Un ensayo pediátrico y de adultos jóvenes de células T modificadas genéticamente dirigidas contra CD19 para la leucemia CD19+ recidivante/refractaria
Terapia adoptiva contra la leucemia en adultos jóvenes y pediátricos (PLAT)-02: un estudio de viabilidad y seguridad de fase 1/2 de la inmunoterapia con células T CD19-CAR para la leucemia CD19+
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Una vez que cumplan con los requisitos de elegibilidad y se inscriban en el estudio, los sujetos se someterán a aféresis para obtener las células T para la generación de células T CD19 CAR+. En pacientes con antecedentes de TCH alogénico, las células T obtenidas son de origen donante. Las células T se aíslan del producto de aféresis, las células T CD4 y CD8 se seleccionan y se cultivan por separado, se transducen con un lentivirus para expresar el CAR CD19, así como un EGFR truncado que no tiene capacidad de señalización (señalado como EGFRt) y se expanden en cultivo durante un período de tres semanas. Durante el proceso de generación de células, los sujetos seguirán siendo atendidos por su oncólogo principal y pueden someterse a un tratamiento adicional dirigido a la leucemia durante este tiempo.
Una vez que se han generado las células T CAR+, el sujeto se somete a una evaluación de la enfermedad y se determina si es necesario el agotamiento de los linfocitos. Una variedad de estrategias de agotamiento de linfocitos son aceptables y se determinan caso por caso. Al menos 48 horas después de completar el agotamiento de linfocitos, el sujeto recibirá una infusión de células T CAR+ en una proporción aproximada de 1:1 de células T CAR+ CD4 a CD8.
Después del tratamiento con las células CAR+ T, los sujetos serán seguidos intensamente durante 2 meses con análisis de sangre en serie y reevaluación del estado de la enfermedad con aspirados de médula ósea. Después de 2 meses, el oncólogo principal reanudará la atención clínica de los sujetos y es posible que reciban quimioterapia adicional o TCH.
Algunos sujetos recibirán cetuximab para la ablación de las células T modificadas genéticamente. Los criterios para recibir cetuximab incluyen toxicidades agudas que ponen en peligro la vida, así como una remisión en curso con aplasia de células B continua.
Al finalizar el estudio, se realizará un seguimiento de los sujetos dos veces al año durante 5 años, y luego anualmente durante 10 años adicionales, ya sea con un historial médico, un examen físico y análisis de sangre o una llamada telefónica/cuestionario. Este seguimiento ayudará a determinar si el sujeto desarrolla algún problema de salud a largo plazo relacionado con las células CAR+ T, incluido un nuevo cáncer.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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California
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90027
- Children's Hospital Los Angeles
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Oakland, California, Estados Unidos, 94609
- Children's Hospital Oakland
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Washington
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Seattle, Washington, Estados Unidos, 98105
- Seattle Children's Hospital
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
Los pacientes deben tener ≥12 meses de edad y <27 años de edad en el momento de la inscripción en el estudio.
Debe ser ≥10 kg
Recurrencia confirmada de leucemia CD19+ definida como ≥0,01 % enfermedad en la médula o enfermedad extramedular aislada después de un TCH alogénico. [NÓTESE BIEN. Estudio cerrado a la inscripción de sujetos con leucemia]
O
Sin antecedentes de HCT alogénico (uno de los siguientes)
- Segunda o mayor recaída, con o sin enfermedad extramedular (la enfermedad extramedular aislada es elegible)
- Primera recaída en la médula al final del primer mes de reinducción con médula ósea ≥0,01 % enfermedad blástica, con o sin enfermedad extramedular
- Refractario primario definido como tener médula ósea M2 o M3 después de la inducción
- El sujeto tiene indicación para HCT pero se ha considerado no elegible
O
Linfoma no Hodgkin (LNH) CD19+ refractario o en recaída sin terapias curativas conocidas disponibles [N.B. El estudio permanece abierto a la inscripción de sujetos con linfoma]
Los pacientes con compromiso del SNC son elegibles siempre que sean asintomáticos y, en opinión del investigador principal del estudio, tengan una expectativa razonable de que la carga de la enfermedad se pueda controlar en el intervalo entre la inscripción y la infusión de células T. Los pacientes que tienen un deterioro neurológico significativo no serán elegibles para la infusión de células T hasta que las terapias alternativas den como resultado la estabilización neurológica.
Los pacientes deben tener una puntuación de estado funcional de Lansky de ≥50 o una puntuación de Karnofsky de ≥50 para pacientes ≥16 años de edad.
Esperanza de vida > 8 semanas
Los pacientes deben estar libres de GVHD activo y sin terapia inmunosupresora de GVHD durante 4 semanas antes de la inscripción.
Recuperado de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia previas
Deben haber pasado al menos 7 días desde que se administró la última quimioterapia (esto no incluye quimioterapia intratecal ni quimioterapia de mantenimiento)
Sin corticosteroides sistémicos (a menos que la dosificación de reemplazo fisiológico) dentro de los 7 días posteriores a la inscripción.
No se permiten terapias previas con células modificadas genéticamente que aún sean detectables o viroterapia.
- Creatinina sérica normal según la edad/sexo
- Bilirrubina total </3x ULN O bilirrubina conjugada </2mg/dl
- ALT </5X ULN
- SF de >28% por ECHO o EF >50% por MUGA
- ALC de >/= 100 células/ul
- Pulso ox >/= 90% en aire ambiente
El paciente debe tener un antígeno y un anticuerpo contra el VIH, un antígeno de superficie de la hepatitis B y un anticuerpo contra la hepatitis C negativos documentados en los 3 meses anteriores a la inscripción. Para el paciente con Hepatitis C Ab positivo, la prueba de PCR negativa debe documentarse para ser elegible.
Los pacientes NO deben tener una disfunción activa del SNC clínicamente significativa (incluidos, entre otros, trastornos convulsivos no controlados, paresia, afasia, isquemia/hemorragia cerebrovascular, lesiones cerebrales graves, demencia, enfermedad cerebelosa, síndrome cerebral orgánico, psicosis, trastorno del movimiento o de la coordinación)
Debe estar de acuerdo con la anticoncepción altamente efectiva durante y durante los 12 meses posteriores a la infusión de células T.
Los pacientes deben poder tolerar el procedimiento de aféresis, incluida la colocación de una línea de aféresis temporal si es necesario.
Los pacientes NO deben tener una neoplasia maligna activa distinta de la leucemia CD19+.
Los pacientes NO deben tener una infección grave activa definida como:
- Un cultivo de sangre positivo dentro de las 48 horas posteriores a la inscripción en el estudio
- Fiebre superior a 38,2 C Y signos clínicos de infección dentro de las 48 horas posteriores a la inscripción en el estudio
Los pacientes NO deben tener ninguna afección médica concurrente que, en opinión del PI o la persona designada, impida que el paciente se someta a la terapia basada en el protocolo. Los pacientes con inmunodeficiencia primaria/síndrome de insuficiencia de la médula ósea están excluidos de este ensayo.
El participante de la investigación o el padre/tutor legal deben aceptar participar en un seguimiento a largo plazo de hasta 15 años, si están inscritos en el estudio y reciben una infusión de células T.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Fase 1 - Cohorte 1A
Esta cohorte de fase 1 recibirá células CAR T CD19 específicas derivadas del paciente a una dosis de 5x10^5 células CAR T/kg
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Composición definida Células T CD4 y CD8 transducidas lentiviralmente para expresar una segunda generación 4-1BB:zeta CD19 CAR y EGFRt
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Experimental: Fase 1 - Cohorte 1B
Esta cohorte de fase 1 recibirá células CAR T CD19 específicas derivadas del paciente a una dosis de 1x10^6 células CAR T/kg
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Composición definida Células T CD4 y CD8 transducidas lentiviralmente para expresar una segunda generación 4-1BB:zeta CD19 CAR y EGFRt
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Experimental: Fase 1 - Cohorte 1C
Esta cohorte de fase 1 recibirá células CAR T CD19 específicas derivadas del paciente a una dosis de 5x10^6 células CAR T/kg
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Composición definida Células T CD4 y CD8 transducidas lentiviralmente para expresar una segunda generación 4-1BB:zeta CD19 CAR y EGFRt
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Experimental: Fase 1 - Cohorte 1D
Esta cohorte de fase 1 recibirá células CAR T CD19 específicas derivadas del paciente a una dosis de 1x10^7 células CAR T/kg
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Composición definida Células T CD4 y CD8 transducidas lentiviralmente para expresar una segunda generación 4-1BB:zeta CD19 CAR y EGFRt
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Experimental: Fase 1 - Cohorte 1F1
Esta cohorte de fase 1 recibirá células CAR T CD19 específicas derivadas del paciente en una dosis de 5x10^5 células CAR T/kg después de la depleción linfática prescrita con fludarabina y ciclofosfamida.
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Composición definida Células T CD4 y CD8 transducidas lentiviralmente para expresar una segunda generación 4-1BB:zeta CD19 CAR y EGFRt
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Experimental: Fase 1 - Cohorte 1F2
Esta cohorte de fase 1 recibirá células CAR T CD19 específicas derivadas del paciente en una dosis de 1x10^6 células CAR T/kg después de la depleción linfática prescrita con fludarabina y ciclofosfamida.
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Composición definida Células T CD4 y CD8 transducidas lentiviralmente para expresar una segunda generación 4-1BB:zeta CD19 CAR y EGFRt
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Experimental: Fase 2
La cohorte de fase 2 recibirá células CAR T CD19 específicas derivadas del paciente a una dosis de 1 x 10^6 células CAR T/kg después del agotamiento de los linfocitos, si está indicado.
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Composición definida Células T CD4 y CD8 transducidas lentiviralmente para expresar una segunda generación 4-1BB:zeta CD19 CAR y EGFRt
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de participantes que experimentaron un evento adverso que cumplió con la definición de toxicidad limitante de la dosis
Periodo de tiempo: Infusión inicial de células T con CAR hasta 30 días después de la infusión
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Se describirá la seguridad de la infusión de células T a la dosis máxima tolerada determinada en la Fase 1 y caracterizada más detalladamente en la Fase 2.
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Infusión inicial de células T con CAR hasta 30 días después de la infusión
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Número de participantes con una remisión completa negativa de MRD después de la infusión inicial de células T con CAR
Periodo de tiempo: Infusión inicial de células T con CAR hasta el día 63 después de la evaluación de la infusión (+/- 14 días)
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La eficacia de la infusión de células T se calculará en función de la cantidad de participantes que tengan un aspirado de médula ósea negativo para MRD después de la infusión inicial de células T.
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Infusión inicial de células T con CAR hasta el día 63 después de la evaluación de la infusión (+/- 14 días)
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Número de participantes que tienen un producto de células liberables generado
Periodo de tiempo: Hasta 28 días por intento de fabricación
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La viabilidad de fabricar y lanzar productos de células T de pacientes pediátricos y adultos jóvenes con leucemia CD19+ recidivante o refractaria
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Hasta 28 días por intento de fabricación
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Persistencia de células T CD19 CAR+ funcionales
Periodo de tiempo: Infusión inicial de CAR T hasta el día 63 después de la evaluación de la infusión (+/- 14 días)
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Se hará un seguimiento de los participantes durante 63 días para determinar si las células T transferidas siguen siendo detectables en la sangre y la médula ósea.
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Infusión inicial de CAR T hasta el día 63 después de la evaluación de la infusión (+/- 14 días)
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Número de participantes con recrudecimiento o desarrollo de síntomas agudos de EICH (enfermedad de injerto contra huésped) posteriores a la infusión de CAR T
Periodo de tiempo: Infusión inicial de CAR T hasta el día 63 después de la evaluación de la infusión (+/- 14 días)
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Infusión inicial de CAR T hasta el día 63 después de la evaluación de la infusión (+/- 14 días)
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Número de participantes que recibieron cetuximab que tienen células T extirpadas con éxito
Periodo de tiempo: 3 años
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La eficacia de cetuximab para eliminar las células T se medirá por la pérdida de detección de células T y cualquier toxicidad asociada, así como por la facilitación de la recuperación de células B.
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3 años
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Silla de estudio: Colleen Annesley, MD, Seattle Children's Hospital
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Ernst M, Oeser A, Besiroglu B, Caro-Valenzuela J, Abd El Aziz M, Monsef I, Borchmann P, Estcourt LJ, Skoetz N, Goldkuhle M. Chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy for people with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. Cochrane Database Syst Rev. 2021 Sep 13;9(9):CD013365. doi: 10.1002/14651858.CD013365.pub2.
- Ceppi F, Wilson AL, Annesley C, Kimmerly GR, Summers C, Brand A, Seidel K, Wu QV, Beebe A, Brown C, Mgebroff S, Lindgren C, Rawlings-Rhea SD, Huang W, Pulsipher MA, Wayne AS, Park JR, Jensen MC, Gardner RA. Modified Manufacturing Process Modulates CD19CAR T-cell Engraftment Fitness and Leukemia-Free Survival in Pediatric and Young Adult Subjects. Cancer Immunol Res. 2022 Jul 1;10(7):856-870. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-21-0501.
- Finney OC, Brakke HM, Rawlings-Rhea S, Hicks R, Doolittle D, Lopez M, Futrell RB, Orentas RJ, Li D, Gardner RA, Jensen MC. CD19 CAR T cell product and disease attributes predict leukemia remission durability. J Clin Invest. 2019 Mar 12;129(5):2123-2132. doi: 10.1172/JCI125423. Print 2019 May 1.
- Gardner RA, Finney O, Annesley C, Brakke H, Summers C, Leger K, Bleakley M, Brown C, Mgebroff S, Kelly-Spratt KS, Hoglund V, Lindgren C, Oron AP, Li D, Riddell SR, Park JR, Jensen MC. Intent-to-treat leukemia remission by CD19 CAR T cells of defined formulation and dose in children and young adults. Blood. 2017 Jun 22;129(25):3322-3331. doi: 10.1182/blood-2017-02-769208. Epub 2017 Apr 13.
- Gardner R, Wu D, Cherian S, Fang M, Hanafi LA, Finney O, Smithers H, Jensen MC, Riddell SR, Maloney DG, Turtle CJ. Acquisition of a CD19-negative myeloid phenotype allows immune escape of MLL-rearranged B-ALL from CD19 CAR-T-cell therapy. Blood. 2016 May 19;127(20):2406-10. doi: 10.1182/blood-2015-08-665547. Epub 2016 Feb 23.
- Annesley C, Seidel K, Wu Q, Summers C, Wayne AS, Pulsipher MA, Agrawal AK, Brown CT, Mgebroff S, Lindgren C, Rawlings-Rhea S, Huang W, Wilson AL, Jensen MC, Park JR, Gardner RA. Outcomes of PLAT-02 and PLAT-03: evaluating CD19 CAR T-cell therapy and CD19-expressing T-APC support in pediatric B-ALL. Blood. 2025 Aug 14;146(7):789-801. doi: 10.1182/blood.2025028359.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimado)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Neoplasias por tipo histológico
- Enfermedades hematológicas
- Enfermedades linfáticas
- Trastornos linfoproliferativos
- Trastornos inmunoproliferativos
- Leucemia Linfoide
- Enfermedades hemic y linfáticas
- Leucemia
- Leucemia-linfoma linfoblástico de células precursoras
Otros números de identificación del estudio
- PLAT-02
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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