Un essai pédiatrique et de jeunes adultes de cellules T génétiquement modifiées dirigées contre CD19 pour la leucémie CD19+ récidivante/réfractaire
Thérapie adoptive de la leucémie chez l'enfant et le jeune adulte (PLAT)-02 : étude de faisabilité et d'innocuité de phase 1/2 de l'immunothérapie par lymphocytes T CD19-CAR pour la leucémie CD19+
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Après avoir satisfait aux critères d'éligibilité et s'être inscrits à l'étude, les sujets subiront une aphérèse pour obtenir les lymphocytes T pour la génération des lymphocytes T CD19 CAR+. Chez les patients ayant des antécédents d'HCT allogénique, les lymphocytes T obtenus sont d'origine donneuse. Les lymphocytes T sont isolés du produit d'aphérèse, les lymphocytes T CD4 et CD8 sont ensuite sélectionnés et cultivés séparément, transduits avec un lentivirus pour exprimer le CAR CD19 ainsi qu'un EGFR tronqué sans capacité de signalisation (noté EGFRt) et expansé en culture sur une période de trois semaines. Au cours du processus de génération de cellules, les sujets continueront d'être pris en charge par leur oncologue principal et pourront subir un traitement supplémentaire dirigé contre la leucémie pendant cette période.
Une fois que les cellules CAR+ T ont été générées, le sujet subit une évaluation de la maladie et détermine si une lymphodéplétion est nécessaire. Diverses stratégies de lymphodéplétion sont acceptables et déterminées au cas par cas. Au moins 48 heures après la fin de la lymphodéplétion, le sujet recevra une perfusion de lymphocytes T CAR+ à un rapport approximatif de 1:1 de lymphocytes T CD4 à CD8 CAR+.
Après le traitement avec les cellules CAR+ T, les sujets seront suivis intensément pendant 2 mois avec des tests sanguins en série et une réévaluation de l'état de la maladie avec des aspirats de moelle osseuse. Après 2 mois, les soins cliniques des sujets seront repris par leur oncologue principal, et il est possible qu'ils reçoivent une chimiothérapie supplémentaire ou HCT.
Certains sujets recevront du cétuximab pour l'ablation des lymphocytes T génétiquement modifiés. Les critères pour recevoir le cetuximab comprennent les toxicités aiguës qui mettent la vie en danger, ainsi qu'une rémission continue avec une aplasie continue des lymphocytes B.
À la fin de l'étude, les sujets seront suivis semestriellement pendant 5 ans, puis annuellement pendant 10 années supplémentaires avec soit des antécédents médicaux, un examen physique et des analyses de sang, soit un appel téléphonique/un questionnaire. Ce suivi aidera à déterminer si le sujet développe des problèmes de santé à long terme liés aux cellules CAR+ T, y compris un nouveau cancer.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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California
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Los Angeles, California, États-Unis, 90027
- Children's Hospital Los Angeles
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Oakland, California, États-Unis, 94609
- Children's Hospital Oakland
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Washington
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Seattle, Washington, États-Unis, 98105
- Seattle Children's Hospital
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
Les patients doivent être âgés de ≥ 12 mois et de moins de 27 ans au moment de l'inscription à l'étude.
Doit être ≥10kg
Récidive confirmée de leucémie CD19+ définie comme ≥0,01 % maladie de la moelle ou maladie extramédullaire isolée après HCT allogénique. [N.B. Étude fermée au recrutement de sujets leucémiques]
OU
Aucun antécédent de HCT allogénique (l'un des suivants)
- 2ème rechute ou plus, avec ou sans maladie extramédullaire (la maladie extramédullaire isolée est éligible)
- 1ère rechute médullaire à la fin du 1er mois de réinduction avec moelle ayant ≥0,01 % maladie blastique, avec ou sans maladie extramédullaire
- Réfractaire primaire tel que défini comme ayant de la moelle M2 ou M3 après induction
- Le sujet a une indication pour le HCT mais a été jugé inéligible
OU
Lymphome non hodgkinien (LNH) CD19+ réfractaire ou en rechute sans traitement curatif connu disponible [N.B. L'étude reste ouverte au recrutement de sujets atteints de lymphome]
Les patients présentant une atteinte du SNC sont éligibles à condition qu'ils soient asymptomatiques et, de l'avis de l'étude, les IP s'attendent raisonnablement à ce que le fardeau de la maladie puisse être contrôlé dans l'intervalle entre l'inscription et la perfusion de lymphocytes T. Les patients qui présentent une détérioration neurologique significative ne seront pas éligibles à la perfusion de lymphocytes T tant que les thérapies alternatives n'auront pas abouti à une stabilisation neurologique.
Les patients doivent avoir un score de statut de performance de Lansky ≥ 50 ou un score de Karnofsky ≥ 50 pour les patients âgés de ≥ 16 ans.
Espérance de vie > 8 semaines
Les patients doivent être exempts de GVHD actif et hors traitement immunosuppresseur GVHD pendant 4 semaines avant l'inscription.
Récupéré des effets toxiques aigus de toute chimiothérapie, immunothérapie ou radiothérapie antérieure
Il doit s'être écoulé au moins 7 jours depuis que la dernière chimiothérapie a été administrée (cela n'inclut pas la chimiothérapie intrathécale ni la chimiothérapie d'entretien)
Aucun corticostéroïde systémique (sauf dosage de remplacement physiologique) dans les 7 jours suivant l'inscription.
Aucune thérapie cellulaire génétiquement modifiée antérieure encore détectable ou virothérapie autorisée.
- Créatinine sérique normale basée sur l'âge/le sexe
- Bilirubine totale </3x LSN OU bilirubine conjuguée </2mg/dl
- ALT </5X LSN
- SF de > 28 % par ECHO ou EF > 50 % par MUGA
- ALC de >/= 100 cellules/ul
- Pulse ox >/= 90% sur air ambiant
Le patient doit avoir un antigène et un anticorps VIH négatifs documentés, un antigène de surface de l'hépatite B et un anticorps contre l'hépatite C dans les 3 mois précédant l'inscription. Pour les patients avec un Ac anti-hépatite C positif, un test PCR négatif doit être documenté pour être éligible.
Les patients ne doivent PAS présenter de dysfonctionnement actif du SNC cliniquement significatif (y compris, mais sans s'y limiter, des troubles épileptiques incontrôlés, une parésie, une aphasie, une ischémie/hémorragie cérébrovasculaire, des lésions cérébrales graves, une démence, une maladie cérébelleuse, un syndrome cérébral organique, une psychose, un trouble de la coordination ou du mouvement)
Doit accepter une contraception hautement efficace pendant et pendant 12 mois après la perfusion de lymphocytes T.
Les patients doivent être capables de tolérer la procédure d'aphérèse, y compris la mise en place d'une ligne d'aphérèse temporaire si nécessaire.
Les patients ne doivent PAS avoir une tumeur maligne active autre que la leucémie CD19+.
Les patients ne doivent PAS avoir une infection grave active définie comme :
- Une hémoculture positive dans les 48 heures suivant l'inscription à l'étude
- Une fièvre supérieure à 38,2 C ET signes cliniques d'infection dans les 48 heures suivant l'inscription à l'étude
Les patients ne doivent PAS avoir de condition médicale concomitante qui, de l'avis du PI ou de la personne désignée, empêcherait le patient de suivre une thérapie basée sur un protocole. Les patients présentant un syndrome d'immunodéficience primaire/d'insuffisance médullaire sont exclus de cet essai.
Le participant à la recherche ou le parent/tuteur légal doit accepter de participer au suivi à long terme jusqu'à 15 ans, s'il est inscrit à l'étude et reçoit une perfusion de lymphocytes T.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Phase 1 - Cohorte 1A
Cette cohorte de phase 1 recevra des cellules CAR T spécifiques CD19 dérivées du patient à une dose de 5x10 ^ 5 cellules CAR T / kg
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Cellules T CD4 et CD8 de composition définie transduites par voie lentivirale pour exprimer une 4-1BB:zeta CD19 CAR et EGFRt de deuxième génération
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Expérimental: Phase 1 - Cohorte 1B
Cette cohorte de phase 1 recevra des cellules CAR T spécifiques CD19 dérivées du patient à une dose de 1x10 ^ 6 cellules CAR T / kg
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Cellules T CD4 et CD8 de composition définie transduites par voie lentivirale pour exprimer une 4-1BB:zeta CD19 CAR et EGFRt de deuxième génération
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Expérimental: Phase 1 - Cohorte 1C
Cette cohorte de phase 1 recevra des cellules CAR T spécifiques CD19 dérivées du patient à une dose de 5x10 ^ 6 cellules CAR T / kg
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Cellules T CD4 et CD8 de composition définie transduites par voie lentivirale pour exprimer une 4-1BB:zeta CD19 CAR et EGFRt de deuxième génération
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Expérimental: Phase 1 - Cohorte 1D
Cette cohorte de phase 1 recevra des cellules CAR T spécifiques CD19 dérivées du patient à une dose de 1x10 ^ 7 cellules CAR T / kg
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Cellules T CD4 et CD8 de composition définie transduites par voie lentivirale pour exprimer une 4-1BB:zeta CD19 CAR et EGFRt de deuxième génération
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Expérimental: Phase 1 - Cohorte 1F1
Cette cohorte de phase 1 recevra des cellules CAR T spécifiques CD19 dérivées du patient à une dose de 5x10 ^ 5 cellules CAR T / kg après une déplétion lymphatique prescrite avec de la fludarabine et du cyclophosphamide
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Cellules T CD4 et CD8 de composition définie transduites par voie lentivirale pour exprimer une 4-1BB:zeta CD19 CAR et EGFRt de deuxième génération
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Expérimental: Phase 1 - Cohorte 1F2
Cette cohorte de phase 1 recevra des cellules CAR T spécifiques CD19 dérivées du patient à une dose de 1x10 ^ 6 cellules CAR T / kg après une déplétion lymphatique prescrite avec de la fludarabine et du cyclophosphamide
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Cellules T CD4 et CD8 de composition définie transduites par voie lentivirale pour exprimer une 4-1BB:zeta CD19 CAR et EGFRt de deuxième génération
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Expérimental: Phase 2
La cohorte de phase 2 recevra des cellules CAR T spécifiques CD19 dérivées du patient à une dose de 1 x 10 ^ 6 cellules CAR T / kg après la lymphodéplétion si indiqué.
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Cellules T CD4 et CD8 de composition définie transduites par voie lentivirale pour exprimer une 4-1BB:zeta CD19 CAR et EGFRt de deuxième génération
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de participants ayant subi un événement indésirable répondant à la définition de la toxicité limitant la dose
Délai: Perfusion initiale de cellules CAR T pendant 30 jours après la perfusion
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L'innocuité de la perfusion de lymphocytes T à la dose maximale tolérée déterminée en phase 1, et caractérisée plus en détail en phase 2, sera décrite
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Perfusion initiale de cellules CAR T pendant 30 jours après la perfusion
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Nombre de participants avec une rémission complète MRD négative après la perfusion initiale de cellules CAR T
Délai: Perfusion initiale de cellules CAR T jusqu'au jour 63 après l'évaluation de la perfusion (+/- 14 jours)
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L'efficacité de la perfusion de lymphocytes T sera estimée en fonction du nombre de participants qui ont une aspiration de moelle osseuse MRD négative après la perfusion initiale de lymphocytes T
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Perfusion initiale de cellules CAR T jusqu'au jour 63 après l'évaluation de la perfusion (+/- 14 jours)
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Nombre de participants ayant généré un produit cellulaire libérable
Délai: Jusqu'à 28 jours par tentative de fabrication
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La faisabilité de la fabrication et de la commercialisation de produits à base de lymphocytes T provenant de patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de leucémie CD19+ en rechute ou réfractaire
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Jusqu'à 28 jours par tentative de fabrication
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Persistance des lymphocytes T CD19 CAR+ fonctionnels
Délai: Perfusion CAR T initiale jusqu'au jour 63 après l'évaluation de la perfusion (+/- 14 jours)
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Les participants seront suivis pendant 63 jours pour déterminer si les lymphocytes T transférés restent détectables dans le sang et la moelle osseuse
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Perfusion CAR T initiale jusqu'au jour 63 après l'évaluation de la perfusion (+/- 14 jours)
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Nombre de participants présentant une recrudescence ou le développement de symptômes aigus de GVHD (maladie du greffon contre l'hôte) après la perfusion de CAR T
Délai: Perfusion CAR T initiale jusqu'au jour 63 après l'évaluation de la perfusion (+/- 14 jours)
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Perfusion CAR T initiale jusqu'au jour 63 après l'évaluation de la perfusion (+/- 14 jours)
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Nombre de participants ayant reçu du cétuximab et dont les lymphocytes T ont été enlevés avec succès
Délai: 3 années
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L'efficacité du cetuximab pour l'ablation des lymphocytes T sera mesurée par la perte de détection des lymphocytes T et de toute toxicité associée, ainsi que par la facilitation de la récupération des lymphocytes B.
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3 années
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chaise d'étude: Colleen Annesley, MD, Seattle Children's Hospital
Publications et liens utiles
Publications générales
- Ernst M, Oeser A, Besiroglu B, Caro-Valenzuela J, Abd El Aziz M, Monsef I, Borchmann P, Estcourt LJ, Skoetz N, Goldkuhle M. Chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy for people with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. Cochrane Database Syst Rev. 2021 Sep 13;9(9):CD013365. doi: 10.1002/14651858.CD013365.pub2.
- Ceppi F, Wilson AL, Annesley C, Kimmerly GR, Summers C, Brand A, Seidel K, Wu QV, Beebe A, Brown C, Mgebroff S, Lindgren C, Rawlings-Rhea SD, Huang W, Pulsipher MA, Wayne AS, Park JR, Jensen MC, Gardner RA. Modified Manufacturing Process Modulates CD19CAR T-cell Engraftment Fitness and Leukemia-Free Survival in Pediatric and Young Adult Subjects. Cancer Immunol Res. 2022 Jul 1;10(7):856-870. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-21-0501.
- Finney OC, Brakke HM, Rawlings-Rhea S, Hicks R, Doolittle D, Lopez M, Futrell RB, Orentas RJ, Li D, Gardner RA, Jensen MC. CD19 CAR T cell product and disease attributes predict leukemia remission durability. J Clin Invest. 2019 Mar 12;129(5):2123-2132. doi: 10.1172/JCI125423. Print 2019 May 1.
- Gardner RA, Finney O, Annesley C, Brakke H, Summers C, Leger K, Bleakley M, Brown C, Mgebroff S, Kelly-Spratt KS, Hoglund V, Lindgren C, Oron AP, Li D, Riddell SR, Park JR, Jensen MC. Intent-to-treat leukemia remission by CD19 CAR T cells of defined formulation and dose in children and young adults. Blood. 2017 Jun 22;129(25):3322-3331. doi: 10.1182/blood-2017-02-769208. Epub 2017 Apr 13.
- Gardner R, Wu D, Cherian S, Fang M, Hanafi LA, Finney O, Smithers H, Jensen MC, Riddell SR, Maloney DG, Turtle CJ. Acquisition of a CD19-negative myeloid phenotype allows immune escape of MLL-rearranged B-ALL from CD19 CAR-T-cell therapy. Blood. 2016 May 19;127(20):2406-10. doi: 10.1182/blood-2015-08-665547. Epub 2016 Feb 23.
- Annesley C, Seidel K, Wu Q, Summers C, Wayne AS, Pulsipher MA, Agrawal AK, Brown CT, Mgebroff S, Lindgren C, Rawlings-Rhea S, Huang W, Wilson AL, Jensen MC, Park JR, Gardner RA. Outcomes of PLAT-02 and PLAT-03: evaluating CD19 CAR T-cell therapy and CD19-expressing T-APC support in pediatric B-ALL. Blood. 2025 Aug 14;146(7):789-801. doi: 10.1182/blood.2025028359.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimé)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- PLAT-02
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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