En prövning av pediatrisk och unga vuxna med genetiskt modifierade T-celler riktade mot CD19 för återfall/refraktär CD19+ leukemi
Adoptiv terapi för leukemi för barn och unga vuxna (PLAT)-02: En fas 1/2 genomförbarhets- och säkerhetsstudie av CD19-CAR T-cellsimmunterapi för CD19+ leukemi
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Efter att ha uppfyllt behörighetskraven och anmält sig till studien kommer försökspersoner att genomgå aferes för att erhålla T-cellerna för generering av CD19 CAR+ T-celler. Hos patienter med en tidigare historia av allogen HCT är de erhållna T-cellerna av donatorursprung. T-cellerna isoleras från aferesprodukten, CD4- och CD8-T-cellerna selekteras sedan och odlas separat, transduceras med ett lentivirus för att uttrycka CD19 CAR såväl som en trunkerad EGFR som inte har någon signaleringskapacitet (noteras EGFRt) och expanderas i kultur under en treveckorsperiod. Under processen med cellgenerering kommer försökspersonerna att fortsätta att vårdas av sin primära onkolog och kan genomgå ytterligare behandling riktad mot leukemi under denna tid.
Efter att CAR+ T-cellerna har genererats genomgår försökspersonen en sjukdomsbedömning och bestämning om lymfodpletion är nödvändig. En mängd olika lymfodpletionstrategier är acceptabla och bestäms från fall till fall. Minst 48 timmar efter avslutad lymfodpletion kommer patienten att få och infusion av CAR+ T-celler i ett ungefärligt förhållande på 1:1 av CD4 till CD8 CAR+ T-celler.
Efter behandling med CAR+ T-cellerna kommer försökspersonerna att följas intensivt under 2 månader med seriella blodprover och omvärdering av sjukdomsstatus med benmärgsaspirater. Efter 2 månader kommer patientens kliniska vård att återupptas av sin primära onkolog, och det är möjligt att de skulle få ytterligare kemoterapi eller HCT.
Vissa försökspersoner kommer att få cetuximab för ablation av de genetiskt modifierade T-cellerna. Kriterier för att få cetuximab inkluderar akuta toxiciteter som är livshotande, samt en pågående remission med fortsatt B-cellaplasi.
Efter avslutad studie kommer försökspersonerna att följas två gånger om året i 5 år, och sedan årligen i ytterligare 10 år med antingen en medicinsk historia, fysisk undersökning och blodprov eller ett telefonsamtal/enkät. Denna uppföljning kommer att hjälpa till att avgöra om patienten utvecklar några långsiktiga hälsoproblem relaterade till CAR+ T-celler, inklusive en ny cancer.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 2
- Fas 1
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
California
-
Los Angeles, California, Förenta staterna, 90027
- Children's Hospital Los Angeles
-
Oakland, California, Förenta staterna, 94609
- Children's Hospital Oakland
-
-
Washington
-
Seattle, Washington, Förenta staterna, 98105
- Seattle Children's Hospital
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
Patienterna måste vara ≥12 månader gamla och <27 år gamla vid tidpunkten för studieregistreringen.
Måste väga ≥10 kg
Bekräftat återfall av CD19+ leukemi definierat som ≥0,01 % sjukdom i märg eller isolerad extramedullär sjukdom efter allogen HCT. [N.B. Studie stängd för inskrivning av leukemipatienter]
ELLER
Ingen tidigare historia av allogen HCT (en av följande)
- 2:a eller fler återfall, med eller utan extramedullär sjukdom (isolerad extramedullär sjukdom är berättigad)
- 1:a återfall av märg i slutet av den första månaden av återinduktion med märg som har ≥0,01 % blastsjukdom, med eller utan extramedullär sjukdom
- Primär refraktär enligt definition som att ha M2 eller M3 märg efter induktion
- Försökspersonen har indikation för HCT men har bedömts vara olämplig
ELLER
CD19+ Non-Hodgkin-lymfom (NHL) refraktär eller recidiverande utan några kända botande terapier tillgängliga [N.B. Studien är fortfarande öppen för registrering av patienter med lymfom]
Patienter med CNS-engagemang är berättigade förutsatt att de är asymtomatiska och enligt studien PI har en rimlig förväntan att sjukdomsbördan kan kontrolleras i intervallet mellan inskrivning och T-cellsinfusion. Patienter som har en betydande neurologisk försämring kommer inte att vara berättigade till T-cellsinfusion förrän alternativa terapier resulterar i neurologisk stabilisering.
Patienter måste ha en Lansky prestationsstatuspoäng på ≥50 eller en Karnofsky-poäng på ≥50 för patienter ≥16 år.
Livslängd >8 veckor
Patienter måste vara fria från aktiv GVHD och från immunsuppressiv GVHD-behandling i 4 veckor före inskrivning.
Återställd från akuta toxiska effekter av all tidigare kemoterapi, immunterapi eller strålbehandling
Det måste vara minst 7 dagar sedan den senaste kemoterapin gavs (detta inkluderar inte intratekal kemoterapi eller underhållskemoterapi)
Inga systemiska kortikosteroider (såvida inte fysiologisk ersättningsdosering) inom 7 dagar efter inskrivningen.
Ingen tidigare genetiskt modifierad cellterapi som fortfarande är detekterbar eller viroterapi tillåten.
- Normalt serumkreatinin baserat på ålder/kön
- Totalt bilirubin </3x ULN ELLER konjugerat bilirubin </2mg/dl
- ALT </5X ULN
- SF på >28% av ECHO eller EF >50% av MUGA
- ALC av >/= 100 celler/ul
- Pulsoxe >/= 90 % på rumsluft
Patienten måste ha dokumenterat negativ HIV-antigen och antikropp, Hepatit B-ytantigen och Hepatit C-antikropp inom 3 månader före inskrivning. För patient med positiv Hepatit C Ab måste negativ PCR-testning dokumenteras för att vara berättigad.
Patienter får INTE ha aktiv kliniskt signifikant CNS-dysfunktion (inklusive men inte begränsat till såsom okontrollerad anfallsstörning, pares, afasi, cerebrovaskulär ischemi/blödning, allvarliga hjärnskador, demens, cerebellär sjukdom, organiskt hjärnsyndrom, psykos, koordinations- eller rörelsestörning)
Måste gå med på högeffektiv preventivmedel under och i 12 månader efter T-cellsinfusion.
Patienterna måste kunna tolerera aferesproceduren, inklusive placering av tillfällig afereslinje om så krävs.
Patienter får INTE ha en annan aktiv malignitet än CD19+ leukemi.
Patienter får INTE ha en aktiv allvarlig infektion definierad som:
- En positiv blododling inom 48 timmar efter studieregistreringen
- Feber över 38,2 C OCH kliniska tecken på infektion inom 48 timmar efter studieregistreringen
Patienter får INTE ha något samtidig medicinskt tillstånd som, enligt PI:s eller utsedd läkares åsikt, skulle hindra patienten från att genomgå protokollbaserad terapi. Patienter med primär immunbrist/benmärgssviktsyndrom exkluderas från denna studie.
Forskningsdeltagare eller förälder/vårdnadshavare måste samtycka till att delta i långtidsuppföljning i upp till 15 år, om de är inskrivna i studien och får T-cellsinfusion.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Icke-randomiserad
- Interventionsmodell: Sekventiell tilldelning
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Fas 1 - Kohort 1A
Denna fas 1-kohort kommer att få patienthärledda CD19-specifika CAR T-celler i en dos av 5x10^5 CAR T-celler/kg
|
Definerad sammansättning CD4 och CD8 T-celler Lentiviralt transducerade för att uttrycka en andra generation 4-1BB:zeta CD19 CAR och EGFRt
|
|
Experimentell: Fas 1 - Kohort 1B
Denna fas 1-kohort kommer att få patienthärledda CD19-specifika CAR T-celler i en dos av 1x10^6 CAR T-celler/kg
|
Definerad sammansättning CD4 och CD8 T-celler Lentiviralt transducerade för att uttrycka en andra generation 4-1BB:zeta CD19 CAR och EGFRt
|
|
Experimentell: Fas 1 - Kohort 1C
Denna fas 1-kohort kommer att få patienthärledda CD19-specifika CAR T-celler i en dos av 5x10^6 CAR T-celler/kg
|
Definerad sammansättning CD4 och CD8 T-celler Lentiviralt transducerade för att uttrycka en andra generation 4-1BB:zeta CD19 CAR och EGFRt
|
|
Experimentell: Fas 1 - Kohort 1D
Denna fas 1-kohort kommer att få patienthärledda CD19-specifika CAR T-celler i en dos av 1x10^7 CAR T-celler/kg
|
Definerad sammansättning CD4 och CD8 T-celler Lentiviralt transducerade för att uttrycka en andra generation 4-1BB:zeta CD19 CAR och EGFRt
|
|
Experimentell: Fas 1 - Kohort 1F1
Denna fas 1-kohort kommer att få patienthärledda CD19-specifika CAR T-celler i en dos av 5x10^5 CAR T-celler/kg efter föreskriven lymfutarmning med fludarabin och cyklofosfamid
|
Definerad sammansättning CD4 och CD8 T-celler Lentiviralt transducerade för att uttrycka en andra generation 4-1BB:zeta CD19 CAR och EGFRt
|
|
Experimentell: Fas 1 - Kohort 1F2
Denna fas 1-kohort kommer att få patienthärledda CD19-specifika CAR T-celler i en dos av 1x10^6 CAR T-celler/kg efter föreskriven lymfutarmning med fludarabin och cyklofosfamid
|
Definerad sammansättning CD4 och CD8 T-celler Lentiviralt transducerade för att uttrycka en andra generation 4-1BB:zeta CD19 CAR och EGFRt
|
|
Experimentell: Fas 2
Fas 2-kohorten kommer att få patienthärledda CD19-specifika CAR T-celler i en dos på 1 x 10^6 CAR T-celler/kg efter lymfodpletion om så är indicerat.
|
Definerad sammansättning CD4 och CD8 T-celler Lentiviralt transducerade för att uttrycka en andra generation 4-1BB:zeta CD19 CAR och EGFRt
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Antal deltagare som upplevde en biverkning som uppfyller den dosbegränsande toxicitetsdefinitionen
Tidsram: Initial CAR T-cellinfusion till och med 30 dagar efter infusion
|
Säkerheten för T-cellsinfusionen vid den maximalt tolererade dosen bestämd i fas 1, och ytterligare karakteriserad i fas 2, kommer att beskrivas
|
Initial CAR T-cellinfusion till och med 30 dagar efter infusion
|
|
Antal deltagare med MRD negativ fullständig remission efter initial CAR T-cellinfusion
Tidsram: Initial CAR T-cellinfusion till och med dag 63 efter infusionsbedömning (+/- 14 dagar)
|
Effektiviteten av T-cellsinfusionen kommer att uppskattas baserat på antalet deltagare som har en MRD-negativ benmärgsaspirat efter den initiala T-cellsinfusionen
|
Initial CAR T-cellinfusion till och med dag 63 efter infusionsbedömning (+/- 14 dagar)
|
|
Antal deltagare som har genererat en släppbar cellprodukt
Tidsram: Upp till 28 dagar per tillverkningsförsök
|
Möjligheten att tillverka och släppa T-cellsprodukter från pediatriska och unga vuxna patienter med CD19+ återfallande eller refraktär leukemi
|
Upp till 28 dagar per tillverkningsförsök
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Persistens av funktionella CD19 CAR+ T-celler
Tidsram: Initial CAR T-infusion till och med dag 63 efter infusionsbedömning (+/- 14 dagar)
|
Deltagarna kommer att följas i 63 dagar för att avgöra om de överförda T-cellerna förblir detekterbara i blodet och benmärgen
|
Initial CAR T-infusion till och med dag 63 efter infusionsbedömning (+/- 14 dagar)
|
|
Antal deltagare med återväxt eller utveckling av akut GVHD (graft kontra värdsjukdom) symtom efter CAR T-infusion
Tidsram: Initial CAR T-infusion till och med dag 63 efter infusionsbedömning (+/- 14 dagar)
|
Initial CAR T-infusion till och med dag 63 efter infusionsbedömning (+/- 14 dagar)
|
|
|
Antal deltagare som fick Cetuximab som framgångsrikt har tagit bort T-celler
Tidsram: 3 år
|
Effektiviteten av cetuximab för att ta bort T-cellerna kommer att mätas genom förlust av detektion av T-celler och eventuella associerade toxiciteter samt underlätta återhämtning av B-celler.
|
3 år
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Utredare
- Studiestol: Colleen Annesley, MD, Seattle Children's Hospital
Publikationer och användbara länkar
Allmänna publikationer
- Ernst M, Oeser A, Besiroglu B, Caro-Valenzuela J, Abd El Aziz M, Monsef I, Borchmann P, Estcourt LJ, Skoetz N, Goldkuhle M. Chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy for people with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. Cochrane Database Syst Rev. 2021 Sep 13;9(9):CD013365. doi: 10.1002/14651858.CD013365.pub2.
- Ceppi F, Wilson AL, Annesley C, Kimmerly GR, Summers C, Brand A, Seidel K, Wu QV, Beebe A, Brown C, Mgebroff S, Lindgren C, Rawlings-Rhea SD, Huang W, Pulsipher MA, Wayne AS, Park JR, Jensen MC, Gardner RA. Modified Manufacturing Process Modulates CD19CAR T-cell Engraftment Fitness and Leukemia-Free Survival in Pediatric and Young Adult Subjects. Cancer Immunol Res. 2022 Jul 1;10(7):856-870. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-21-0501.
- Finney OC, Brakke HM, Rawlings-Rhea S, Hicks R, Doolittle D, Lopez M, Futrell RB, Orentas RJ, Li D, Gardner RA, Jensen MC. CD19 CAR T cell product and disease attributes predict leukemia remission durability. J Clin Invest. 2019 Mar 12;129(5):2123-2132. doi: 10.1172/JCI125423. Print 2019 May 1.
- Gardner RA, Finney O, Annesley C, Brakke H, Summers C, Leger K, Bleakley M, Brown C, Mgebroff S, Kelly-Spratt KS, Hoglund V, Lindgren C, Oron AP, Li D, Riddell SR, Park JR, Jensen MC. Intent-to-treat leukemia remission by CD19 CAR T cells of defined formulation and dose in children and young adults. Blood. 2017 Jun 22;129(25):3322-3331. doi: 10.1182/blood-2017-02-769208. Epub 2017 Apr 13.
- Gardner R, Wu D, Cherian S, Fang M, Hanafi LA, Finney O, Smithers H, Jensen MC, Riddell SR, Maloney DG, Turtle CJ. Acquisition of a CD19-negative myeloid phenotype allows immune escape of MLL-rearranged B-ALL from CD19 CAR-T-cell therapy. Blood. 2016 May 19;127(20):2406-10. doi: 10.1182/blood-2015-08-665547. Epub 2016 Feb 23.
- Annesley C, Seidel K, Wu Q, Summers C, Wayne AS, Pulsipher MA, Agrawal AK, Brown CT, Mgebroff S, Lindgren C, Rawlings-Rhea S, Huang W, Wilson AL, Jensen MC, Park JR, Gardner RA. Outcomes of PLAT-02 and PLAT-03: evaluating CD19 CAR T-cell therapy and CD19-expressing T-APC support in pediatric B-ALL. Blood. 2025 Aug 14;146(7):789-801. doi: 10.1182/blood.2025028359.
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Beräknad)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Beräknad)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- PLAT-02
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .