En pediatrisk og unge voksne-forsøk med genetisk modifiserte T-celler rettet mot CD19 for tilbakefall/refraktær CD19+ leukemi
Adoptiv terapi for pediatrisk og ungdomsleukemi (PLAT)-02: En fase 1/2-gjennomførbarhets- og sikkerhetsstudie av CD19-CAR T-celle-immunterapi for CD19+-leukemi
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Ved å oppfylle kvalifikasjonskravene og melde seg på studiet, vil forsøkspersonene gjennomgå aferese for å få T-cellene for generering av CD19 CAR+ T-cellene. Hos pasienter med en tidligere historie med allogen HCT, er T-cellene som er oppnådd av donoropprinnelse. T-cellene isoleres fra afereseproduktet, CD4- og CD8-T-cellene blir deretter selektert og dyrket separat, transdusert med et lentivirus for å uttrykke CD19 CAR samt en avkortet EGFR som ikke har noen signalkapasitet (bemerket EGFRt) og utvidet i kultur over en tre ukers periode. Under prosessen med cellegenerering vil forsøkspersonene fortsette å bli tatt hånd om av sin primære onkolog og kan gjennomgå ytterligere behandling rettet mot leukemien i løpet av denne tiden.
Etter at CAR+ T-cellene er generert, gjennomgår forsøkspersonen en sykdomsvurdering og avgjørelse om lymfodeplesjon er nødvendig. En rekke ulike lymfodeplesjonsstrategier er akseptable og bestemmes fra sak til sak. Minst 48 timer etter fullført lymfodeplesjon vil pasienten motta og infusjon av CAR+ T-celler i et omtrentlig forhold på 1:1 av CD4 til CD8 CAR+ T-celler.
Etter behandling med CAR+ T-cellene vil forsøkspersonene følges intenst i 2 måneder med serieblodprøver og re-evaluering av sykdomsstatus med benmargsaspirater. Etter 2 måneder vil forsøkspersonenes kliniske behandling bli gjenopptatt av sin primære onkolog, og det er mulig at de vil få ytterligere kjemoterapi eller HCT.
Noen forsøkspersoner vil få cetuximab for ablasjon av de genmodifiserte T-cellene. Kriterier for å motta cetuximab inkluderer akutte toksisiteter som er livstruende, samt en pågående remisjon med fortsatt B-celleaplasi.
Etter fullført studie vil forsøkspersonene følges halvårlig i 5 år, og deretter årlig i ytterligere 10 år med enten en sykehistorie, fysisk undersøkelse og blodprøver eller en telefonsamtale/spørreskjema. Denne oppfølgingen vil bidra til å avgjøre om personen utvikler noen langsiktige helseproblemer relatert til CAR+ T-cellene, inkludert en ny kreft.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
California
-
Los Angeles, California, Forente stater, 90027
- Children's Hospital Los Angeles
-
Oakland, California, Forente stater, 94609
- Children's Hospital Oakland
-
-
Washington
-
Seattle, Washington, Forente stater, 98105
- Seattle Children's Hospital
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
Pasienter må være ≥12 måneder gamle og <27 år på tidspunktet for studieregistrering.
Må være ≥10 kg
Bekreftet tilbakefall av CD19+ leukemi definert som ≥0,01 % sykdom i marg eller isolert ekstramedullær sykdom etter allogen HCT. [N.B. Studie stengt for påmelding av leukemipersoner]
ELLER
Ingen tidligere historie med allogen HCT (en av følgende)
- 2. eller større tilbakefall, med eller uten ekstramedullær sykdom (isolert ekstramedullær sykdom er kvalifisert)
- 1. margtilbakefall ved slutten av 1. måned med re-induksjon med marg som har ≥0,01 % blastsykdom, med eller uten ekstramedullær sykdom
- Primær refraktær som definert som å ha M2 eller M3 marg etter induksjon
- Personen har indikasjon for HCT, men har blitt ansett som ikke kvalifisert
ELLER
CD19+ Non-Hodgkin lymfom (NHL) refraktær eller residiverende uten kjente kurative terapier tilgjengelig [N.B. Studien er fortsatt åpen for påmelding av lymfompersoner]
Pasienter med CNS-involvering er kvalifisert forutsatt at de er asymptomatiske og etter studiens oppfatning har PI en rimelig forventning om at sykdomsbyrden kan kontrolleres i intervallet mellom innrullering og T-celleinfusjon. Pasienter som har en betydelig nevrologisk forverring vil ikke være kvalifisert for T-celleinfusjon før alternative behandlinger resulterer i nevrologisk stabilisering.
Pasienter må ha en Lansky-ytelsesstatusscore på ≥50 eller en Karnofsky-score på ≥50 for pasienter ≥16 år.
Forventet levealder på >8 uker
Pasienter må være fri for aktiv GVHD og ikke immunsuppressiv GVHD-behandling i 4 uker før innmelding.
Gjenopprettet fra akutte toksiske effekter av all tidligere kjemoterapi, immunterapi eller strålebehandling
Det må være minst 7 dager siden sist kjemoterapi ble gitt (dette inkluderer ikke intratekal kjemoterapi eller vedlikeholdskjemoterapi)
Ingen systemiske kortikosteroider (med mindre fysiologisk erstatningsdosering) innen 7 dager etter registrering.
Ingen tidligere genetisk modifisert celleterapi som fortsatt er påvisbar eller viroterapi tillatt.
- Normal serumkreatinin basert på alder/kjønn
- Totalt bilirubin </3x ULN ELLER konjugert bilirubin </2mg/dl
- ALT </5X ULN
- SF på >28 % ved ECHO eller EF >50 % ved MUGA
- ALC på >/= 100 celler/ul
- Pulsokse >/= 90 % på romluft
Pasienten må ha dokumentert negativt HIV-antigen og antistoff, Hepatitt B-overflateantigen og Hepatitt C-antistoff innen 3 måneder før registrering. For pasienter med positiv hepatitt C Ab må negativ PCR-testing dokumenteres for å være kvalifisert.
Pasienter må IKKE ha aktiv klinisk signifikant CNS-dysfunksjon (inkludert men ikke begrenset til som ukontrollert anfallsforstyrrelse, pareser, afasi, cerebrovaskulær iskemi/blødning, alvorlige hjerneskader, demens, cerebellar sykdom, organisk hjernesyndrom, psykose, koordinasjons- eller bevegelsesforstyrrelse)
Må godta svært effektiv prevensjon under og i 12 måneder etter T-celleinfusjon.
Pasienter må kunne tolerere afereseprosedyre, inkludert plassering av midlertidig afereselinje om nødvendig.
Pasienter må IKKE ha en annen aktiv malignitet enn CD19+ leukemi.
Pasienter må IKKE ha en aktiv alvorlig infeksjon definert som:
- En positiv blodkultur innen 48 timer etter studieregistrering
- Feber over 38,2 C OG kliniske tegn på infeksjon innen 48 timer etter studieregistrering
Pasienter må IKKE ha noen samtidige medisinske tilstander som, etter PI eller utpekt, ville hindre pasienten i å gjennomgå protokollbasert behandling. Pasienter med primær immunsvikt/benmargssviktsyndrom er ekskludert fra denne studien.
Forskningsdeltaker eller forelder/verge må samtykke i å delta i langtidsoppfølging i inntil 15 år, dersom de er registrert i studien og får T-celleinfusjon.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Sekvensiell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Fase 1 - Kohort 1A
Denne fase 1-kohorten vil motta pasientavledede CD19-spesifikke CAR T-celler i en dose på 5x10^5 CAR T-celler/kg
|
Definert sammensetning CD4 og CD8 T-celler Lentiviralt transdusert for å uttrykke en andre generasjon 4-1BB:zeta CD19 CAR og EGFRt
|
|
Eksperimentell: Fase 1 - Kohort 1B
Denne fase 1-kohorten vil motta pasientavledede CD19-spesifikke CAR T-celler i en dose på 1x10^6 CAR T-celler/kg
|
Definert sammensetning CD4 og CD8 T-celler Lentiviralt transdusert for å uttrykke en andre generasjon 4-1BB:zeta CD19 CAR og EGFRt
|
|
Eksperimentell: Fase 1 - Kohort 1C
Denne fase 1-kohorten vil motta pasientavledede CD19-spesifikke CAR T-celler i en dose på 5x10^6 CAR T-celler/kg
|
Definert sammensetning CD4 og CD8 T-celler Lentiviralt transdusert for å uttrykke en andre generasjon 4-1BB:zeta CD19 CAR og EGFRt
|
|
Eksperimentell: Fase 1 - Kohort 1D
Denne fase 1-kohorten vil motta pasientavledede CD19-spesifikke CAR T-celler i en dose på 1x10^7 CAR T-celler/kg
|
Definert sammensetning CD4 og CD8 T-celler Lentiviralt transdusert for å uttrykke en andre generasjon 4-1BB:zeta CD19 CAR og EGFRt
|
|
Eksperimentell: Fase 1 - Kohort 1F1
Denne fase 1-kohorten vil motta pasientavledede CD19-spesifikke CAR T-celler i en dose på 5x10^5 CAR T-celler/kg etter foreskrevet lymfedeplesjon med fludarabin og cyklofosfamid
|
Definert sammensetning CD4 og CD8 T-celler Lentiviralt transdusert for å uttrykke en andre generasjon 4-1BB:zeta CD19 CAR og EGFRt
|
|
Eksperimentell: Fase 1 - Kohort 1F2
Denne fase 1-kohorten vil motta pasientavledede CD19-spesifikke CAR T-celler i en dose på 1x10^6 CAR T-celler/kg etter foreskrevet lymfedeplesjon med fludarabin og cyklofosfamid
|
Definert sammensetning CD4 og CD8 T-celler Lentiviralt transdusert for å uttrykke en andre generasjon 4-1BB:zeta CD19 CAR og EGFRt
|
|
Eksperimentell: Fase 2
Fase 2-kohorten vil motta pasientavledede CD19-spesifikke CAR T-celler i en dose på 1 x 10^6 CAR T-celler/kg etter lymfodeplesjon hvis indisert.
|
Definert sammensetning CD4 og CD8 T-celler Lentiviralt transdusert for å uttrykke en andre generasjon 4-1BB:zeta CD19 CAR og EGFRt
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Antall deltakere som opplevde en uønsket hendelse som oppfyller den dosebegrensende toksisitetsdefinisjonen
Tidsramme: Innledende CAR T-celleinfusjon gjennom 30 dager etter infusjon
|
Sikkerheten til T-celleinfusjonen ved den maksimalt tolererte dosen bestemt i fase 1, og videre karakterisert i fase 2, vil bli beskrevet
|
Innledende CAR T-celleinfusjon gjennom 30 dager etter infusjon
|
|
Antall deltakere med en MRD negativ fullstendig remisjon etter innledende CAR T-celleinfusjon
Tidsramme: Innledende CAR T-celleinfusjon til og med dag 63 etter infusjonsvurdering (+/- 14 dager)
|
Effekten av T-celle-infusjonen vil bli estimert basert på antall deltakere som har en MRD-negativ benmargsaspirat etter den første T-celle-infusjonen
|
Innledende CAR T-celleinfusjon til og med dag 63 etter infusjonsvurdering (+/- 14 dager)
|
|
Antall deltakere som har generert et utløsbart celleprodukt
Tidsramme: Opptil 28 dager per produksjonsforsøk
|
Muligheten for å produsere og frigjøre T-celleprodukter fra pediatriske og unge voksne pasienter med CD19+ residiverende eller refraktær leukemi
|
Opptil 28 dager per produksjonsforsøk
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Persistens av funksjonelle CD19 CAR+ T-celler
Tidsramme: Innledende CAR T-infusjon til og med dag 63 etter infusjonsvurdering (+/- 14 dager)
|
Deltakerne vil bli fulgt i 63 dager for å avgjøre om de overførte T-cellene fortsatt kan påvises i blodet og benmargen
|
Innledende CAR T-infusjon til og med dag 63 etter infusjonsvurdering (+/- 14 dager)
|
|
Antall deltakere med gjenoppblomstring eller utvikling av akutt GVHD (Graft Versus Host Disease) Symptomer etter CAR T-infusjon
Tidsramme: Innledende CAR T-infusjon til og med dag 63 etter infusjonsvurdering (+/- 14 dager)
|
Innledende CAR T-infusjon til og med dag 63 etter infusjonsvurdering (+/- 14 dager)
|
|
|
Antall deltakere som mottok Cetuximab som har T-celler vellykket ablatert
Tidsramme: 3 år
|
Effektiviteten til cetuximab for å ablatere T-cellene vil bli målt ved tap av deteksjon av T-celler og eventuelle tilknyttede toksisiteter, samt lette B-cellegjenoppretting.
|
3 år
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Etterforskere
- Studiestol: Colleen Annesley, MD, Seattle Children's Hospital
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Ernst M, Oeser A, Besiroglu B, Caro-Valenzuela J, Abd El Aziz M, Monsef I, Borchmann P, Estcourt LJ, Skoetz N, Goldkuhle M. Chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy for people with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. Cochrane Database Syst Rev. 2021 Sep 13;9(9):CD013365. doi: 10.1002/14651858.CD013365.pub2.
- Ceppi F, Wilson AL, Annesley C, Kimmerly GR, Summers C, Brand A, Seidel K, Wu QV, Beebe A, Brown C, Mgebroff S, Lindgren C, Rawlings-Rhea SD, Huang W, Pulsipher MA, Wayne AS, Park JR, Jensen MC, Gardner RA. Modified Manufacturing Process Modulates CD19CAR T-cell Engraftment Fitness and Leukemia-Free Survival in Pediatric and Young Adult Subjects. Cancer Immunol Res. 2022 Jul 1;10(7):856-870. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-21-0501.
- Finney OC, Brakke HM, Rawlings-Rhea S, Hicks R, Doolittle D, Lopez M, Futrell RB, Orentas RJ, Li D, Gardner RA, Jensen MC. CD19 CAR T cell product and disease attributes predict leukemia remission durability. J Clin Invest. 2019 Mar 12;129(5):2123-2132. doi: 10.1172/JCI125423. Print 2019 May 1.
- Gardner RA, Finney O, Annesley C, Brakke H, Summers C, Leger K, Bleakley M, Brown C, Mgebroff S, Kelly-Spratt KS, Hoglund V, Lindgren C, Oron AP, Li D, Riddell SR, Park JR, Jensen MC. Intent-to-treat leukemia remission by CD19 CAR T cells of defined formulation and dose in children and young adults. Blood. 2017 Jun 22;129(25):3322-3331. doi: 10.1182/blood-2017-02-769208. Epub 2017 Apr 13.
- Gardner R, Wu D, Cherian S, Fang M, Hanafi LA, Finney O, Smithers H, Jensen MC, Riddell SR, Maloney DG, Turtle CJ. Acquisition of a CD19-negative myeloid phenotype allows immune escape of MLL-rearranged B-ALL from CD19 CAR-T-cell therapy. Blood. 2016 May 19;127(20):2406-10. doi: 10.1182/blood-2015-08-665547. Epub 2016 Feb 23.
- Annesley C, Seidel K, Wu Q, Summers C, Wayne AS, Pulsipher MA, Agrawal AK, Brown CT, Mgebroff S, Lindgren C, Rawlings-Rhea S, Huang W, Wilson AL, Jensen MC, Park JR, Gardner RA. Outcomes of PLAT-02 and PLAT-03: evaluating CD19 CAR T-cell therapy and CD19-expressing T-APC support in pediatric B-ALL. Blood. 2025 Aug 14;146(7):789-801. doi: 10.1182/blood.2025028359.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Antatt)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- PLAT-02
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .