 mg/m2) hos 23 pasienter. Selv om forhånds-CRT (uten induksjonskjemoterapi) ble brukt, var median og 1-års total overlevelse henholdsvis 17,4 måneder og 73,4 %, noe som sammenligner godt med historiske studier av primær CRT. Toksisiteter i nøkkelgrad 3/4 (kvalme/oppkast 21,7 %; diaré 21,7 %; tretthet 17,4 %; nøytropeni 8,7 %; trombocytopeni 39,1 %) har sannsynligvis vært bidratt av gemcitabin/cisplatin-kjemoterapien som inkluderte ikke-profylaktisk terapi og stort RT-felt. . I tillegg til denne studien, viste en nylig rapportert fase I-studie som kombinerte radikal CRT med nelfinavir i stadium IIIA og B ikke-småcellet lungekreft minimal toksisitet med fem av ni komplette responser [27]. Nelfinavir har vist lovende radiosensibiliserende effekter og fortjener derfor videre undersøkelse i en fase II-studie.

Systemisk terapi ved kreft i bukspyttkjertelen Både FOLFIRINOX (5FU, Folinic Acid, Irinotecan, Oxaliplatin) [28] og GEMABX [29] er behandlingsalternativer for pasienter med god prestasjonsstatus avansert kreft i bukspyttkjertelen.

MPACT-studien [29] sammenlignet gemcitabin alene med en kombinasjon av gemcitabin og nab-paklitaksel hos 861 pasienter med metastatisk kreft i bukspyttkjertelen. OS (8,5 vs. 6,7 måneder, p<0,001), PFS (5,5 vs. 3,7 måneder, p<0,001) og total responsrate (23 % vs. 7 %, p<0,001) favoriserte kombinasjonsbehandlingen. Selv om grad 3/4 nøytropeni ble sett hos 38 % av pasientene (jf. 27 % på gemcitabin alene), var forekomsten av febril nøytropeni lav (3 %) og andre toksisiteter var håndterbare (grad 3/4 fatigue 17 % vs. 7 %; Grad 3/4 nevropati 17 % vs. 1 %, forbedret til grad 0/1 på 29 dager). Relative protokolldoser av gemcitabin og nab-paklitaksel var henholdsvis 75 % og 81 % (jf. 85 % i gemcitabin-armen) og antydet at regimet tolereres godt. Dessuten gjør den relative mangelen på ikke-overlappende toksisitet med capecitabin-RT, viktigst gastrointestinal toksisitet, det til et attraktivt regime å bruke før konsolidering av CRT.

2.3 Begrunnelse Lokal kontroll er viktig ved kreft i bukspyttkjertelen, men dagens CRT-skjemaer kan forbedres. Forbedring av lokal kontroll gjennom RT-doseeskalering eller forbedret radiosensibilisering kan forbedre lokal kontroll og total overlevelse ved kreft i bukspyttkjertelen. Vi ønsker å teste denne hypotesen i SCALOP-2 studien.