Um teste pediátrico e adulto jovem de células T geneticamente modificadas direcionadas contra CD19 para leucemia CD19+ recidivante/refratária
Terapia Adotiva de Leucemia Pediátrica e de Adultos Jovens (PLAT)-02: Um Estudo de Viabilidade e Segurança de Fase 1/2 da Imunoterapia de Células T CD19-CAR para Leucemia CD19+
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Ao atender aos requisitos de elegibilidade e se inscrever no estudo, os indivíduos serão submetidos a aférese para obter as células T para a geração das células T CD19 CAR+. Em pacientes com história prévia de HCT alogênico, as células T obtidas são de origem doadora. As células T são isoladas do produto de aférese, as células T CD4 e CD8 são então selecionadas e cultivadas separadamente, transduzidas com um lentivírus para expressar o CD19 CAR, bem como um EGFR truncado que não tem capacidade de sinalização (notado EGFRt) e expandido em cultura durante um período de três semanas. Durante o processo de geração de células, os indivíduos continuarão sendo cuidados por seu oncologista principal e poderão passar por tratamento adicional direcionado à leucemia durante esse período.
Depois que as células T CAR+ foram geradas, o sujeito passa por uma avaliação da doença e determina se a linfodepleção é necessária. Uma variedade de estratégias de linfodepleção é aceitável e determinada caso a caso. Pelo menos 48 horas após a conclusão da linfodepleção, o sujeito receberá uma infusão de células T CAR+ em uma proporção aproximada de 1:1 de células T CD4 para CD8 CAR+.
Após o tratamento com as células CAR+ T, os indivíduos serão acompanhados intensamente por 2 meses com exames de sangue em série e reavaliação do estado da doença com aspirados de medula óssea. Após 2 meses, os cuidados clínicos dos sujeitos serão retomados por seu oncologista principal, e é possível que eles recebam quimioterapia adicional ou HCT.
Alguns indivíduos receberão cetuximabe para ablação das células T geneticamente modificadas. Os critérios para receber cetuximabe incluem toxicidades agudas que ameaçam a vida, bem como uma remissão contínua com aplasia contínua de células B.
Após a conclusão do estudo, os indivíduos serão acompanhados semestralmente por 5 anos e depois anualmente por 10 anos adicionais com um histórico médico, exame físico e exames de sangue ou um telefonema/questionário. Este acompanhamento ajudará a determinar se o sujeito desenvolve algum problema de saúde de longo prazo relacionado às células CAR+ T, incluindo um novo câncer.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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California
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90027
- Children's Hospital Los Angeles
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Oakland, California, Estados Unidos, 94609
- Children's Hospital Oakland
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Washington
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Seattle, Washington, Estados Unidos, 98105
- Seattle Children's Hospital
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
Os pacientes devem ter ≥12 meses de idade e <27 anos de idade no momento da inscrição no estudo.
Deve ser ≥10kg
Recorrência confirmada de leucemia CD19+ definida como ≥0,01% doença na medula ou doença extramedular isolada após TCH alogênico. [N.B. Estudo fechado para inscrição de indivíduos com leucemia]
OU
Sem história prévia de HCT alogênico (um dos seguintes)
- 2ª ou mais recaídas, com ou sem doença extramedular (doença extramedular isolada é elegível)
- 1ª recidiva medular no final do 1º mês de reindução com medula tendo ≥0,01% doença blástica, com ou sem doença extramedular
- Refratário primário definido como tendo medula M2 ou M3 após a indução
- O sujeito tem indicação para HCT, mas foi considerado inelegível
OU
CD19+ Linfoma não-Hodgkin (NHL) refratário ou recidivado sem terapias curativas conhecidas disponíveis [N.B. O estudo permanece aberto para inscrição de indivíduos com linfoma]
Os pacientes com envolvimento do SNC são elegíveis desde que sejam assintomáticos e, na opinião do PI do estudo, tenham uma expectativa razoável de que a carga da doença possa ser controlada no intervalo entre a inscrição e a infusão de células T. Pacientes com deterioração neurológica significativa não serão elegíveis para infusão de células T até que terapias alternativas resultem em estabilização neurológica.
Os pacientes devem ter uma pontuação de status de desempenho de Lansky ≥50 ou uma pontuação de Karnofsky de ≥ 50 para pacientes ≥16 anos de idade.
Expectativa de vida > 8 semanas
Os pacientes devem estar livres de GVHD ativo e sem terapia imunossupressora de GVHD por 4 semanas antes da inscrição.
Recuperado de efeitos tóxicos agudos de todas as quimioterapias, imunoterapias ou radioterapias anteriores
Deve ter passado pelo menos 7 dias desde a última administração de quimioterapia (não inclui quimioterapia intratecal ou quimioterapia de manutenção)
Nenhum corticosteróide sistêmico (a menos que a dosagem de reposição fisiológica) dentro de 7 dias após a inscrição.
Nenhuma terapia anterior com células geneticamente modificadas que ainda seja detectável ou viroterapia permitida.
- Creatinina sérica normal com base na idade/sexo
- Bilirrubina total </3x LSN OU bilirrubina conjugada </2mg/dl
- ALT </ 5X ULN
- SF de >28% por ECO ou EF >50% por MUGA
- ALC de >/= 100 células/ul
- Ox de pulso >/= 90% em ar ambiente
O paciente deve ter documentado antígeno e anticorpo HIV negativos, antígeno de superfície da hepatite B e anticorpo da hepatite C dentro de 3 meses antes da inscrição. Para pacientes com Hepatite C Ab positivo, o teste de PCR negativo deve ser documentado para ser elegível.
Os pacientes NÃO devem ter disfunção ativa do SNC clinicamente significativa (incluindo, entre outros, distúrbios convulsivos descontrolados, paresia, afasia, isquemia/hemorragia cerebrovascular, lesões cerebrais graves, demência, doença cerebelar, síndrome cerebral orgânica, psicose, distúrbio de coordenação ou movimento)
Deve concordar com contracepção altamente eficaz durante e por 12 meses após a infusão de células T.
Os pacientes devem ser capazes de tolerar o procedimento de aférese, incluindo a colocação de linha de aférese temporária, se necessário.
Os pacientes NÃO devem ter uma neoplasia ativa diferente da leucemia CD19+.
Os pacientes NÃO devem ter uma infecção grave ativa definida como:
- Uma hemocultura positiva dentro de 48 horas após a inscrição no estudo
- Uma febre acima de 38,2 C E sinais clínicos de infecção dentro de 48 horas após a inscrição no estudo
Os pacientes NÃO devem ter nenhuma condição médica concomitante que, na opinião do PI ou designado, impeça o paciente de se submeter à terapia baseada em protocolo. Pacientes com síndrome de imunodeficiência primária/insuficiência da medula óssea são excluídos deste estudo.
O participante da pesquisa ou pai/responsável legal deve concordar em participar do acompanhamento de longo prazo por até 15 anos, se estiver inscrito no estudo e receber infusão de células T.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição sequencial
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Fase 1 - Coorte 1A
Esta coorte de fase 1 receberá células CAR T específicas de CD19 derivadas do paciente em uma dose de 5x10^5 células CAR T/kg
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Células T CD4 e CD8 de composição definida transduzidas por lentivírus para expressar uma segunda geração 4-1BB:zeta CD19 CAR e EGFRt
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Experimental: Fase 1 - Coorte 1B
Esta coorte de fase 1 receberá células CAR T específicas de CD19 derivadas do paciente em uma dose de 1x10^6 células CAR T/kg
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Células T CD4 e CD8 de composição definida transduzidas por lentivírus para expressar uma segunda geração 4-1BB:zeta CD19 CAR e EGFRt
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Experimental: Fase 1 - Coorte 1C
Esta coorte de fase 1 receberá células CAR T específicas de CD19 derivadas do paciente em uma dose de 5x10^6 células CAR T/kg
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Células T CD4 e CD8 de composição definida transduzidas por lentivírus para expressar uma segunda geração 4-1BB:zeta CD19 CAR e EGFRt
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Experimental: Fase 1 - Coorte 1D
Esta coorte de fase 1 receberá células CAR T específicas de CD19 derivadas do paciente em uma dose de 1x10^7 células CAR T/kg
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Células T CD4 e CD8 de composição definida transduzidas por lentivírus para expressar uma segunda geração 4-1BB:zeta CD19 CAR e EGFRt
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Experimental: Fase 1 - Coorte 1F1
Esta coorte de fase 1 receberá células CAR T específicas de CD19 derivadas do paciente em uma dose de 5x10^5 células CAR T/kg após a depleção linfática prescrita com fludarabina e ciclofosfamida
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Células T CD4 e CD8 de composição definida transduzidas por lentivírus para expressar uma segunda geração 4-1BB:zeta CD19 CAR e EGFRt
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Experimental: Fase 1 - Coorte 1F2
Esta coorte de fase 1 receberá células CAR T específicas de CD19 derivadas do paciente em uma dose de 1x10^6 células CAR T/kg após a depleção linfática prescrita com fludarabina e ciclofosfamida
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Células T CD4 e CD8 de composição definida transduzidas por lentivírus para expressar uma segunda geração 4-1BB:zeta CD19 CAR e EGFRt
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Experimental: Fase 2
A coorte de fase 2 receberá células CAR T específicas de CD19 derivadas do paciente em uma dose de 1 x 10^6 células CAR T/kg após linfodepleção, se indicado.
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Células T CD4 e CD8 de composição definida transduzidas por lentivírus para expressar uma segunda geração 4-1BB:zeta CD19 CAR e EGFRt
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de participantes que experimentaram um evento adverso que atende à definição de toxicidade limitante de dose
Prazo: Infusão inicial de células CAR T até 30 dias após a infusão
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A segurança da infusão de células T na dose máxima tolerada determinada na Fase 1, e caracterizada posteriormente na Fase 2, será descrita
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Infusão inicial de células CAR T até 30 dias após a infusão
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Número de participantes com remissão completa negativa de MRD após infusão inicial de células CAR T
Prazo: Infusão inicial de células CAR T até o dia 63 após a avaliação da infusão (+/- 14 dias)
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A eficácia da infusão de células T será estimada com base no número de participantes que têm um aspirado de medula óssea negativo para MRD após a infusão inicial de células T
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Infusão inicial de células CAR T até o dia 63 após a avaliação da infusão (+/- 14 dias)
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Número de participantes que têm um produto celular liberável gerado
Prazo: Até 28 dias por tentativa de fabricação
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A viabilidade de fabricar e liberar produtos de células T de pacientes pediátricos e adultos jovens com leucemia recidivante ou refratária CD19+
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Até 28 dias por tentativa de fabricação
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Persistência de Células T CD19 CAR+ Funcionais
Prazo: Infusão CAR T inicial até o dia 63 após a avaliação da infusão (+/- 14 dias)
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Os participantes serão acompanhados por 63 dias para determinar se as células T transferidas permanecem detectáveis no sangue e na medula óssea
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Infusão CAR T inicial até o dia 63 após a avaliação da infusão (+/- 14 dias)
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Número de participantes com recrudescência ou desenvolvimento de sintomas agudos de GVHD (doença do enxerto contra o hospedeiro) após a infusão de CAR T
Prazo: Infusão CAR T inicial até o dia 63 após a avaliação da infusão (+/- 14 dias)
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Infusão CAR T inicial até o dia 63 após a avaliação da infusão (+/- 14 dias)
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Número de participantes que receberam cetuximabe que tiveram células T removidas com sucesso
Prazo: 3 anos
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A eficácia do cetuximabe para ablação das células T será medida pela perda de detecção de células T e quaisquer toxicidades associadas, bem como pela facilitação da recuperação de células B.
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3 anos
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Cadeira de estudo: Colleen Annesley, MD, Seattle Children's Hospital
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Ernst M, Oeser A, Besiroglu B, Caro-Valenzuela J, Abd El Aziz M, Monsef I, Borchmann P, Estcourt LJ, Skoetz N, Goldkuhle M. Chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy for people with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. Cochrane Database Syst Rev. 2021 Sep 13;9(9):CD013365. doi: 10.1002/14651858.CD013365.pub2.
- Ceppi F, Wilson AL, Annesley C, Kimmerly GR, Summers C, Brand A, Seidel K, Wu QV, Beebe A, Brown C, Mgebroff S, Lindgren C, Rawlings-Rhea SD, Huang W, Pulsipher MA, Wayne AS, Park JR, Jensen MC, Gardner RA. Modified Manufacturing Process Modulates CD19CAR T-cell Engraftment Fitness and Leukemia-Free Survival in Pediatric and Young Adult Subjects. Cancer Immunol Res. 2022 Jul 1;10(7):856-870. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-21-0501.
- Finney OC, Brakke HM, Rawlings-Rhea S, Hicks R, Doolittle D, Lopez M, Futrell RB, Orentas RJ, Li D, Gardner RA, Jensen MC. CD19 CAR T cell product and disease attributes predict leukemia remission durability. J Clin Invest. 2019 Mar 12;129(5):2123-2132. doi: 10.1172/JCI125423. Print 2019 May 1.
- Gardner RA, Finney O, Annesley C, Brakke H, Summers C, Leger K, Bleakley M, Brown C, Mgebroff S, Kelly-Spratt KS, Hoglund V, Lindgren C, Oron AP, Li D, Riddell SR, Park JR, Jensen MC. Intent-to-treat leukemia remission by CD19 CAR T cells of defined formulation and dose in children and young adults. Blood. 2017 Jun 22;129(25):3322-3331. doi: 10.1182/blood-2017-02-769208. Epub 2017 Apr 13.
- Gardner R, Wu D, Cherian S, Fang M, Hanafi LA, Finney O, Smithers H, Jensen MC, Riddell SR, Maloney DG, Turtle CJ. Acquisition of a CD19-negative myeloid phenotype allows immune escape of MLL-rearranged B-ALL from CD19 CAR-T-cell therapy. Blood. 2016 May 19;127(20):2406-10. doi: 10.1182/blood-2015-08-665547. Epub 2016 Feb 23.
- Annesley C, Seidel K, Wu Q, Summers C, Wayne AS, Pulsipher MA, Agrawal AK, Brown CT, Mgebroff S, Lindgren C, Rawlings-Rhea S, Huang W, Wilson AL, Jensen MC, Park JR, Gardner RA. Outcomes of PLAT-02 and PLAT-03: evaluating CD19 CAR T-cell therapy and CD19-expressing T-APC support in pediatric B-ALL. Blood. 2025 Aug 14;146(7):789-801. doi: 10.1182/blood.2025028359.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- PLAT-02
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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