Lasten ja nuorten aikuisten koe geneettisesti muunnetuista T-soluista, jotka on suunnattu CD19:ää vastaan uusiutuneen/refraktorisen CD19+-leukemian vuoksi
Lasten ja nuorten aikuisten leukemian adoptiivinen hoito (PLAT)-02: vaiheen 1/2 toteutettavuus- ja turvallisuustutkimus CD19-CAR T-soluimmunoterapiasta CD19+-leukemian hoidossa
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Yksityiskohtainen kuvaus
Kelpoisuusvaatimusten täyttymisen ja tutkimukseen ilmoittautumisen jälkeen koehenkilöille suoritetaan afereesi T-solujen saamiseksi CD19 CAR+ T-solujen tuottamiseksi. Potilailla, joilla on aiemmin ollut allogeeninen HCT, saadut T-solut ovat luovuttajaalkuperää. T-solut eristetään afereesituotteesta, CD4- ja CD8-T-solut valitaan ja kasvatetaan erikseen, transdusoidaan lentiviruksella CD19 CAR:n ilmentämiseksi sekä katkaistulla EGFR:llä, jolla ei ole signalointikapasiteettia (merkitty EGFRt) ja kasvatetaan kulttuuria kolmen viikon aikana. Solujen muodostumisprosessin aikana koehenkilöt jatkavat ensisijaisen onkologinsa hoitoa, ja he voivat saada lisähoitoa, joka kohdistuu leukemiaan tänä aikana.
Kun CAR+ T-solut on tuotettu, kohteelle suoritetaan sairausarviointi ja määritetään, onko lymfodepletio tarpeen. Useat lymfodepletiostrategiat ovat hyväksyttäviä ja määritetään tapauskohtaisesti. Vähintään 48 tuntia lymfodepleetion päättymisen jälkeen kohde saa ja infusoi CAR+ T-soluja noin 1:1 CD4:n ja CD8 CAR+ T-solujen suhteen.
CAR+ T-soluilla suoritetun hoidon jälkeen koehenkilöitä seurataan intensiivisesti 2 kuukauden ajan veritesteillä ja sairauden tilan uudelleenarvioinnilla luuytimen aspiraatioilla. Kahden kuukauden kuluttua ensisijainen onkologi jatkaa potilaiden kliinistä hoitoa, ja on mahdollista, että he saavat lisää kemoterapiaa tai HCT:tä.
Jotkut koehenkilöt saavat setuksimabia geneettisesti muunnettujen T-solujen ablaatioon. Setuksimabin saamisen kriteereitä ovat akuutit toksisuus, jotka ovat hengenvaarallisia, sekä jatkuva remissio jatkuvalla B-soluaplasialla.
Tutkimuksen päätyttyä koehenkilöitä seurataan kahdesti vuodessa 5 vuoden ajan ja sen jälkeen vuosittain 10 vuoden ajan joko sairaushistorialla, fyysisellä tarkastuksella ja verikokeilla tai puhelinsoitolla/kyselyllä. Tämä seuranta auttaa määrittämään, kehittyykö koehenkilölle CAR+ T-soluihin liittyviä pitkäaikaisia terveysongelmia, mukaan lukien uusi syöpä.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
California
-
Los Angeles, California, Yhdysvallat, 90027
- Children's Hospital Los Angeles
-
Oakland, California, Yhdysvallat, 94609
- Children's Hospital Oakland
-
-
Washington
-
Seattle, Washington, Yhdysvallat, 98105
- Seattle Children's Hospital
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
Potilaiden tulee olla ≥12 kuukauden ikäisiä ja <27-vuotiaita tutkimukseen ilmoittautumisajankohtana.
Täytyy olla ≥10 kg
Vahvistettu CD19+-leukemian uusiutuminen, määritelty ≥0,01 %:ksi sydänsairaus tai eristetty ekstramedullaarinen sairaus allogeenisen HCT:n jälkeen. [HUOM. Tutkimus suljettu leukemiapotilaiden ilmoittautumiselle]
TAI
Ei aikaisempaa allogeenistä HCT:tä (jokin seuraavista)
- 2. tai suurempi uusiutuminen, ekstramedullaarisen sairauden kanssa tai ilman (eristetty ekstramedullaarinen sairaus on kelvollinen)
- Ensimmäinen luuytimen relapsi 1. reinduktiokuukauden lopussa, kun luuydin on ≥0,01 % blastitauti, ekstramedullaarisen sairauden kanssa tai ilman
- Ensisijainen tulenkestävä, kuten määritellään M2- tai M3-ytimenä induktion jälkeen
- Tutkittavalla on indikaatio HCT:lle, mutta se on katsottu kelpaamattomaksi
TAI
CD19+ non-Hodgkin Lymfooma (NHL) on refraktaarinen tai uusiutunut ilman tunnettuja parantavia hoitoja [N.B. Tutkimus on edelleen avoin lymfoomapotilaiden ilmoittautumiselle]
Potilaat, joilla on keskushermostovaurioita, ovat kelvollisia edellyttäen, että he ovat oireettomia ja tutkimuksen PI:n mielestä heillä on kohtuullinen odotus, että sairaustaakkaa voidaan hallita rekisteröinnin ja T-soluinfuusion välisenä aikana. Potilaat, joilla on merkittävä neurologinen heikkeneminen, eivät ole kelvollisia T-soluinfuusioon ennen kuin vaihtoehtoiset hoidot johtavat neurologiseen stabiloitumiseen.
Potilaiden Lanskyn suorituskyvyn pistemäärän on oltava ≥50 tai Karnofskyn pistemäärän ≥ 50 ≥16-vuotiaiden potilaiden osalta.
Odotettu elinikä > 8 viikkoa
Potilaiden on oltava vapaita aktiivisesta GVHD:stä ja poissa immunosuppressiivisesta GVHD-hoidosta 4 viikon ajan ennen ilmoittautumista.
Toipui kaiken aikaisemman kemoterapian, immunoterapian tai sädehoidon akuuteista toksisista vaikutuksista
Viimeisestä kemoterapiasta on kulunut vähintään 7 päivää (tämä ei sisällä intratekaalista kemoterapiaa tai ylläpitokemoterapiaa)
Ei systeemisiä kortikosteroideja (ellei fysiologista korvaavaa annostusta) 7 päivän kuluessa ilmoittautumisesta.
Ei aiempaa geneettisesti muunnettua soluterapiaa, joka on edelleen havaittavissa, tai viroterapiaa.
- Normaali seerumin kreatiniini iän/sukupuolen mukaan
- Kokonaisbilirubiini </3x ULN TAI konjugoitu bilirubiini </2mg/dl
- ALT </5X ULN
- SF > 28 % ECHO:lla tai EF > 50 % MUGA:lla
- ALC >/= 100 solua/ul
- Pulse ox >/= 90 % huoneilmasta
Potilaalla on oltava dokumentoitu negatiivinen HIV-antigeeni ja -vasta-aine, hepatiitti B -pinta-antigeeni ja hepatiitti C -vasta-aine 3 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista. Potilaan, jolla on positiivinen hepatiitti C Ab, negatiivinen PCR-testi on dokumentoitava, jotta se voidaan hyväksyä.
Potilailla EI saa olla aktiivista kliinisesti merkittävää keskushermoston toimintahäiriötä (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, kuten hallitsemattomat kohtaushäiriöt, pareesi, afasia, aivoverisuoniiskemia/verenvuoto, vakavat aivovammat, dementia, pikkuaivojen sairaus, orgaaninen aivosyndrooma, psykoosi, koordinaatio- tai liikehäiriö)
On hyväksyttävä erittäin tehokas ehkäisy T-soluinfuusion aikana ja 12 kuukauden ajan sen jälkeen.
Potilaiden on voitava sietää afereesitoimenpiteet, mukaan lukien tilapäisen afereesilinjan sijoittaminen tarvittaessa.
Potilailla EI saa olla muuta aktiivista pahanlaatuista kasvainta kuin CD19+ leukemia.
Potilailla EI saa olla aktiivista vakavaa infektiota, joka määritellään seuraavasti:
- Positiivinen veriviljely 48 tunnin sisällä tutkimukseen ilmoittautumisesta
- Kuume yli 38,2 C JA kliiniset infektion merkit 48 tunnin sisällä tutkimukseen ilmoittautumisesta
Potilailla EI saa olla samanaikaista sairautta, joka PI:n tai valtuutetun mielestä estäisi potilasta saamasta protokollaan perustuvaa hoitoa. Potilaat, joilla on primaarinen immuunipuutos/luuytimen vajaatoiminta, suljetaan pois tästä tutkimuksesta.
Tutkimukseen osallistuvan tai vanhemman/laillisen huoltajan on suostuttava osallistumaan pitkäaikaisseurantaan enintään 15 vuoden ajan, jos he ovat mukana tutkimuksessa ja saavat T-soluinfuusion.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Peräkkäinen tehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Vaihe 1 – Kohortti 1A
Tämä vaiheen 1 kohortti vastaanottaa potilasperäisiä CD19-spesifisiä CAR T-soluja annoksena 5 x 10^5 CAR T-solua/kg
|
Määritelty koostumus CD4- ja CD8-T-solut, jotka on transdusoitu lentiviraalisesti ekspressoimaan toisen sukupolven 4-1BB:zeta CD19 CAR ja EGFRt
|
|
Kokeellinen: Vaihe 1 – Kohortti 1B
Tämä vaiheen 1 kohortti saa potilaasta peräisin olevia CD19-spesifisiä CAR T-soluja annoksella 1 x 10^6 CAR T-solua/kg
|
Määritelty koostumus CD4- ja CD8-T-solut, jotka on transdusoitu lentiviraalisesti ekspressoimaan toisen sukupolven 4-1BB:zeta CD19 CAR ja EGFRt
|
|
Kokeellinen: Vaihe 1 - Kohortti 1C
Tämä vaiheen 1 kohortti saa potilasperäisiä CD19-spesifisiä CAR T-soluja annoksena 5 x 10^6 CAR T-solua/kg
|
Määritelty koostumus CD4- ja CD8-T-solut, jotka on transdusoitu lentiviraalisesti ekspressoimaan toisen sukupolven 4-1BB:zeta CD19 CAR ja EGFRt
|
|
Kokeellinen: Vaihe 1 – Kohortti 1D
Tämä vaiheen 1 kohortti saa potilasperäisiä CD19-spesifisiä CAR T-soluja annoksella 1 x 10^7 CAR T-solua/kg
|
Määritelty koostumus CD4- ja CD8-T-solut, jotka on transdusoitu lentiviraalisesti ekspressoimaan toisen sukupolven 4-1BB:zeta CD19 CAR ja EGFRt
|
|
Kokeellinen: Vaihe 1 – Kohortti 1F1
Tämä vaiheen 1 kohortti saa potilaasta peräisin olevia CD19-spesifisiä CAR T-soluja annoksella 5 x 10^5 CAR T-solua/kg määrätyn imusolmukkeen tyhjennyksen jälkeen fludarabiinilla ja syklofosfamidilla
|
Määritelty koostumus CD4- ja CD8-T-solut, jotka on transdusoitu lentiviraalisesti ekspressoimaan toisen sukupolven 4-1BB:zeta CD19 CAR ja EGFRt
|
|
Kokeellinen: Vaihe 1 – Kohortti 1F2
Tämä vaiheen 1 kohortti saa potilaasta peräisin olevia CD19-spesifisiä CAR T-soluja annoksella 1 x 10^6 CAR T-solua/kg määrätyn imusolmukkeen poistamisen jälkeen fludarabiinilla ja syklofosfamidilla
|
Määritelty koostumus CD4- ja CD8-T-solut, jotka on transdusoitu lentiviraalisesti ekspressoimaan toisen sukupolven 4-1BB:zeta CD19 CAR ja EGFRt
|
|
Kokeellinen: Vaihe 2
Vaiheen 2 kohortti vastaanottaa potilaasta peräisin olevia CD19-spesifisiä CAR T-soluja annoksella 1 x 10^6 CAR T-solua/kg lymfodepletion jälkeen, jos niin on osoitettu.
|
Määritelty koostumus CD4- ja CD8-T-solut, jotka on transdusoitu lentiviraalisesti ekspressoimaan toisen sukupolven 4-1BB:zeta CD19 CAR ja EGFRt
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Niiden osallistujien määrä, jotka kokivat annosta rajoittavan toksisuuden määritelmän mukaisen haittatapahtuman
Aikaikkuna: Ensimmäinen CAR T-soluinfuusio 30 päivää infuusion jälkeen
|
T-soluinfuusion turvallisuus suurimmalla siedetyllä annoksella, joka määritettiin vaiheessa 1 ja karakterisoidaan tarkemmin vaiheessa 2, kuvataan
|
Ensimmäinen CAR T-soluinfuusio 30 päivää infuusion jälkeen
|
|
Osallistujien määrä, joilla MRD-negatiivinen täydellinen remissio ensimmäisen CAR T-soluinfuusion jälkeen
Aikaikkuna: Alkuperäinen CAR T-soluinfuusio 63 päivään infuusion jälkeiseen arviointiin (+/- 14 päivää)
|
T-soluinfuusion tehokkuus arvioidaan niiden osallistujien lukumäärän perusteella, joilla on MRD-negatiivinen luuytimen aspiraatti ensimmäisen T-soluinfuusion jälkeen
|
Alkuperäinen CAR T-soluinfuusio 63 päivään infuusion jälkeiseen arviointiin (+/- 14 päivää)
|
|
Niiden osallistujien määrä, joilla on luotu vapautettava solutuote
Aikaikkuna: Jopa 28 päivää valmistusyritystä kohden
|
Mahdollisuus valmistaa ja vapauttaa T-solutuotteita lapsipotilailta ja nuorilta aikuisilta potilailta, joilla on CD19+:n uusiutunut tai refraktorinen leukemia
|
Jopa 28 päivää valmistusyritystä kohden
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Toiminnallisten CD19 CAR+ T-solujen pysyvyys
Aikaikkuna: Ensimmäinen CAR T -infuusio 63. päivään infuusion jälkeiseen arviointiin (+/- 14 päivää)
|
Osallistujia seurataan 63 päivän ajan sen määrittämiseksi, säilyvätkö siirretyt T-solut havaittavissa veressä ja luuytimessä
|
Ensimmäinen CAR T -infuusio 63. päivään infuusion jälkeiseen arviointiin (+/- 14 päivää)
|
|
Niiden osallistujien määrä, joilla on uudestisyntynyt tai kehittynyt akuutti GVHD (Graft versus Host Disease) -oireet CAR T-infuusion jälkeen
Aikaikkuna: Ensimmäinen CAR T -infuusio 63. päivään infuusion jälkeiseen arviointiin (+/- 14 päivää)
|
Ensimmäinen CAR T -infuusio 63. päivään infuusion jälkeiseen arviointiin (+/- 14 päivää)
|
|
|
Setuksimabia saaneiden osallistujien määrä, joiden T-solut on poistettu onnistuneesti
Aikaikkuna: 3 vuotta
|
Setuksimabin tehokkuus T-solujen poistamisessa mitataan T-solujen ja mahdollisten niihin liittyvien toksisuuksien havaitsemisen häviämisenä sekä B-solujen palautumisen helpottamisena.
|
3 vuotta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Opintojen puheenjohtaja: Colleen Annesley, MD, Seattle Children's Hospital
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Ernst M, Oeser A, Besiroglu B, Caro-Valenzuela J, Abd El Aziz M, Monsef I, Borchmann P, Estcourt LJ, Skoetz N, Goldkuhle M. Chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy for people with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. Cochrane Database Syst Rev. 2021 Sep 13;9(9):CD013365. doi: 10.1002/14651858.CD013365.pub2.
- Ceppi F, Wilson AL, Annesley C, Kimmerly GR, Summers C, Brand A, Seidel K, Wu QV, Beebe A, Brown C, Mgebroff S, Lindgren C, Rawlings-Rhea SD, Huang W, Pulsipher MA, Wayne AS, Park JR, Jensen MC, Gardner RA. Modified Manufacturing Process Modulates CD19CAR T-cell Engraftment Fitness and Leukemia-Free Survival in Pediatric and Young Adult Subjects. Cancer Immunol Res. 2022 Jul 1;10(7):856-870. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-21-0501.
- Finney OC, Brakke HM, Rawlings-Rhea S, Hicks R, Doolittle D, Lopez M, Futrell RB, Orentas RJ, Li D, Gardner RA, Jensen MC. CD19 CAR T cell product and disease attributes predict leukemia remission durability. J Clin Invest. 2019 Mar 12;129(5):2123-2132. doi: 10.1172/JCI125423. Print 2019 May 1.
- Gardner RA, Finney O, Annesley C, Brakke H, Summers C, Leger K, Bleakley M, Brown C, Mgebroff S, Kelly-Spratt KS, Hoglund V, Lindgren C, Oron AP, Li D, Riddell SR, Park JR, Jensen MC. Intent-to-treat leukemia remission by CD19 CAR T cells of defined formulation and dose in children and young adults. Blood. 2017 Jun 22;129(25):3322-3331. doi: 10.1182/blood-2017-02-769208. Epub 2017 Apr 13.
- Gardner R, Wu D, Cherian S, Fang M, Hanafi LA, Finney O, Smithers H, Jensen MC, Riddell SR, Maloney DG, Turtle CJ. Acquisition of a CD19-negative myeloid phenotype allows immune escape of MLL-rearranged B-ALL from CD19 CAR-T-cell therapy. Blood. 2016 May 19;127(20):2406-10. doi: 10.1182/blood-2015-08-665547. Epub 2016 Feb 23.
- Annesley C, Seidel K, Wu Q, Summers C, Wayne AS, Pulsipher MA, Agrawal AK, Brown CT, Mgebroff S, Lindgren C, Rawlings-Rhea S, Huang W, Wilson AL, Jensen MC, Park JR, Gardner RA. Outcomes of PLAT-02 and PLAT-03: evaluating CD19 CAR T-cell therapy and CD19-expressing T-APC support in pediatric B-ALL. Blood. 2025 Aug 14;146(7):789-801. doi: 10.1182/blood.2025028359.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvioitu)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- PLAT-02
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .